藥物、藥物引導裝置、磁性檢測裝置和藥物設計方法

專利名稱：藥物、藥物引導裝置、磁性檢測裝置和藥物設計方法
技術領域：
本發明涉及藥物、藥物引導裝置、磁性檢測裝置和藥物設計方法。
背景技術：
通常，藥物給藥至生物體后到達患部，通過在該患部的局部位置 上發揮藥理作用而產生治療效果，但如果藥物到達患部以外的組織 (即，正常組織)，則不會成為一種治療。因此，如何有效地引導藥 物到達患部在治療策略上很重要。這種引導藥物到達患部的技術被稱 為藥物傳遞，近年來其研究開發積極進行。這種藥物傳遞具有至少兩 個優點。 一個優點是在患部組織中得到充分高的藥物濃度。這是由于 如果患部中的藥物濃度沒有達到一定值以上則未發現藥理效果，濃度 低時不能得到預期的治療效果。第二個優點是僅僅引導藥物至患部組 織，而不將藥物引導至不必要的正常組織。由此，可以抑制副作用。
所述藥物傳遞在使用抗癌劑進行的癌癥治療中發揮最佳效果。由 于大多數抗癌劑抑制分裂活躍的癌細胞的細胞增殖，因此在正常組織 中也抑制細胞分裂活躍的組織、例如骨髓或發根、消化道粘膜等的細 胞增殖。因此，在接受抗癌劑給藥的癌癥患者中出現貧血、脫發、嘔 吐等副作用。由于這些副作用對于患者而言成為沉重的負擔，因此必 須限制給藥量，從而存在不能充分獲得抗癌劑的藥理效果的問題。此 外，最壞的情況，可能由于副作用而導致患者死亡。因此，期待通過 藥物傳遞引導抗癌劑到達癌細胞，并集中于癌細胞，使其發揮藥理效 果，由此抑制副作用的同時能夠有效地進行癌癥治療。
除了抗癌劑之外，還可以考慮在例如男性勃起功能障礙治療藥中 的應用。男性勃起功能障礙治療藥與硝基制劑并用時，存在引起重度的全身性低血壓而導致死亡的實例，尤其對于患有心臟病的中老年男 性來說存在問題。這是由于勃起功能障礙治療藥并不一定集中在患部， 而是作用于全身血管，提高硝基制劑具有的血管擴張作用。因此，可 以認為，通過藥物傳遞引導男性勃起功能障礙治療藥到達患部，并集 中于患部，使其發揮藥理效果，由此抑制由于與硝基制劑并用而引起 的副作用產生。
作為藥物傳遞的具體方法，例如，正在研究使用負載體(載體)
向患部的引導，該方法是將藥物負載在容易集中于患部的載體上，使 載體將藥物運送至患部。正在研究使用各種抗體、微球或者磁性體作
為載體。其中，磁性體被認為是特別有潛力的載體，正在研究將作為 磁性體的載體附著在藥物上并通過磁場聚集于患部的方法(例如，參 照下述專利文獻l)。該引導方法簡便易行，使得靶向患部的治療成為 可能，因此認為對于具有高細胞毒性的抗癌劑而言是特別有效的方法。
專利文獻l:日本特開2001-10978號公報

發明內容
但是，如上所述在使用磁性體的負載體作為載體時，已經指出
口服給藥困難、通常載體分子的尺寸大、或者與藥物分子的結合強度 和親合性方面存在技術問題，從而實際應用存在困難。
本發明是鑒于上述問題而進行的，其目的在于能夠解決現有的技 術問題并實現易于實際應用的藥物傳遞系統。
為了實現上述目的，本發明中，作為涉及藥物的第l種解決手段， 其特征在于，由有機化合物或者無機化合物構成，通過側鏈的修飾和/ 或側鏈之間的交聯而具有磁性。
此外，本發明中，作為涉及藥物的第2種解決手段，其特征在于，所述有機化合物為弗司扣林(forskolin)。
此外，本發明中，作為涉及藥物的第3種解決手段，其特征在于， 在上述第1種解決手段中，所述有機化合物是男性勃起功能障礙治療 中有效的組合物。
此外，本發明中，作為涉及藥物的第4種解決手段，其特征在于， 在上述第l種解決手段中，所述無機化合物為金屬絡合物。
此外，本發明中，作為涉及藥物的第5種解決手段，其特征在于， 在上述第4種解決手段中，所述金屬絡合物是具有抗癌性能的順式幾 何異構體。
此外，本發明中，作為涉及藥物的第6種解決手段，其特征在于， 在上述第5種解決手段中，所述順式幾何異構體為順鉑。
此外，本發明中，作為涉及藥物引導裝置的第1種解決手段，其 特征在于，將給藥至體內的具有上述第1 6中任一種解決手段的藥物， 利用該藥物的磁性引導至規定的患部。
此外，本發明中，作為涉及磁性檢測裝置的第1種解決手段，其 特征在于，通過檢測給藥至體內的具有上述第1 6中任一種解決手段 的藥物的磁性，來檢測該藥物的體內動力學過程。
此外，本發明中，作為涉及藥物設計方法的第1種解決手段，其 特征在于，對于作為藥物使用的有機化合物或者無機化合物設定進行 了側鏈的修飾和/或側鏈之間的交聯的分子模型，由通過對該分子模型 進行數值計算而求得的自旋-電荷密度分布來判定所述分子模型是否具 有磁性，基于判定為具有磁性的分子模型來設計藥物。此外，本發明中，作為涉及藥物設計方法的第2種解決手段，其 特征在于，在上述第l種解決手段中，基于所述自旋-電荷密度分布來 判定所述分子模型是鐵磁性還是亞鐵磁性。
此外，本發明中，作為涉及藥物設計方法的第3種解決手段，其 特征在于，在上述第1或2種解決手段中，基于所述自旋-電荷密度分 布來判定所述分子模型的磁性強度。
根據本發明，由于藥物自身具有磁性，因此可以不使用現有的由 磁性體構成的載體，而利用藥物自身具有的磁性將藥物引導至體內的 患部。其結果可以解決口服給藥困難、載體分子通常較大、或者在與 藥物分子的結合強度、親合性方面存在的技術問題等，可以實現易于 實際應用的藥物傳遞系統。


圖l是本發明的一個實施方式中弗司扣林的基本分子結構模型圖。 圖2是本發明的一個實施方式中具有亞鐵磁性的弗司扣林衍生物 A的分子結構模型圖。
圖3是表示本發明的一個實施方式中弗司扣林衍生物A的三維分
子結構模型及自旋-電荷密度分布的圖。
圖4是本發明的一個實施方式中具有鐵磁性的弗司扣林衍生物B
的分子結構模型圖。
圖5是表示本發明的一個實施方式中弗司扣林衍生物B的三維分 子結構模型及自旋-電荷密度分布的圖。
圖6是本發明一個實施方式中的藥物設計方法的流程圖。
圖7是本發明的一個實施方式中標準組成的PDE5抑制劑的基本 分子結構模型圖，以及三維分子結構模型和自旋-電荷密度分布。
圖8是本發明的一個實施方式中PDE5抑制劑衍生物的基本分子 結構模型圖，以及三維分子結構模型和自旋-電荷密度分布。
圖9是本發明的一個實施方式中順鉑的基本分子結構模型圖。圖10是本發明的一個實施方式中順鉑衍生物(順式-Pt-a3)的基 本分子結構模型圖，以及三維分子結構模型和自旋-電荷密度分布。
圖11是本發明的一個實施方式中順鉑衍生物、和將順鉑衍生物的 鉑置換為其他金屬元素而得到的衍生物的自旋-電荷密度的解析結果。
圖12是表示本發明的一個實施方式中順鉑衍生物NK121的基本 分子結構模型圖，以及三維分子結構模型和自旋-電荷密度分布。
圖13是表示本發明的一個實施方式中順鉑在體內的水解過程的圖。
圖14是本發明的一個實施方式中順鉑水解產物[Pt(OH2)2(dien)]" 的三維分子結構模型和自旋-電荷密度分布。
圖15是在通過計算機模擬程序運算對象化合物的自旋-電荷密度 的過程中顯示的計算機的輸出畫面的第1例。
圖16是在通過計算機模擬程序運算對象化合物的自旋-電荷密度 的過程中顯示的計算機的輸出畫面的第2例。
圖17是MRI的原理圖。
圖18是MRI裝置整體的透視圖。
圖19是在將磁性藥物向大鼠給藥的例子中的MRI輸出影像。 圖20是表示在MRI影像中具有對象藥物的濃度依賴性的MRI輸 出影像。
圖21是表示驗證磁場中藥物所在位置的實驗系統的概要的簡圖。 圖22是表示基于磁場中藥物濃度的變動測定細胞數的結果的特性圖。
圖23是表示本發明中的引導裝置的其他實施方式的透視圖。 圖24是表示對于小鼠的腎臟的MRI測定結果。
符號說明
A、 B…弗司扣林衍生物
具體實施例方式
下面參照附圖對本發明的一個實施方式進行說明。[第1實施方式]
首先，作為第1實施方式，使用有機化合物，更具體而言使用作 為藥物候選劑的弗司扣林進行說明。
圖1是弗司扣林的基本分子結構模型圖。在該圖中，R6、 R7和Ru 表示用于修飾弗司扣林的側鏈的原子或者分子鍵合的位置，根據在這 些位置上鍵合的原子或者分子的類型，弗司扣林的物理性能發生變化。 在該圖中，在R6處鍵合H、在R7處鍵合CH3、在R13處鍵合CH=CH2 的化合物是自然界中存在的弗司扣林，將通過人為地改變側鏈的結構、 即改變修飾R6、 R7和Ru的原子或者分子而生成的弗司扣林稱為弗司 扣林衍生物。另外，在圖1中，C廣d3表示碳原子(C)。
圖2是具有磁性(亞鐵磁性)的弗司扣林衍生物A的基本分子結 構模型圖。如該圖所示，弗司扣林衍生物A是將上述自然界中存在的 弗司扣林的Rs變為COCH2CH2NCH3、 117變為CH2，同時將鍵合在C9
上的氧原子(0)與鍵合在d3上的碳原子交聯而成。
圖3表示通過基于第一原理分子動力學法的計算機模擬而求得的 上述弗司扣林衍生物A的三維分子結構及自旋-電荷密度分布。第一原 理分子動力學法在Delley, B. J.Chem. Phys., 1990, 92， 508-517、 Delley, B. J. Chem. Phys" 2000, 113, 7756-7764、 Haselgrove, C. B. Math Comp" 1961, 15, 323-337、 Ellis， D. E. Int. J. Quantum Chem.， 1968， 2S， 35-42、 Ellis, D. E.; Painter, G. S. Phys. Rev. B, 1970, 2, 2887-2898中公開。
在圖3中，區域l表示向下的自旋-電荷密度，區域2 5表示向上 的自旋-電荷密度。選擇該區域是由于計算自旋-電荷密度的等高線，自 旋-電荷密度高。化合物具有的磁性的性質是由向上的自旋與向下的自 旋的平衡來決定。弗司扣林衍生物A由于混合存在如圖2所示的向下 的自旋狀態r和向上的自旋狀態2' 5'，因此可知其為亞鐵磁性體。另一方面，圖4是具有磁性(鐵磁性)的弗司扣林衍生物B的基 本分子結構模型圖。如該圖所示，弗司扣林衍生物B是將上述自然界 中存在的弗司扣林的R6變為COCH2CH2NCH3、 117變為CH2、 Rn變為 CH-CH3，同時將鍵合在C9上的氧原子與鍵合在Cu上的碳原子交聯而 成。
與上述同樣，圖5表示通過基于第一原理分子動力學法的計算機 模擬而求得的弗司扣林衍生物B的三維分子結構及自旋-電荷密度分 布。在圖5中，區域10~12表示向上的自旋-電荷密度。由此，弗司扣 林衍生物B僅存在如圖4所示的向上的自旋狀態10，-12',因此可知其 是鐵磁性體。
由此，通過用規定的原子或者分子修飾弗司扣林的側鏈以及將在 規定位置上存在的側鏈之間進行交聯，可以生成具有磁性的弗司扣林 衍生物即藥物。在圖2中，在由虛線表示的部分進行交聯。這樣，通 過用規定的原子或者分子修飾藥物的側鏈和/或將在規定位置上存在的 側鏈之間進行交聯，可以控制藥物的磁性大小。引入何種官能團或者 以何種方式進行交聯，可以通過計算機模擬，使用者來適宜選擇。
實現該計算機模擬的系統是作為計算機的具備公知的硬件資源的 系統，即具備存儲器、CPU等具有運算電路的運算裝置、輸出運算 結果的顯示裝置。存儲器具備規定已知的有機化合物和無機化合物的 三維結構的數據庫、和實現計算機模擬的軟件程序。該軟件可以追加/ 變更/削除各化合物的側鏈，在規定的側鏈之間進行交聯，計算所述的 自旋-電荷密度高的區域，從而確定作為結構整體的自旋-電荷密度。作 為該程序，可以利用例如市售品(Dmo13， 7夕七；^y》公司)。
使用者對于化合部輸入追加側鏈的位置，或者變更側鏈，或者選 擇削除的側鏈，另外，利用存儲器的支援程序指定應該形成交聯的位置到運算裝置。運算裝置接受該輸入值，運算自旋-電荷密度，并將其 結果輸出到顯示屏幕上。另外，使用者通過在計算機系統中追加已有 化合物的結構數據，可以獲知已有化合物的自旋-電荷密度。
下面，對所述具有磁性的藥物設計方法進行說明。圖6是表示本 藥物設計方法的處理順序的流程圖。下面所說明的處理在基于第一原 理分子動力學法的計算機模擬程序中進行。
首先，由于作為藥物使用的弗司扣林衍生物存在200種以上，因 此從中選定作為評價對象的弗司扣林衍生物，并將其化學式輸入到計 算機模擬程序中(步驟S1)。在此，假設選定上述弗司扣林生物A作 為弗司扣林衍生物的情況進行以下說明。利用事先制作的化合物庫來 識別各化合物的衍生物的種類。使用者將各化合物的各個原子的原子 序數和其位置輸入至運算裝置中。
圖15是在步驟1的操作時顯示在輸出裝置中的畫面。如圖15(1) 所示，輸入l個原子的元素序數和原子坐標。如圖(2)所示，用鼠標 單擊原子之間的鍵合狀態、例如單鍵、雙鍵、三鍵等進行規定。
接受該輸入的運算裝置，根據上述程序，基于弗司扣林衍生物A 的化學式，設定向上的自旋(自旋向上)波函數Ot(r)、向下的自旋 (自旋向下)波函數O l(r)、自旋向上有效電勢Vt (r)、自旋向下有 效電勢Vi(r)、自旋向上電荷密度P t (r)和自旋向下電荷密度P l(r) 的初始值(步驟S2)。另外，r是表示在三維空間中的坐標的變量。
在構成弗司扣林衍生物A的各原子在三維空間中作為孤立原子存 在的情況下，對于每個相應原子，求得其自旋向上波函數O t (r),自 旋向上波函數①t (r)的初始值是由此求得的所有自旋向上波函數①t (r)的總和。同樣地，在各原子在三維空間中作為孤立原子存在的情況下，對 于每個相應原子，求得其自旋向下波函數①I (r)，自旋向下波函數① I (r)的初始值是它們的總和。此外，基于在構成弗司扣林衍生物A的 各原子在三維空間中作為孤立原子存在的情況下的自旋向上波函數O
個(r)，對于每個相應原子，求得其自旋向上有效電勢Vt (r)，自旋向 上有效電勢Vt (r)的初始值是對于各個相應原子已經求得的所有自旋 向上有效電勢Vt (r)的總和。同樣地，基于在各原子在三維空間中作 為孤立原子存在的情況下的自旋向下波函數①l(r)，對于每個相應原 子，求得自旋向下有效電勢VI (r)，有效電勢VI (r)的初始值是對于 每個相應原子所求得的自旋向下有效電勢V I (r)的總和。
此外，通過將如上所述對于每個相應原子求得的自旋向上波函數 ①個(r)代入下述運算式(1)，求得自旋向上電荷密度P t(r)的初始值。 此外，通過將如上所述對于每個相應原子求得的自旋向下波函數①Ur) 代入下述運算式(2)，求得自旋向下電荷密度P i(r)的初始值。另外， 在下述運算式(1)中，O t 、r)是自旋向上波函數①t (r)的共軛復數。 在下述運算式(2)中，O i 、r)是自旋向下波函數0 i (r)的共軛復數。
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下面，基于上述自旋向上有效電勢Vt(r)和自旋向下有效電勢V l(r)的初始值、以及自旋向上電荷密度P t (r)和自旋向下電荷密度P l(r)的初始值，求解下述Kohn Sham方程(3)和(4)，由此計算弗 司扣林衍生物A的自旋向上波函數O f(r)、自旋向下波函數O纟(r)、 自旋向上能量本征值e t和自旋向下能量本征值s I (步驟S3)。
…(1〉
… (2)然后，基于在步驟S3中求得的弗司扣林衍生物A的自旋向上波 函數O t (r)和自旋向下波函數O I ，計算弗司扣林衍生物A的自旋向 上電荷密度P t(r)、自旋向下電荷密度P l(r)、自旋向上有效電勢V
t(r)和自旋向下有效電勢Vl(r)(步驟S4)，判斷該自旋向上電荷密 度P t (r)和自旋向下電荷密度P I (r)是否與該自旋向上電荷密度P t (r)和自旋向下電荷密度P l(r)的先前值、即初始值相等(步驟S5)。 在該步驟S5中，在確定為"否"、即自旋向上電荷密度P t(r)和自旋 向下電荷密度P l(r)的先前值(初始值)與步驟S4中求得的當前值不 相同的情況下，將在步驟S4中求得的自旋向上有效電勢Vt(r)、自旋 向下有效電勢Vl(r)、自旋向上電荷密度P t (r)和自旋向下電荷密度
P I (r)設定為新的初始值(S6)，進行步驟S3，通過再次對KohnSham 方程(3)和(4)進行求解，計算新的自旋向上波函數O t(r)、自旋 向下波函數OI、自旋向上能量本征值e t和自旋向下能量本征值e
I。即，在步驟S5中，重復步驟S3至S6的處理，直至自旋向上電荷 密度P t (r)和自旋向下電荷密度P纟(r)的先前值與當前值相等，由此 求得滿足Kohn Sham方程(3)和(4)的自旋向上波函數O t (r)、自 旋向下波函數①l(r)、自旋向上能量本征值s t和自旋向下能量本征 值"。
另一方面，在步驟S5中，在確定為"是"、即自旋向上電荷密度 P t (r)和自旋向下電荷密度P j (r)的先前值與當前值相等的情況下， 如上所述，基于滿足Kohn Sham方程(3)和(4)的自旋向上波函數 O t (r)、自旋向下波函數O I (r)、自旋向上能量本征值e t和自旋向 下能量本征值e I，計算出作用于各原子的原子間力，同時對弗司扣 林衍生物A的結構進行最優化(步驟S7) 。 g卩，通過重復步驟S3 S6而求得的自旋向上波函數①t (r)和自旋向下波函數O I (r)等，在如圖2 所示的二維平面內的模型中為最佳值，在實踐中需要考慮在三維空間 中弗司扣林衍生物A的結構。
具體地，在步驟S7中，使構成弗司扣林衍生物A的各原子在三 維空間中在由自旋向上波函數O t (r)和自旋向下波函數①l(r)推測的
最優方向上僅移動規定的距離，計算此時作用于各原子的原子間力。 在此時的原子間力為0、各原子沒有移動的情況下，可以判斷弗司扣林 衍生物A的結構得到最優化。由此，計算出作用于移動后的各原子的 原子間力，判斷該原子間力是否為0 (步驟S.S)。在該步驟S8中，在 "否"、即原子間力不是0、結構未得到最優化的情況下，求得各原子 移動之后的結構中自旋向上波函數O t (r)和自旋向下波函數①纟(r)， 同時將由該自旋向上波函數①t (r)和自旋向下波函數O I (r)求得的自 旋向上有效電勢Vt (r)、自旋向下有效電勢VI (r)、自旋向上電荷密 度P t (r)和自旋向下電荷密度P i(r)設定為新的初始值(步驟S9)， 重復進行步驟S3至步驟S8的處理。在此，返回至步驟S3的原因是， 根據各原子移動之后的結構變化，自旋向上波函數①t(r)和自旋向下 波函數O I (r)發生變化。此外，存儲各原子移動之后的結構，當再次 進行步驟S7時，使各原子從先前結構再僅移動規定的距離。
在對所述弗司扣林衍生物A的結構進行最優化時，如圖2所示， 使三維結構強制變化，以使得鍵合在C9上的氧原子和鍵合在d3上的 碳原子進行交聯。另外，可以任意地變更用于進行所述交聯而選擇的 原子。
另一方面，在該步驟S8中，在"是"、即作用于各原子的原子間 力為0、通過Jahn-Teller效應等弗司扣林衍生物A的結構得到最優化 的情況下，基于該最優化結構中的自旋向上波函數O t(r)和自旋向下 波函數Ol(r)，求得如圖3所示的自旋-電荷密度分布(步驟SIO)。在此，根據選定作為評價對象的弗司扣林衍生物，不會產生圖3 中所示的區域1~5的自旋-電荷密度分布，或者產生自旋-電荷密度分 布，但存在該自旋-電荷密度的大小(即磁性強度)非常小的區域。所 述弗司扣林衍生物不能判定為具有磁性。因此，基于自旋-電荷密度分 布，首先判斷作為評價對象而選定的弗司扣林衍生物是否具有磁性(步 驟Sll)。
在步驟Sll中，在"否"、即作為評價對象而選定的弗司扣林衍生 物不具有磁性的情況下，進行步驟Sl，重新選定其他的弗司扣林衍生 物再次進行磁性評價。另一方面，在步驟Sll中，在"是"、即作為 評價對象而選定的弗司扣林衍生物具有磁性的情況下，基于自旋-電荷 密度分布判斷是鐵磁性還是亞鐵磁性(步驟S12)。
如上所述，自旋-電荷密度分布表示自旋向上電荷密度和自旋向下 電荷密度的分布，因此當這些自旋向上電荷密度和自旋向下電荷密度 混合存在時，可以判斷具有亞鐵磁性，在僅存在自旋向上電荷密度和 自旋向下電荷密度中的任一種時，可以判斷具有鐵磁性。
弗司扣林衍生物A，如圖3所示自旋向上電荷密度(區域2 5)和 自旋向下電荷密度(區域1)混合存在，因此判定為亞鐵磁性的弗司扣 林衍生物(步驟S13)。另一方面，例如，如果選定的弗司扣林衍生物 是弗司扣林衍生物B，則如圖5所示僅存在自旋向上電荷密度(區域 10 12)，因此判定為鐵磁性的弗司扣林衍生物(步驟S14)。也可以 基于自旋-電荷密度分布求得磁性強度。另外，在已述例子中，化合物 的側鏈在圖1中是Re、 R7、 Ru的部分，主鏈是從圖1的結構式中除去 這些側鏈的部分。
如上所述，根據本藥物設計方法/設計系統，可以判定用各種原子 或者分子修飾側鏈、并在側鏈之間任意交聯而成的弗司扣林衍生物的 磁性，以判定具有磁性的分子模型為基礎生成弗司扣林衍生物，由此可以制造具有磁性的藥物。可以不使用現有的由磁性體構成的負載體 (載體)，而利用藥物自身具有的磁性將藥物引導至體內的患部。其 結果可以解決目前口服給藥困難、載體分子通常較大、或者在與藥物 分子的結合強度、親合性方面存在的技術問題等，可以實現易于實際 應用的藥物傳遞系統。
在上述第l實施方式中，在弗司扣林衍生物A和B中，使三維結 構強制變化，以使得鍵合在C9上的氧原子和鍵合在C13上的碳原子進 行交聯，但并不限于此，可以選擇其他原子進行交聯。此外，不進行 交聯而僅僅通過改變修飾側鏈的原子或者分子，也可以判定是否具有 磁性。
此外，在上述第1實施方式中，使用弗司扣林作為有機化合物進 行說明。然而，并不限于此，也可以使用其它的有機化合物。以下作 為其它的有機化合物，對有效用于男性勃起功能障礙治療的組合物、 更具體而言對抑制PDE5 (磷酸二酯酶5)的活性的組合物(以下稱為 PDE5抑制劑)進行說明。另外，以該PDE5抑制劑作為有效成分的藥 物被用作偉哥等男性勃起功能障礙的治療劑。
圖7 (a)是標準組成的PDE5抑制劑的基本分子結構模型圖，而 圖7 (b)表示通過上述藥物設計方法中的計算機模擬而求得的標準組 成的PDE5抑制劑的三維分子結構和自旋-電荷密度分布。另一方面， 圖8 (a)是對標準組成的PDE5抑制劑進行側鏈修飾而得到的PDE5 抑制劑衍生物的基本分子結構模型圖。圖8 (b)表示示通過上述計算 機模擬而求得的PDE5抑制劑衍生物的三維分子結構和自旋-電荷密度 分布。在圖8(b)中，區域20 23表示向上的自旋-電荷密度，區域24 26 表示向下的自旋-電荷密度。由此，PDE5抑制劑衍生物是如圖8 (a) 所示的向上的自旋狀態20， 23'和向下的自旋狀態24， 26，混合存在的 亞鐵磁性體。艮P，如這些圖7和8所示，標準組成的PDE5抑制劑不具有磁性， 但是通過側鏈修飾而生成的PDE5抑制劑衍生物被確認具有磁性。由 此，使用以具有所述磁性的PDE5抑制劑衍生物作為有效成分的男性勃 起功能障礙治療劑，結果可知，藥物集中于患部而使其發揮藥理作用， 并且可以抑制由于與硝基制劑并用而產生的副作用。
下面，作為第2實施方式，利用無機化合物，更具體而言，利用 作為抗癌劑的順鉑來進行說明。順鉑為金屬絡合物(鉑絡合物)，在 抗癌劑中也被歸類為鉑制劑。
圖9是標準組成的順鉑的基本分子結構模型圖。利用在第1實施 方式中說明的藥物設計方法中的計算機模擬，確認該標準組成的順鉑 不具有磁性。另一方面，圖10 (a)是對標準組成的順鉑進行側鏈修飾 而得到的順鉑衍生物(順式-Pt-a3)的基本分子結構模型圖，圖10 (b) 表示通過上述計算機模擬而求得的順鉑衍生物(順式-Pt-a3)的三維分 子結構以及自旋-電荷密度分布。
在圖10 (b)中，區域30~32表示向上的自旋-電荷密度。由此可 知，順鉑衍生物(順式-Pt-a3)是存在如圖10 (a)所示的向上的自旋 狀態30' 32'的鐵磁性體。g卩，通過在本藥物設計方法中的計算機模擬， 確認順鉑衍生物(順式-Pt-a3)具有磁性。因此，通過使用以具有這樣 的磁性的順鉑衍生物(順式-Pt-a3)作為有效成分的抗癌劑，可以使其 集中于癌組織發揮藥理作用，并可以抑制副作用的發生。
藥物的磁性越強，可以更有效地將藥物引導至患部，可以期待更 強的藥理作用以及對副作用的抑制。因此，本發明人通過本藥物設計 方法中的計算機模擬，對各種順鉑衍生物進行了磁性強度的解析。以 下，對該解析結果進行說明。由于磁性強度與自旋-電荷密度存在比例 關系，因此在本實施方式中進行各種順鉑衍生物中的自旋-電荷密度的解析。
首先，作為參比，將從磁鐵礦(Fe304)的晶體上切割的總原子數 為101個、 一邊為約8A的微粒設定為分子模型，通過上述計算機模擬， 對電子狀態和結構進行最優化之后，進行自旋-電荷密度解析。然后， 以上述磁鐵礦的自旋-電荷密度為標準，對于各種順鉑衍生物進行相同 的自旋-電荷密度解析。圖16是相當于上述的計算機模擬的步驟12的 處理時的操作界面，(1)為進行比較的磁鐵礦微粒的自旋-電荷密度。 參表示自旋-電荷密度為正，O表示自旋電荷密度為負。(2)為計算出 的自旋-電荷密度。磁性種類為亞鐵磁性(自旋-電荷密度為正)，相對 于磁鐵礦磁性強度為10%。
另外，除了順鉑衍生物之外，對于將鉑(Pt)置換為鈀(Pd)、 銠(Rh)、銥(Ir)、金(Au)、鎳(Ni)、銀(Ag)、銅(Cu)、 鈷(Co)而得到的各種衍生物也同樣進行自旋-電荷密度的解析。由此 可知，將順鉑衍生物的鉑置換為上述金屬元素而生成的衍生物，與順 鉑或順鉑衍生物同樣，具有阻礙與癌細胞增殖有關的DNA的效果。
圖ll表示在將磁鐵礦的自旋-電荷密度標準化成"1"的情況下， 將各種順鉑衍生物以及將順鉑衍生物的鉑置換為鈀(Pd)、銠(Rh)、 銥(Ir)、金(Au)、鎳(Ni)、銀(Ag)、銅(Cu)、鈷(Co)而 得到的各種衍生物的自旋-電荷密度的解析結果。
如圖11所示可知，在順鉑衍生物之中，與磁鐵礦相比NK121具 有約60%的自旋-電荷密度，與其它的順鉑衍生物相比作為磁性藥物是 有效的。該順鉑衍生物NK121曾經通過安全性試驗進入臨床開發，但 由于其抗癌作用與順鉑相當，因此認為其沒有優于順鉑的優點而中止 了開發。因此，如果服用該順鉑衍生物NK121依靠磁場將藥物引導至 患部，則藥效增大，也可以顯著地抑制副作用。另外，圖12表示順鉑 衍生物NK121的基本分子結構模型圖。如該圖所示，順鉑衍生物NK121是存在向上的自旋狀態40' 42'的鐵磁性體。
另外，將順鉑衍生物的鉑(Pt)置換為鈀(Pd)而得到的衍生物 也具有一定程度的自旋-電荷密度，確認其為磁性體。另外，在將順鉑 衍生物的鉑(Pt)置換為銠(Rh)而得到的衍生物之中，發現與磁鐵 礦相比順式-Rh-a3具有約50%的自旋-電荷密度，其作為磁性藥物有效。 另外，將順鉑衍生物的鉑(Pt)置換為銥(Ir)而得到的衍生物，自旋 -電荷密度非常小，認為其作為磁性藥物沒有大的效果。另外，將順鉑 衍生物的鉑(Pt)置換為金(Au)而得到的衍生物也具有一定程度的 自旋-電荷密度，認為其是磁性體。
另外，發現將順鉑衍生物的鉑(Pt)置換為鎳(Ni)而得到的衍 生物，與磁鐵礦相比普遍具有約50%的自旋-電荷密度，其作為磁性藥 物有效。另外，將順鉑衍生物的鉑(Pt)置換為銀(Ag)而得到的衍 生物也具有一定程度的自旋-電荷密度，確認其為磁性體。另外，將順 鉑衍生物的鉑(Pt)置換為銅(Cu)而得到的衍生物也具有一定程度 的自旋-電荷密度，確認其為磁性體。另外，發現將順鉑衍生物的鉑(Pt) 置換為鈷(Co)而得到的衍生物與磁鐵礦相比，普遍具有非常高的約 95%的自旋-電荷密度，其作為磁性藥物非常有效。
如上所述，根據本實施方式中的藥物設計方法，不僅對于由有機 化合物構成的藥物、而且對于由無機化合物構成的藥物，可以由其分 子模型解析是否具有磁性，通過事先對具有高磁性強度(即藥效好) 的藥物進行研究，可以非常高效地設計有效藥物。
另外，上述順鉑衍生物和將順鉑衍生物的鉑置換為其他金屬元素 而得到的衍生物是順式幾何異構體。這樣的順式幾何異構體對與癌細 胞增殖有關的DNA的抑制作用比反式幾何異構體強，所以將其用作抗 癌劑。但是，根據本實施方式中的藥物設計方法，作為對象的藥物并 不限于抗癌劑等順式幾何異構體，即使是由反式幾何異構體構成的金屬絡合物或者是其他無機化合物，也可以對其是否具有磁性進行解析。 因此，也可以設計由反式幾何異構體構成的金屬絡合物或者其他無機 化合物構成的、具有磁性的藥物。
接著，對于將上述具有磁性的藥物引導至患部的引導裝置進行說 明。該引導裝置只要產生磁場即可，可以是各種形態的裝置。例如，
作為一個實例，可以考慮核磁共振成像裝置(MRI:MagneticResonance Imaging)的應用，只要其結構是能向人體放射磁場、并控制該磁場引 導藥物至患部即可。另外，例如，也可以在患部的皮膚表面貼附磁鐵 等產生磁力的物質。從而，到達患部附近的藥物在被引導至患部的同 時，由于集中停留在患部，因此不會對其他正常細胞產生副作用。如 果利用上述引導裝置，則可以選擇性地且集中地將具有磁性的藥物引 導至患部。
另外，利用給藥至體內的藥物的磁性，還可以檢測該藥物的體內 動力學過程，例如，檢測其對于癌組織等的疾病組織的聚集量。更具 體而言，將具有磁性的藥物作為示蹤劑，通過磁性檢測裝置追蹤藥物 產生的磁性來檢測藥物的體內動力學。通過這樣的磁性檢測裝置，就 可以檢測藥物從體內給藥開始至其到達患部的時間等體內動力學過 程，不僅能夠有助于藥物的研究、開發，還可以決定抗癌劑合適的給 藥劑量。如下所述，由于使用MRI的磁性藥物的蓄積量(濃度)與 MRI影像之間具有相關關系，所以通過分析MRI影像，可以明確治療 藥物在疾病組織的蓄積狀態，決定合適的給藥劑量。
另外，利用給藥至體內的藥物的磁性及其藥理作用，可以進行功 能影像學診斷。更具體而言，對于在惡性程度高的癌組織中大量出現 的蛋白質(例如被稱為"P糖蛋白"的蛋白質)，存在對其親和性高的 藥物(例如弗司扣林)。通過使弗司扣林具有磁性，給予癌癥患者弗 司扣林，可以檢測其向癌組織的聚集量。向癌組織的聚集量越多，可 以診斷該癌的惡性程度越高，如果聚集量少，則該患者的癌可能為良性、以及'BR〉F斷。即，癌的惡性程度診斷可以不通過一直以來采 用的活檢或手術而只通過M RI影像來進行。
疾病組織不是癌，對于腦內的乙酰膽堿、5-羥色胺、多巴胺等神 經遞質的受體有關的疾病也同樣。例如，可以通過頭部的MRI影像檢 查與受體蛋白特異性結合的磁性藥物的動向來判斷阿爾茨海默型癡呆 癥的嚴重程度。
但是，已知圖9所示的標準組成的順鉑，如果被給藥至體內，則 通過到圖13所示的反應1~3的水解過程而進行水解，最終生成順鉑的 水解產物[Pt(OH2)2(dien)產。如上所述，圖9所示的標準組成的順鉑不 具有磁性，但本發明人發現，按照本藥物設計方法，該順鉑的水解產 物[Pt(OH2)2(dien)]2+是磁性體。圖14表示順鉑的水解產物 [Pt(OH2)2(dien)產的三維分子結構和自旋-電荷密度分布。如該圖所示， 順鉑的水解產物[Pt(OH2)2(dien)產具有向上的自旋-電荷密度的區域50 和51，因此發現其是鐵磁性體。
由此，即使是標準組成的順鉑，由于在給藥至體內之后具有磁性， 因此可以通過上述引導裝置將其引導至患部，另外，通過磁性檢測裝 置來檢測體內動力學過程，可以明確其向癌組織的聚集量。
圖17為表示MRI原理的框圖。將所述的具有磁性的藥物制劑通 過口服、注射、輸液等方法給藥后的人體暴露在磁場中。從發送線圈 170向人體發射特定頻率的電波。被給藥的藥物分子的原子核共振，自 發產生電波。通過接收線圈接收該電波來合成MR影像。其結果可以 從視覺上檢測出在人體內藥物的所在位置和動向。
由于在吸收藥物的組織中構成組織的原子核與藥物的原子核的狀 態不同，所以MRI控制單元174能夠通過適當地選擇發射電波的頻率、 分析特定原子核發出的MR信號，來區分藥物的信號和組織的信號，檢測出藥物存在于哪個組織。
圖18為MRI整體的透視圖。180為檢查臺，將受試者置于此處， 使其移入形成茶筒狀的磁門(magnet gantry)182內。磁門具有磁場產生 裝置和檢測MR信號的線圈。磁門的磁場強度預先設定為0.2、 0.5、 1.0 或1.5Tesla (單位)。通過使受試者在磁場內移動，使給予的藥物配合 該磁場的移動，可以控制藥物的體內動向。
由此通過使用MRI，可以檢測磁性化合物的體內動向，同時也可 以將磁性化合物引導至體內的耙部位。也可以將磁性化合物作為MRI 造影劑使用。
除了利用MRI之外，也可以采用其他方式。對乳癌進行具體地說 明。乳癌存在于乳房。如果三維地確定橫向、縱向以及深度，則可以 確定乳癌中的癌組織部位。事先采用MR或CT等來確定乳癌的部位。
在有癌一側的內衣(胸罩)中裝入永久磁鐵。在抗癌劑給藥后， 穿上有磁鐵的內衣。向癌組織直接注入抗癌劑。例如，向乳房的動脈 注射，或注入癌組織內。隨后，為了使抗癌劑不會從癌組織擴散到全 身，穿上裝有磁鐵的胸罩。
另外，也可以釆用如下的方式。靜脈給予抗癌劑。靜脈給藥的抗 癌劑，進入心臟，經過肺循環，由大動脈經過胸內動脈再注入乳房支， 由此注入乳房內。在各個分支部位施加磁場來引導。即，在由大動脈 胸內動脈分支的部位，向著胸內動脈的根部施加磁場來引導抗癌劑由 大動脈流入胸內動脈。已知作為磁場強度，由細胞培養實驗的結果可 知，如果距離短則采用1 Tesla (由MR使用的強度)便可以引導。對 于象乳癌這樣距離皮膚近的臟器，只要2Tesla就足夠。MR的磁場強 度通常為約1.5Tesla。作為測定靈敏度，動物實驗的結果是，在Tl增 強影像的條件下可以得到足夠的測定靈敏度。接著，對于將藥物向個體給藥而由MRI得到影像的實施例進行說 明。圖19是采用9周齡的雌性大鼠(日本SIC公司制ddy)、將溶解 于吡啶的具有磁性的鐵絡合物(Fe-salen， 二水楊醛縮乙二胺鐵)(濃 度0.137mol/L)對其進行皮下注射給藥后、使用MR而得到的MRI影 像。將鐵絡合物吡啶溶液進行給藥時，與給藥前相比，沿著臟器與臟 器的縫隙和腹腔膜可以看見造影效果。箭頭部分是積留在小腸與小腸 的縫隙部分的鐵絡合物。此時，在大鼠的腹腔中貼附著小型磁鐵。在 MRI分析中磁場強度設為1.5 Tesla。
另外，圖20顯示MRI影像中具有藥物的濃度依賴性。左側是用 水(2次蒸餾水(DDW))稀釋吡啶原液的系列，右側是用吡啶稀釋 吡啶的鐵絡合物飽和溶液的系列。吡啶中的鐵絡合物的濃度與上述相 比變化至1/2…1/16，由此可以在MRI中通過影像檢測出其濃度的變化。 隨后，在大鼠L6細胞30%融合的狀態時，將可以目測觀察到吸引鐵 絡合物粉末到磁鐵上的量鋪在培養基上，48小時后對培養基的狀態進 行照相。
圖21表示使具有大鼠L6細胞的培養基的矩形瓶上連接有磁棒的 狀態。隨后，在48小時后從矩形瓶底的一端向另一端照相，計算出細 胞數的結果如圖22所示。在圖22中距磁鐵近的位置表示在矩形瓶底 面的磁鐵端面的投影面積內，距磁鐵遠的位置表示在矩形瓶底面上與 磁鐵端面相反側的區域。如圖22所示可知，在距磁鐵近的位置鐵絡合 物被吸引，鐵絡合物濃度增加，由于鐵絡合物的DNA抑制作用使細胞 數與遠位相比非常低。其結果，根據本發明，依靠具有磁性的藥物和 具備磁性產生裝置的系統，可以將藥物集中存在于作為個體目標的患 部或組織。
接下來對本發明的引導裝置的其他實例進行說明。該引導裝置如 圖23所示在重力方向上相對的一對磁鐵230、 232通過臺架234和夾鉗235來支撐，在磁鐵之間放置金屬板236。通過在一對磁鐵之間放置 金屬板、特別是鐵板，可以產生局部上一樣強的磁場。
用電磁鐵代替磁鐵，該引導裝置可以產生可變的磁力。另外，為 了能夠在XYZ方向上移動一對磁力發生裝置，可以將磁力產生裝置移 動至桌子上的固體目標。
通過將固體組織放置在該磁場區域內，可以使藥物集中至該組織。 向體重約30克的小鼠靜脈注射上述的金屬絡合物(藥物濃度為5 mg/ml (15mM))，開腹，將小鼠放置于鐵板上，使右側腎臟置于上述的一 對磁鐵之間。
使用的磁鐵是信越化學工業株式會社制造的產品號N50 (釹系永 久磁鐵)，剩磁密度1.39-1.44T。此時施于右側腎臟的磁場約為0.3 (T)，施于左側腎臟的磁場約為其1/10。與左側腎臟以及不施加磁場 的腎臟(對照) 一起，在向小鼠右腎施加磁場10分鐘后，用MRI在 T1模式以及T2模式下測定SNR。其結果，如圖24所示，確認施加磁 場的右腎(RT)與左腎(LT)以及對照相比較，可以將藥物停留在組 織內。
權利要求
1.一種藥物，其特征在于，由有機化合物或者無機化合物構成，通過側鏈的修飾和/或側鏈之間的交聯而具有磁性。
2. —種藥物，其由有機化合物或者無機化合物構成，通過側鏈的 修飾和/或側鏈之間的交聯而具有磁性，并且其以在向個體給藥時通過 對該個體施加的磁場而被引導至耙組織或者患部的方式構成，化合物 的組成本身具有磁場。
3. 根據權利要求2所述的藥物，從所述個體外表面對所述組織或 者患部施加磁場，使其被引導至該組織或者患部。
4. 根據權利要求3所述的藥物，在所述個體的所述組織內或者患 部內采用磁力產生裝置，使其被引導至該組織或者所述患部。
5. 根據權利要求2所述的藥物，在將所述個體的體液供給到所述 個體的所述組織內或者患部內的血管等經路的途中配置磁力產生裝 置，使其被引導至下流的組織或者患部。
6. 根據權利要求l所述的藥物，其特征在于，所述有機化合物為 弗司扣林。
7. 根據權利要求l所述的藥物，其特征在于，所述有機化合物是 在男性勃起功能障礙治療中有效的組合物。
8. 根據權利要求l所述的藥物，其特征在于，所述無機化合物為 金屬絡合物。
9. 根據權利要求8所述的藥物，其特征在于，所述金屬絡合物是具有抗癌性能的順式幾何異構體。
10. 根據權利要求9所述的藥物，其特征在于，所述順式幾何異 構體為順鉑。
11. 一種引導系統，其是將給藥至體內的權利要求1 10中任一 項所述的藥物利用該藥物的磁性引導至規定的患部，其中，在個體的 表面或者該個體的組織或患部配置產生磁場的裝置。
12. —種引導系統，其是將給藥至體內的權利要求1 10中任一 項所述的藥物利用該藥物的磁性引導至規定的患部，其具備對個體 產生磁場的裝置、和將該磁場引導至所述固定的耙組織或者患部的裝 置。
13. 根據權利要求11或12所述的引導系統，其中，所述產生磁 場的裝置具有如下結構使2個磁鐵成對，在所述2個磁鐵之間放置 所述靶組織或者患部，使磁通量集中于該組織或者患部。
14. 根據權利要求11 13中任一項所述的引導系統，其中，所述 靶組織或者患部通過MRI或者CT進行鑒定。
15. —種磁性檢測裝置，其特征在于，通過檢測給藥至體內的權 利要求1 10中任一項所述的藥物的磁性，來檢測該藥物的體內動力學 過程。
16. 根據權利要求15所述的磁性檢測裝置，其中，通過磁共振引 導來檢測所述磁性。
17. —種藥物設計系統，其通過利用計算機的計算機模擬方法來 設計藥物，所述計算機具備存儲進行所述計算機模擬的程序的存儲器、對該程序進行數據輸入的輸入裝置、基于所述數據和所述程序進 行運算的運算裝置、輸出運算結果的輸出裝置，所述運算裝置，對于作為所述藥物使用的有機化合物或者無機化 合物，設定進行了側鏈的修飾和/或側鏈之間的交聯的分子模型，由通 過對該分子模型進行數值計算而求得的自旋-電荷密度分布來判定所述 分子模型是否具有磁性，將判定為具有磁性的分子模型作為最優化合 物輸出到所述輸出裝置中。
18.根據權利要求n所述的藥物設計系統，其中，所述運算裝置， 是使構成所述藥物的各原子在三維空間中在由波函數推測的最優方向 上僅移動規定的距離，計算此時作用于各原子的原子間力，將此時的 原子間力為零的所述藥物的結構判定為最佳狀態。
19. 根據權利要求17或18所述的藥物設計系統，其中，所述運 算裝置，是在將所述藥物的結構最優化的過程中，形成在構成所述藥 物的多個原子之間進行交聯后的分子模型，對于該模型運算所述原子 間力。
20. 根據權利要求n所述的藥物設計系統，其特征在于，基于所述自旋-電荷密度分布來判定所述分子模型是鐵磁性還是亞鐵磁性。
21. 根據權利要求17 20中任一項所述的藥物設計系統，其特征在于，基于所述自旋-電荷密度分布來判定所述分子模型的磁性強度。
22. —種局部治療藥，其中，在有機化合物的基本骨架上鍵合提供正或負的自旋-電荷密度的側鏈，作為整體具有相對于外部磁場被磁 共振引導的范圍的磁性，在應用于人體或動物時，蓄積在通過來自體 外的磁場而局部地產生磁場的區域，在所述區域中發揮原來保有的醫 藥效果。
全文摘要
本發明可以解決以往的技術問題，實現易于實際應用的藥物傳遞系統。將由有機化合物或者無機化合物構成的、通過側鏈的修飾和/或側鏈之間的交聯而具有磁性的藥物，使用磁力引導至靶組織或者患部。
文檔編號A61K45/00GK101578098SQ20078003227
公開日2009年11月11日 申請日期2007年6月28日 優先權日2006年6月28日
發明者江口晴樹, 石川義弘 申請人:株式會社Ihi;石川義弘