新方法和制劑的制作方法

專利名稱：：新方法和制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及新方法、片劑制劑、多晶型物，和涉及用于口服給藥吡啶并氨基}他啶并[2,3-《嘧。定-7(8/7)-酮的水溶性鹽。
背景技術：
：許多活性藥劑，包括藥物和藥物前體，已經被配制成可口服給藥的劑型，該劑型在一#殳時間內持續釋放(sustainedrelease)(或已知為緩慢釋放(slow以允許每天給藥一次。一種眾所周知^的配制這種劑型的體系涉及包含親水性聚合物的基質，該活性藥劑分散于其中；當該基質溶解或浸蝕后該活性藥劑在胃腸道中釋放一段時間。包含這種基質體系的持續釋放劑型通常制備成壓制片劑，在此描述為"骨架片"。在水中具有相對低溶解度的藥物和藥物前體，對想要提供緩釋劑型的配制者提出了挑戰。化合物8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-l-(羥基曱基)-乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8//)-酮是口38激酶抑制劑，其用于治療p38激酶介導的疾病。一類涉及該化合物、用途和合成方法的文獻可參考公開于2002年8月1日的國際申請號PCT/US01/50493、國際公開號WO02/059083A2,包括第13頁，31至36^f亍，其列出了式(I)種類的具體鹽，將其全部公開在此引入作為參考。對于速釋(immediate-release)8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8//)-酮片劑的一天兩次的給藥方案目前正在研究，但是如果是一天一次的給藥方案的話，患者適應性將會更加改善。一天一次的給藥方案將尤其適用于增強老年患者的適應性。在許多專利和申請中，涉及可侵蝕的骨架片的為U.S.PatNo.6,197,339，其公開了包含藥物活性藥劑的持續釋放片劑，該活性藥劑(R)-5，6-二氫-5-(曱基氨基)-4H咪唑并[4,5-ij]-喹啉2(-lH)-酮(Z)-2-丁烯二酸鹽(1:1)(sumanirolemaleate)在包含羥丙基曱基纖維素(HPMC)和淀粉的基質中。其中公開的淀粉合適地包括預膠化淀粉。US2004/0192690公開了拉莫三嗪緩釋制劑或其可藥用衍生物，包括用HPMC配制的骨架片，以及其它的改良釋放制劑。因此，本發明一個目的是提供8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8//)-酮的水溶性鹽的緩釋片劑組合物，其適用于每天一次口服給藥。本發明另一個目的是在制備8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8/^)-酮的方法中對關^:中間體的合成加以改進，適用于商業性開發。發明概述本發明一個實施方案提供以可口服給藥的片劑形式的藥物組合物，其包含8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{p-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的水溶性鹽，特別是曱苯磺酸鹽。本發明一個實施方案提供以可口服給藥的改良釋放片劑形式的藥物組合物，其包含8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的水溶性鹽。在一個實施方案中所述水溶性鹽為曱苯磺酸鹽。在另一個實施方案中當每天一次給藥時所述片劑在哺乳動物中提供一整天的治療作用。本發明另一個實施方案為以可口服給藥的改良釋放片劑形式的藥物組合物，其包含8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)-乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8//)-酮4-曱基苯磺酸鹽(曱苯磺酸鹽)。本發明另一個實施方案為8-(2，6-二氟苯基)-4_(4-氟-2-曱基苯基)_2-{p-羥基-1-(羥基曱基)-乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8//)-酮的水溶性鹽在親水性骨架片中的制劑。在一個實施方案中所述水溶性鹽為曱苯^t酸鹽。本發明一個目的是提供改良釋放組合物，其包含8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-([2-羥基-l-(羥基曱基)-乙基]氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的水溶性鹽，該組合物具有足夠的硬度以經受高速壓片過程，特別是當需要時在涂布涂層過程中耐溶蝕。本發明另一個實施方案為新的8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-([2-羥基-l-(羥基曱基)-乙基]氨基)p比啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的曱苯磺酸鹽、包含該曱苯磺酸鹽和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物，以及曱苯磺酸鹽在治療由p38激酶活性介導的或由細胞因子介導的病癥或疾病狀態的用途，該細胞因子通過p38激酶活性產生。本發明另一個實施方案為新的多晶型物，8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽的晶型1至4，包含這些多晶型物(單獨或其組合或混合物)和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物；以及這些曱苯磺酸鹽的多晶型物在治療由p38過p38激酶活性產生。本發明另一個實施方案為下式(II)的新的中間體其中Rl獨立地選自氫、C(Z)N(Rl0,)(CRl0R20)vRb、C(Z)O(CRl()R20)vRb、N(Rio，)C(Z)(CRloR20)vRb、N(Rio，)C(Z)N(Rio，)(CRioR20)vRb或,o，)OC(Z)(CRl0R20)vRb;Rl'在各種情況下獨立地選自氫、鹵素、Cl-4烷基、鹵素取代的-Cl-4烷基、氰基、硝基、(CRl0R20)v，NRdRd，、(CRl0R20)v,C(O)Ri2、SR5、S(O)R5、S(0)2R5或(CRioR20)v，ORl3;R3在各種情況下獨立地選自氫、卣素、Cl-4烷基或卣素取代的Cl-4烷基；R4和Rl4在各種情況下各自獨立地選自氫或C!_4烷基，或R4和Rl4和與其連接的氮一起形成5至7元雜環，該環任選包含其它選自NR9的雜原子；R5在各種情況下獨立地選自氫、Cl-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或NR4Rl4，以下情況除外SR5是SNR4Rj4，S(O)2R5是SO2H和S(0)R5是SOH;R9和R9'在各種情況下獨立地選自氫或Cl-4烷基；RU在各種情況下獨立地選自氫、Ci-4烷基、鹵素取代的Cl-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Cl-4烷基、C5-7環烯基、C5-7環烯基Cl-4烷基、芳基、芳基Cl-4烷基、雜芳基、雜芳基Cl-4烷基、雜環基或雜環基Cl-4烷基，且其中除氫外，這些基團中每個可任選被取代；Rl3在各種情況下獨立地選自氫、Cl-4烷基、卣素取代的Cl-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Cl-4烷基、C5-7環烯基、C5-7環烯基Cl-4烷基、芳基、芳基Ci-4烷基、雜芳基、雜芳基Cl-4烷基、雜環基或雜環基Cl-4烷基，且其中除氫外，這些基團中每個可任選被取代；Rd和Rd，在各種情況下各自獨立地選自氫、Ci-4烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基Ci-4烷基，且其中除氫外，這些基團中每個可任選被取代；或Rd和Rd，和與其連接的氮一起形成任選取代的5至6元雜環，該環任選包含其它選自氧、辟u或NR9，的雜原子；Rb為氫、Ci—io烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Cl-l0烷基、芳基、芳基C^o烷基、雜芳基、雜芳基Cuo烷基、雜環基或雜環基Ci-io烷基，除氬外，這些基團都任選被取代；Rg為Ci—io烷基或芳基；m為0，或1或2的整數；s為1、2、3或4的整數；和t為1、2、3或4的整數。v為0，或1或2的整凄t;v，在各種情況下獨立地選自0,或1或2的整數；Z獨立地選自氧或石克；RlO和R20在各種情況下獨立地選自氫或Ci_4烷基；和RlO'在各種情況下獨立地選自氫或Ci-4烷基。本發明另一個實施方案為制備式(n)化合物的新方法，其通過對式(iv)化合物與選自麥德魯姆酸(Meldrum，sacid)或丙二酸的縮合劑在有機溶劑中與堿一起進行環化，從而生成式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中Rl、Rl'、R3、s和t如同上式(II)所述，m為0、1或2和Rg為Cl-10烷基或芳基。本發明另一個方面為式(II)化合物與硫代酸(thioacid)或硫代酸的鹽的新的脫羧作用，以生成下式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中Rl獨立地選自氫、C(Z)N(Rio，)(CRloR20)vRb、C(Z)O(CRl()R20)vRb、N(Rio，)C(Z)(CRloR20)vRb、N(Rio，)C(Z)N(Rio,)(CRloR20)vRb或順o，)OC(Z)(CRl0R20)vRb;R!'在各種情況下獨立地選自氫、鹵素、Cl-4烷基、鹵素取代的-Cl-4烷基、氰基、硝基、(CRl0R20)v，NRdRd，、(CRl0R20)v，C(O)Rl2、SR5、S(0)R5、S(0)2R5或(CRl0R20)v，ORl3;R3在各種情況下獨立地選自氫、鹵素、Cl-4烷基或鹵素取代的Cl-4烷基；R4和Rl4在各種情況下各自獨立地選自氫或Ci_4烷基，或R4和Rl4和與其連接的氮一起形成5至7元雜環，該環任選包含其它選自NR9的雜原子；r5在各種情況下獨立地選自氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或NR4Rl4,以下情況除外SR5是SNR4Ri4，s(o)2R5是S02h和s(o)R5是soh;R9和R9'在各種情況下獨立地選自氫或Cl-4烷基；R42在各種情況下獨立地選自氫、Cl-4烷基、鹵素取代的Cl-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Ci-4烷基、C5—7環烯基、C5-7環烯基Cl-4烷基、芳基、芳基Cl-4烷基、雜芳基、雜芳基Cl-4烷基、雜環基或雜環基Cl-4烷基，且其中除氫外，這些基團中每個可任選被取代；Rl3在各種情況下獨立地選自氫、Cl-4烷基、卣素取代的C卜4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Cl-4烷基、C5-7環烯基、C5-7環烯基Cl-4烷基、芳基、芳基Cl-4烷基、雜芳基、雜芳基Cl-4烷基、雜環基或雜環基Cl-4烷基，且其中除氫外，這些基團中每個可任選被取代；Rd和Rd，在各種情況下各自獨立地選自氫、Cl-4烷基、03_6環烷基、C3一6環烷基<^_4烷基，且其中除氫外，這些基團中每個可任選被取代；或Rd和Rd，和與其連接的氮一起形成任選取代的5至6元雜環，該環任選包含其它選自氧、辟u或NR9，的雜原子；Rb為氫、C卜io烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Ci-io烷基、芳基、芳基Ci—io烷基、雜芳基、雜芳基Ci—io烷基、雜環基或雜環基C!-io烷基,除氫外，這些基團都任選被取代；Rg為Ci—io烷基或芳基；m為0,或1或2的整數；s為1、2、3或4的整lt;和t為1、2、3或4的整數。v為0，或1或2的整數；v，在各種情況下獨立地選自0，或1或2的整數；Z獨立地選自氧或碌b;RlO和R20在各種情況下獨立地選自氫或Ci_4烷基；和RlO'在各種情況下獨立地選自氫或Ci-4烷基。本發明另一方面為一種新的一鍋法、原位合成制備式(m)化合物的方法，如在此所述，通過對所述式(IV)化合物與選自麥德魯姆酸或丙二酸的縮合劑在有機溶劑中與堿一起進行環化，從而生成所述式(II)化合物，然后用硫代化合物。圖la提供實施例1的制劑(作為2.5和5mg速釋片劑)的溶出曲線(dissolutionprofile),其為使用美國藥典(美國藥典II，章<711>)的槳裝置(paddleapparatus)獲得的。圖lb提供實施例2至4的制劑的溶出曲線，其為使用美國藥典(美國藥典III,章<711〉)的往復圓筒裝置(reciprocatingcylinderapparatus)獲得的。圖2提供實施例2至4的制劑的溶出曲線，其為使用美國藥典I，章<711>的籃式裝置(basketapparatus)獲得的。圖3用圖示說明實施例1至4的制劑從人中獲得的pK曲線。該速釋制劑為7.5mg劑量。圖4提供實施例5至6的制劑的溶出曲線，其4吏用美國藥典(美國藥典I，章<711>)的籃式裝置獲得的。圖5提供8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8//)-酮的4-曱基-苯磺酸鹽(曱苯磺酸鹽)的多晶型1的XRPD數據。圖6提供8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基〉吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的4-曱基-苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)的多晶型2的XRPD數據。圖7提供8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶_7(8印-酮的4-曱基-苯磺酸鹽(曱苯磺酸鹽)的多晶型3的XRPD數據。圖8提供8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-l-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3_(1]嘧啶-7(8印-酮的4-曱基-苯磺酸鹽(曱苯磺酸鹽)的多晶型4的XRPD數據。圖9提供晶型1的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。圖IO提供晶型2的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。圖11提供晶型3的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。圖12提供晶型4的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。圖13提供晶型1的FT-IR光譜，提供的數據為4000-700cm"(上圖，圖13(a))和2000-700cm-1(下圖，圖13(b))。圖14提供晶型2的FT-IR光譜，提供的數據為4000-700cm"(上圖，圖14(a))和2000-700cm"(下圖，圖14(b))9圖15提供晶型3的FT-IR光譜，提供的數據為4000-700cm"(上圖，圖15(a))和2000-700cm"(下圖，圖15(b))。圖16提供晶型4的FT-IR光譜，提供的數據為4000-700cm"(上圖，圖16(a))和2000-700cm—1(下圖，圖16(b》。圖17提供8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)-乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8/^)-酮的4-曱基-苯磺酸鹽(曱苯磺酸鹽)的無定形物質的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖；其使用PerkinElmerThermalAnalysis,顯示出峰為63.89°C,5H=3.070J/gm;面積=5.149mJ;起始58.20。C。發明詳述提供了一種以可口服給藥的片劑形式的持續釋放藥物組合物，該組合物包含分散于基質中的8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-S同的水溶性鹽，所述基質包含親水性聚合物和其他的可藥用賦形劑。合適的水溶性的可藥用鹽包括但不限于甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和硫酸鹽。所述曱苯磺酸鹽優選用于本文公開的速釋(IR)和改良釋放(MR)劑型。應當理解本文所述的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-01]嘧啶-7(811)-酮的水溶性鹽包括其外消旋體、對映異構體、多晶型、水合物和溶劑合物。25所述曱苯磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和硫酸鹽形式具有相似的溶解性和穩定性。所述^5克酸鹽不如其他鹽形式穩定。所述氬溴酸鹽和曱苯磺酸鹽似乎具有專交不復雜的熱廊線(lesscomplicatedthermalprofiles)。本發明進一步提供治療具有表征p38激酶抑制劑的癥狀或疾病的患者的方法，該方法包括將片劑形式的持續釋放藥物組合物口服給藥于患者，該組合物包括分散于基質中的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-l-(羥基曱基)乙基]氨基)吡啶并卩，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的水溶性鹽，所述基質包含親水性聚合物和其他的可藥用賦形劑。所述化合物8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8用-酮曱苯磺酸鹽用于治療包括預防由p38激酶活性介導的或由細胞因子介導的病癥或疾病狀態，該細胞因子通過p38激酶活性產生。該化合物8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{O羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8//)-@同曱苯磺酸鹽可用于制備預防性或治療性治療人或其他哺乳動物中任何由過量或紊亂的細胞因子加劇或引起的疾病狀態的藥物，該細胞因子由此類哺乳動物細胞產生，例如但不限于單核細胞和/或巨噬細胞。適合的CSBP/RK/p38激酶介導的疾病包括銀屑病關節炎、萊特爾綜合征、痛風、外傷性關節炎、風疹性關節炎、急性滑膜炎、類風濕性關節炎、類風濕性脊推炎、骨關節炎、痛風性關節炎及其他關節炎癥狀、敗血癥、感染性休克、內毒素血癥、內毒素休克、革蘭陰性敗血癥、中毒性休克綜合征、腦型瘧疾、腦膜炎、缺血性和出血性中風、神經外傷/閉鎖性頭部外傷、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、慢性肺部炎癥性疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性心臟衰竭、珪肺病、肺結節病(pulmonarysarcososis)、骨吸收疾病、骨質疏松癥、再狹窄、心臟和腦和腎缺血再灌注損傷、充血性心力衰竭、冠狀動脈旁路移植術(CABG)手術、血栓形成、腎小J求腎炎、慢性腎功能衰竭、糖尿病、糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、移植物抗宿主反應、同種異體移植物排斥反應、炎癥性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、腸易激綜合征、神經退行性疾病、肌肉變性、糖尿病視網膜病變、阿爾茨海默病、帕金森氏病、亨廷頓病、肌萎縮側索硬化癥、癲癇、多發性硬化癥、黃斑變性、腫瘤生長和轉移、血管生成疾病、流感引起的肺炎、濕滲、接觸性皮炎、銀屑病、曬傷、結膜炎、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、精神失常、動脈瘤、中風、移植物抗宿主反應、同種異體移植物排斥反應、全身性惡病質、惡病質的繼發感染或惡性腫瘤、惡病質繼發獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、瘧疾、麻風病、傳染性關節炎、利什曼病、萊姆病、脊推炎、和非關節的炎癥，例如、推間盤脫出M皮裂/脫垂綜合征、滑嚢炎、腱炎、腱鞘炎、纖維肌痛綜合征和其他與韌帶扭傷和局部肌肉骨骼勞損、疼痛相關的炎癥癥狀，例如，與炎癥和/或創傷相關的疾病、血栓形成、血管生成，和癌癥包括乳腺癌、結腸癌、肺癌或前列腺癌。也已發現P38抑制劑在具有不適當生成血管的成分的慢性疾病中有效，包括各種眼新血管形成，例如糖尿病性視網膜病和黃斑變性。其它具有過度或增加的脈管系統增生的慢性疾病為腫瘤生長和轉移、動脈粥樣硬化和某些關節炎病癥。優選的疾病包括類風濕性關節炎、急性或慢性炎性疾病狀態，如由內毒素誘導的炎癥反應、或炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、腸易激綜合征、動脈粥樣硬化、神經性疼痛、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、譯喘、嚢性纖維化病和多發性骨髓瘤。因此，本發明提供在需要的哺乳動物(優選人)中治療CSBP激酶介導的疾病的方法，其包括給藥所述哺乳動物有效量的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}他啶并[2,3-《嘧啶-7(8i^-酮曱苯磺酸鹽。為了使用8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8//>酮曱苯磺酸鹽，通常將其按標準藥物操作配制成藥物組合物。因此，本發明還涉及包括有效的非毒性量的8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)-乙基]氨基}他啶并[2，3-《嘧咬-7(8/^)-酮曱苯磺酸鹽和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。該配制和組合物可參見2002年8月1日公開的WO02/059083A2。合適的藥物教科書包括Remington'sPharmaceuticalSciences。8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2_曱基苯基)-2-{p-羥基-l-(羥基曱基)乙基]氨基〉吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8^)-S同曱苯磺酸鹽可通過任何常規給藥方式方便的給藥，例如，口服、局部、腸胃外或吸入給藥。該曱苯磺酸鹽可以按常規方法與標準藥物載體結合而制備的常規劑型給藥。該化合物還可以常規劑量與已知的第二治療活性化合物組合給藥。這些方法可包括混合、造粒和壓制或溶解這些成分，視需要制成所需的制劑。應當理解可藥用載體(character)或稀釋劑的形式和特性由與其結合的活性成分的量、給藥途徑和其它已知的變量而決定。所述載體必須為"可接受的"，理解為與制劑的其它成分配無而對其接受者無害。對于所有在此公開的曱苯磺酸鹽的使用方法，每天的口服給藥方案優選為總體重的約0.1至約30mg/kg，優選約0.5mg至15mg。所述每天的腸胃外給藥方案為總體重的約0.1至約30mg/kg，優選約0.5mg至15mg/kg。所述每天的局部給藥方案優選為0.1mg至50mg，每天給藥1至4次，優選2或3次。所述每天的吸入給藥方案優選為每天約0.01mg/kg至約1mg/kg。本領域技術人員應理解曱苯磺酸鹽的最佳量和各給藥之間的間隔將取決于待治療癥狀的特性和程度、給藥的形式、途徑和位點、以及待治療的具體患者，且這些最佳條件可通過常規技術來決定。所述術語"水溶性的"是指在pH范圍內溶解度為至少約0.5mg/ml。除非另有指定，本文的"溶解度，，是指在20-25。C下的在任何生理可接受的pH中的溶解度，例如在pH為約l至約8的任何值。當涉及鹽時，本文所述的在水中的溶解度是指8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8//)-酮的鹽形式，而非其游離堿形式。已發現所述化合物8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基)吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8/Z)-酮曱苯磺酸鹽在pH為2.9時在水中的溶解度為0.7mg/ml。所述術語"可口服給藥的"在此是指適用于口服給藥的，包括經口(peioral)給藥和口腔內(intraoral)給藥(例如，舌下或口含)給藥，但本發明的片劑主要適用于經口給藥，即吞咽，典型地整體的或破裂的，借助于水或其它可飲用液體。本文中"受試者，，是指任何種類的動物，優選哺乳動物，最優選人。在此所述對具體藥劑"有指示的"受試者中的癥狀和疾病并不限于被管理當局明確批準的藥劑所針對的癥狀和疾病，而且包括醫師已知或認為能用該藥劑治療的其它癥狀和疾病。本文中"治療"包括預防性治療，除非上下文指定。本文使用的術語"治療"包括治療確認的疾病也包括預防該疾病，除非另有環境需要。當在此使用時，所述術語"可藥用鹽"是指一種鹽，當給藥于受試者(如人)時能提供(直接或間接)活性化合物或其活性代謝物給人。當在此使用時，所述術語"持續釋放(sustainedrelease)"或"改良釋放(modifiedrelease)"是指口服給藥后在任何持續期逐漸而連續地釋放8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基"比啶并[2,3-《嘧咬-7(8//)-酮，在哺乳動物中，優選人在24小時期間內逐漸而連續地釋放。該釋放開始于制劑到達胃并開始崩解/溶解/溶蝕。該釋放將持續一段時間，且可繼續穿過小腸，之后制劑到達大腸直到穿過結腸。適合地，對于相應于實施例2的組合物，預期在1至2小時內體內釋放約15至約55%，優選釋放約20至50%,更適合地釋放約25至45%。在2至3小時預期釋放約35至約75%,優選釋放40至70。/。，更優選釋放45至65%。在3至4小時，預期釋放約60至約100%,優選釋放65至95%,更優選釋放70至90%。適合地，對于相應于實施例3的組合物，預期在1至2小時內體內釋放約5至約35%，優選釋i文約10至35。/。，更適合地釋放約15至30%。在2至4小時預期釋放約20至約65%，優選釋放25至60%,更優選釋放25至55%。在5至7小時，預期釋放約65至約100。/。，優選釋放70至95%，更優選釋放70至90%。適合地，對于相應于實施例4的組合物，預期在1至3小時內體內釋放約0至約30%,優選釋放5至30°/。，更優選釋放10至25%。在4至8小時預期釋放約25至65%,優選釋放30至55%，更優選釋放30至50%。在12至16小時，預期釋放約70至約100%，優選釋放75至95%，更優選釋放75至90°/0。適合地，對于相應于實施例5的組合物，預期在1至3小時內體內釋放約0至約30%,優選釋放5至30%，更優選釋放10至25%。在4至8小時預期釋放約20至60%，優選釋放25至50。/。，更優選釋放30至45%。在12至16小時，預期釋放約60至約100%，優選釋放65至95°/。，更優選釋放70至90%。適合地，對于相應于實施例6的組合物，預期在1至3小時內體內釋放約0至25%,優選釋放5至20%,更優選釋放10至20%。在4至8小時預期釋放約15至50%,優選釋放20至45%,更優選釋放25至45%。在14至18小時，預期釋放約60至約100%,優選釋放65至95%，更優選釋放70至90%。當在此使用，"基本上全部"是指多于85%，優選多于90%。當在此使用，當涉及8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8印-酮的曱苯磺酸鹽時，所述術語"基本上純"是指大于約90%純的產物。優選地，"基本上純"是指大于約95°/。純的產物，更優選大于約97%純，最優選約99%純。這意味著該產物分別不含任何大于約10%、5%、3%或1%的任何其它化合物或雜質或任何其它非所需晶型(例如晶型1、2、3或4)的曱苯磺酸鹽的多晶型。給藥8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基〉吡啶并[2，3-《嘧咬-7(8H)-酮或其可藥用鹽，經過一段時間，適合地高達18小時，逐漸將其輸送至易于吸收的位點，且伴隨著較慢的血清濃度升高和給藥后峰值降低，以減輕潛在的給藥相關的不利作用(AE's)，且同時提供充分的最小血漿/血清濃度以保持功效。其中曲線下面積(AUC)等于常規即釋(instantrdease)/速釋(immediaterelease)(IR)片劑(與對照IR產物相比，幾何最小二乘(geometricleastsquares,GLS)平均比值的90。/。置信區間(CI)應落在80-125%的范圍內)的制劑稱為"生物等價物"。如果相對具有AUC保持在80-125%范圍內的IR產物(與參比IR產物相比)，該對Cmax的點估計值(pointsestimate)和相關的90°/。置信區間沒有落在80-125°/。的限定范圍內，則持續釋放制劑很可能不被食品和藥品管理局(FDA)認定。適合地，所述制劑將配制成活性物質主要釋放在胃、小腸并進入結腸。8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8//>酮曱苯磺酸鹽的常規速釋片劑劑型預期為在45分鐘內溶解80%。該溶出曲線按標準溶出試驗測定，例如<724>溶出試驗，槳裝置，(美國藥典(USP)II，章<711>)，在37.0+A0.5C。下，使用O.OIM鹽酸(500ml)和轉速75rpm。實施例1所示的2.5和5mgIR片劑的介紹由圖la圖解。所述持續釋放制劑當體內給藥時可提供等于現有速釋IR片劑的體內"曲線下面積"(AUC)值的AUC值，例如至少80%,優選至少90%至110%,更優選約100%,但不超過125%的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-l-(羥基甲基)-乙基]氨基^比啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的水溶性鹽的相應劑量的AUC值，與按常規(速釋)制劑服用相比，經過相同的給藥期間(dosageperiod),從而從緩釋制劑中最大化地吸收8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-([2-羥基-l-(羥基曱基)-乙基]氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的水溶性鹽。適合地，速釋或持續釋放制劑中使用的水溶性鹽為8-(2,6-二氟苯基)_4_(4_氟_2-曱基苯基)-2-{O羥基-1-(羥基曱基)-乙基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧咬-7(8H)-S同的曱苯磺酸鹽。本發明劑量的藥物動力學分布可容易地從人志愿者的單劑量生物利用率研究中測定。然后8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嗜啶-7(8^)-酮曱苯磺酸鹽的血漿濃度可按現有技術中熟知和記載的方法容易地從患者的血樣中測定。在此已測定相應于實施例1至4的制劑的類似的藥物動力學分布，如圖3所示。相似系數(f2)是一種公認的方法，其用于測定參照化合物和測試化合物的溶出曲線之間的相似性。相似系數(f2)為平方誤差的和的對數轉換。當測試和參照曲線相同時相似系數(f2)是100,而隨著差異增大相似系數(f2)接近零。也已將相似系數調整以用于測定參照和測試化合物溶出曲線之間的相似性，這些溶出曲線涉及改良釋放制劑，如在此示例的。該f2相似系數已被SUPAC準則采納和被FDA指導以用于速釋劑型的溶解測i式(FDAGuidanceforIndustry,DissolutionTestingofImmediateReleaseSolidOralDosageFo腦，FDA,(CDER)，August1997(DissolutionTech.4,15-22,1997)。該f2相似系數已被SUPAC準則中FDA采納用于改良釋放固體口服劑型(FDAGuidanceforIndustry,SUPAC畫進ModifiedReleaseSolidOralDosageForm,Scale-UpandPostapprovalChanges:Chemistry,Manufacturing,andControls;InVitroDissolutionTestingandInVivoBioequivalenceDocumentation;CDER;September1997》該FDAGuidanceforIndustryonDissolutionTestingofImmediateReleaseSolicTOralDosageForms可見于http:〃www.fda.gov/cder/guidance/1713bp1.pdf。本發明一個實施方案為包括8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-([2-羥基-l-(羥基曱基)乙基]氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酉同的水溶性鹽的持續釋放組合物，其具有使用USP(USPI，章〈11"的籃式裝置(basketapparatus)產生的體外溶出曲線，其中當使用圖2或圖4中的實施例之一作為對照曲線而計算時該相似系數(f2)為50至100。本領域技術人員將理解治療有效量的確定將取決于患者的年齡、大小、疾病的嚴重性和其它藥物治療。適合地，所述緩釋制劑為(未)包衣的或包衣的片劑或小膠嚢。本發明一方面為包括8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基31-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8//)-酮或其可藥用衍生物和延緩釋放(releaseretarding)賦形劑的制劑，該延緩釋》文賦形劑使8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-([2-羥基-l-(羥基曱基)-乙基]氨基〉p比啶并[2,3-《嘧啶-7(8H)-酮或其可藥用衍生物持續釋放。合適地所述其可藥用衍生物為水溶性鹽，且該水溶性鹽優選為曱苯磺酸鹽。合適的延緩釋放賦形劑包括可在與水或含水介質如胃內含物接觸時溶脹或不溶脹的延緩釋放聚合物；在與水或含水介質接觸時形成膠化的聚合物敏感性聚合物，例如基于曱基丙烯酸共聚物的聚合物如Eudragit(商標)聚合物，例如EudragitL(商標)，其可單獨使用或與增塑劑一起使用。這些緩釋制劑經常在現有技術中提及，稱為"基質制劑(matrixformulation)",其中將藥物摻入聚合物基質體系中，優選該藥物在腸道的環境流體中水合，且通過擴散或溶蝕從基質釋放。可溶脹或不溶脹的延緩釋放聚合物(releaseretardingpolymer)包括，尤其是，交聯羧曱基纖維素鈉、羥丙基纖維素、交聯羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素、高分子量羥丙基曱基纖維素、羧曱基酰胺、曱基丙烯酸鉀二乙烯基苯(potassiummethacrylatedivinylbenzene)共聚物、聚甲基丙蜂酸曱酯、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素或高分子量聚乙烯醇等，和其組合或混合物。本文所述延緩釋放聚合物也可指親水性聚合物，其為具有足夠數量和分布的親水性取代基，從而將親水性特性作為整體賦予聚合物的聚合物材料，該親水性取代基如羥基和羧基。合適的親水性聚合物包括，但不限于，曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC或羥丙甲纖維素)、羧甲醚纖維素(羧甲基纖維素)鈉、黃原膠和卡波姆(聚丙烯酸)。可任選使用多于一種的此類聚合物、其組合或混合物。在本發明一個實施方案中HPMC為所述親水性聚合物。延緩釋放可膠凝的聚合物包括曱基纖維素、羧曱基纖維素、低分子量羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素、低分子量聚乙烯醇、聚氧乙烯二醇(polyoxyethyleneglycol)、非交聯聚乙烯吡咯烷酮或黃原膠等、以及其組合或混合物。可任選使用多于一種的此類聚合物、其組合或與其它在此示例的聚合物的混合物。同時具有溶脹特性和膠化特性的緩釋聚合物包括中等粘度的羥丙基曱基纖維素和中等粘度的聚乙烯醇。適合地，所使用的延緩釋放聚合物的分子量范圍為5,000至95,000，更優選為10,000至50，000。該延緩釋放聚合物在制劑中的適合存在量為約15至約50%w/w。在本發明另一個實施方案中所述延緩釋放聚合物的存在量為約20。/。至約45。/。w/w。本發明一方面為該緩釋聚合物為可商購級別的羥丙基曱基纖維素或為輕乙基纖維素。適合使用的可商購聚合物的實例包括但不限于MethocelK4M(商標)、Metolose90SH(商標)、MethocelE5M(商標)、MethocelE50(商標)、MethocelE4M(商標)、MethocelE10M(商標)、MethocelE100M(商標)、MethocelK15M(商標)、MethocelK100M(商標)和MethocelKIOOLV(商標)，或POLYOXWSRN-80、WalocelHM3PA2910(商標)和WalocelHM15PA2910(商標)，及其組合或混合物。當所述延緩釋放聚合物為羥丙基曱基纖維素時，其合適的存在量為約15%至約50%,取決于HPMC級別。在一個實施方案中，該HPMC的存在量為約20%至約45%w/w,也取決于所使用的HPMC級別，且其可為可獲得級別的混合物。如上所述，可獲得各種類型和級別的HPMC。該羥丙基曱基纖維素可為羥丙基曱基纖維素型2208,合適地滿足標準藥典如USP28所述的說明。HPMC型2208包含19-24°/。重量曱氧基和4-12%重量羥基丙氧基取代基。HPMC類具有的標稱粘度(norminalviscosity)為約100至約100，000cP;舉例來說合適的HPMC型2208標稱粘度為約4,000cP，其測量粘度為約3,000至約5，600cP。這種HPMC可通過以下獲得，例如，得自DowChemicalCo.公司的MethocelK4MPremium,且基本相當的產物可從其它制造商獲得，例如得自Shinetsu的Metolose90SH。其它羥丙基曱基纖維素聚合物包括型2208USP100cP、羥丙基曱基纖維素2208USP4,000cP、羥丙基曱基纖維素2208USP15,000cP、羥丙基曱基纖維素2208USP100,000cP、羥丙基曱基纖維素2910USP4,000cP、羥丙基曱基纖維素2910USP10，000cP或其混合物。在一個實施方案中，優選所述羥丙基曱基纖維素為羥丙基曱基纖維素2208USP4,000cP或羥丙基曱基纖維素2910USP4,000cP。該羥丙基曱基纖維素可為任何單獨的羥丙基曱基纖維素或為混合物。該HPMCK100和K4M的centepoid值(在20°C下，2%于水中)分別為80-120和3000-5600。其它已知延緩釋放聚合物，在此也稱為"天然延緩釋放聚合物"，其可包括水狀膠體如天然或合成的膠、除以上所述之外的纖維素衍生物，碳水化合物類物質如阿拉伯膠、黃蓍膠、槐豆膠、瓜爾膠、瓊脂、果膠、角叉菜膠(carragenen)、可溶的和不可溶的藻酸鹽、殼聚糖、羧聚乙烯、酪蛋白、玉米蛋白等，以及蛋白質類物質如明膠。可任選使用多于一種的此類聚合物、其組合或與其它在此示例的聚合物的混合物。這些聚合物可單獨使用或與親水性的或可膠化的聚合物組合使用。該天然延緩釋放聚合物在制劑中的存在量任選為約0.1%至約50%w/w。本發明一個實施方案為使用延緩釋放聚合物MethocelE4MGrade和/或MethocelK100LV。在本發明一個實施方案中，當所述緩釋聚合物為MethocelK100LV或其相同級別時，該聚合物適合的存在量為約15至約50。/。w/w。在一個實施方案中，該聚合物的存在量為約20%至約45%。在另一個實施方案中，為約30至約45。/。w/w。在本發明另一個實施方案中，當所述延緩釋放聚合物為MethocelK4M時，該聚合物適合的存在量為約15至約50。/。w/w。在一個實施方案中，所述聚合物的存在量為約20%至約45%。在另一個實施方案中所述聚合物的存在量為約20%至約29%。所述持續釋放制劑還可包含稀釋劑，包括，但不限于填充型甜味劑(bulksweetener),如糖，例如葡萄糖、蔗糖、乳糖、糖果或粉糖和其組合或混合物；或多元醇，如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、麥芽糖和聚葡萄糖和其組合或混合物。所述稀釋劑還可適合為至少一種填充型甜味劑和至少一種多元醇的組合。這種稀釋劑的存在量可為約20至約70%重量。在本發明一個實施方案中，所述稀釋劑的存在量為約25至約55%w/w。所述制劑還可包括粘合劑，如淀粉。適合在此使用的淀粉可得自任何適合的植物來源，例如玉米、小麥、水稻、木薯淀粉、馬鈴薯等，且包括其改性型式，如改良玉米淀粉、改良小麥淀粉、淀粉1500或預膠化淀粉；單獨或組合或以其混合物使用。某些淀粉具有的直鏈淀粉比例比支鏈淀粉高，例如含至少約20%的直鏈淀粉。預膠化淀粉是一種改性淀粉，將其加工以使該淀粉更易流動和可直接壓縮。可使用部分或全部預膠凝的淀粉。所述淀粉的存在量為片劑重量的約3%至約10%w/w。其它合適的粘合劑包括低粘度纖維素衍生物，包括但不限于卡波姆、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、MCC、羧曱基纖維素(CMC)、羥基乙基纖維素(HEC)或曱基纖維素(MC)，以其組合或混合物。所述纖維素的存在量為片劑重量的約1%至約10%。其它合適的粘合劑是天然膠如阿拉伯樹膠、阿拉伯膠(acacia)、角叉菜膠、瓜爾膠或黃蓍膠，以其組合或混合物。所述膠的存在量為片劑重量的約1%至約10%。其它可選的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆、PEG或聚曱基丙烯酸酯，以其組合或混合物。可選的粘合劑的存在量為片劑重量的約1%至約10%。也已公認上述填充型甜味劑也可作為粘合劑使用，例如麥芽糖糊精、甘露糖醇、山梨糖醇或聚葡萄糖。所有上述粘合劑可適合于彼此組合或以混合物使用，這可由技術人員決定。物存在，單獨或與其它粘合劑組合。所述持續釋放制劑還可包括潤滑劑以提高片劑從形成片劑的裝置上釋放，例如通過防止粘結至上沖頭("采集(picking)")或下沖頭("粘附(sticking)")表面。合適的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、低芥酸菜子油、棕櫚酰硬脂酰甘油酯、氪化植物油、氧化鎂、礦物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇苯曱酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酰基富馬酸鈉、硬脂酸、Cab-O-Sil、Syloid、滑石、氫化植物油、硬脂酸鋅等。適合地，所述潤滑劑的存在量為片劑重量的約0.1%至約2.5%w/w。在一個實施方案中，所述潤滑劑的存在量為片劑重量的約0.5%重量。在另一個實施方案中，硬脂酸4^為該潤滑劑，存在量為片劑的約0.1%至約2.5%w/w。所述持續釋放制劑還可包括壓縮助劑，例如微晶纖維素；磷酸鈣(二水合物或無水合物)、甘露糖醇、乳糖或山梨糖醇。該壓縮助劑的存在量可為約0至約80°/。，適合地為約10至約80%重量。也已公認某些稀釋劑也可作為壓縮助劑，如麥芽糖糊精、甘露糖醇、山梨糖醇或聚葡萄糖。所述緩釋制劑還可包含崩解劑或超級崩解劑，如交聯聚乙烯吡咯烷酮(CLPVP)和淀粉羥乙酸鈉，以及其組合或混合物；可選的聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)。所述崩解劑的存在量可為約0至約70%重量。在本發明一個實施方案中為約1%至約70%w/w。可在壓片之前和壓片過程中使用流動性助劑或助流劑以提高粉末流動性，從而減少結塊。合適的助流劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素、滑石、磷酸三4丐等，任選以其組合或混合物。助流劑的存在量可高達片劑重量的約2%，優選約0.2%至約0.6°/。重量。在本發明一個實施方案中所述助流劑為力交體二氧化硅。通常，所述持續釋放制劑包含約1至20%重量的水溶性鹽；0至約70%重量的稀釋劑/壓縮助劑；約0.1至約2.5%重量的潤滑劑；和約15至約50%的緩釋賦形劑。本發明另一方面為包含8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-^]嘧啶-7(8^)-酮或其可藥用鹽和在片劑一個或多個外表面的延緩釋放涂層的制劑。在本發明一個實施方案中，該可藥用鹽為水溶性鹽，優選為曱笨磺酸鹽。所述延緩釋放涂層可為薄膜涂層，其可壓制或噴霧干燥，且可作為半滲透屏障通過水不溶性聚合物或部分水溶性的聚合物從而控制藥物釋放的擴散。或者該薄膜涂層可控制溶出速率。這種薄膜涂層，例如可由水或含水介質基本上或完全不滲透的聚合物組成，或者該聚合物在水或含水介質或生物液體中緩慢溶蝕和/或在與水或含水介質或生物液體接觸時溶脹。適合地，所述薄膜涂層應能保持這些特性至少到完全或基本上完全將活性物質內含物傳送至周圍介質。這種薄膜涂覆的片劑也稱為功能性薄膜涂覆的片劑。適合用于薄膜涂層的聚合物包括但不限于丙烯酸酯、曱基丙烯酸酯、丙烯酸或其酯的共聚物、纖維素和其衍生物如乙基纖維素、乙酸丙酸纖維素、聚乙烯和聚乙烯醇等。包含在與水或含水介質接觸時溶脹的聚合物的薄膜涂層可溶脹至一定程度以使溶脹的層形成相對大的溶脹塊，其尺寸延遲其從胃到腸的快速釋放。薄膜涂層的單獨厚度通常為2微米至IO微米。適合用于薄膜涂層的相對不透水的聚合物包括羥丙基曱基纖維素聚合物，例如上述Methocel(商標)系列的聚合物，例如MethocelK100M、MethocelK15M;Eudragit(商標)聚合物家族，Aquacoat(商標)，且可單獨或組合使用，或任選與Ethocel(商標)聚合物組合。適用于涂層的另一聚合物為SURELEASE(商標)，其為含水乙基纖維素分散體。其可從BerwindPharmaceuticalsServices,Inc的部門COLORCON獲得。此外，可使用SURELEASE聚合物或其它合適的部分滲透的聚合物和起泡劑(例如OPADAY,歐巴代，商標(YS-2-7013)，也從COLORCON獲得)的混合物。薄膜涂層聚合物的一個合適范圍為片劑涂層的約3至約5%w/w。所述涂層，如果存在的話，可任選包含其他的可藥用賦形劑，如增塑劑、染料等。一種合適的增塑劑為氫化的蓖麻油，其可與所述涂層聚合物組合。所述薄膜涂層還可包括常規粘合劑、充填劑、潤滑劑、著色劑如氧化《夾或有機染料，以及壓縮助劑等如PolyvidonK30(商標)、硬脂酸鎂和二氧化硅例如Syloid244(商標)。如上所述的骨架片可用所述聚合物的水溶液壓制或噴霧涂覆以生成薄膜涂層。可以在本領域技術人員已知的任何標準涂層機中進行涂敷，例如Vector丁M機。片劑可為任何合適尺寸和形狀，例如圓形、卵形、多邊形或枕形(pillow-shaped)、橢圓形、盾形或膠嚢形，淺至深的凸面和任選具有非功能性表面印記。優選地，所述片劑為圓形或卯形的標準的凸面體。本發明的片劑可包裝在容器內，并具有提供相關信息的包裝說明書，該相關信息例如劑量和給藥信息、禁忌、預防、藥物相互作用和副作用。在一個實施方案中，所述持續釋放制劑包括；a)約2.5至約25%重量的8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8//)-酮或其水溶性鹽或可藥用鹽；b)約15至約50%重量的延緩釋放聚合物；d)約25至約55%重量的稀釋劑；(00至約40%重量的壓縮助劑；和e)約0.1至約2.5%重量的潤滑劑。適合地，所述緩釋聚合物為HPMC型2208或2910。在本發明一個實施方案中，所述延緩釋放聚合物為MethocelK100LV。在本發明另一個實施方案中，當該延緩釋放聚合物為HPMC型2208時，其存在量為約30至約45%w/w。在本發明另一個實施方案中，當為HPMC型2208時，其存在量為約20至約25%w/w。本發明組合物中存在的8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥37基-l-(羥基曱基)乙基]氨基)吡啶并[2，:3-d]嘧啶-7(8H)-酮的水溶性鹽的量足以提供每天一次性給藥的日劑量。優選地，該全部日劑量在單一片劑中給予。片劑中存在的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的水溶性鹽的量適合為約0.5至約30mg/片劑。在本發明一個方面，該8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-([2-羥基-l-(羥基曱基)-乙基]氨基p比啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的水溶性鹽為片劑的約1%至約20%重量。適合地，該水溶性鹽為曱苯磺酸鹽。在本發明另一個實施方案中，該8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)J-([2-羥基-l-(羥基甲基)乙基]氨基)吡啶并[2,3-d]嘧咬-7(8H)-酮的水溶性鹽的存在量為每單位劑型(適合地為片劑)約0.5mg、0.75mg、lmg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、llmg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg至約30mg。在本發明一個實施方案中，所述水溶性鹽為曱苯磺酸鹽。通常批量制備方法所述片劑可通過直接壓片法或濕法制粒而制備，兩種方法都為本領域技術人員所熟知。如果使用常規直接壓片法，首先將活性成分和賦形劑(除了潤滑劑)轉移至合適大小的混合圓筒中，并混合。將混合物過篩/篩分然后進一步混合。加入硬脂酸鎂或其它合適潤滑劑并進一步混合。通過本領域技術人員已知的方法將潤滑了的混合物壓制成所需重量和物理規格的片劑。或者，如果使用常規濕法制粒，將活性成分和賦形劑轉移至合適大小的造粒桶中并混合。使用噴霧器將水加入混合物中同時進行混合，直到形成顆粒。然后干燥顆粒直到達到所需顆粒含水量，優選2.5%至3%含水量。將顆粒過篩/篩分并混合。加入硬脂酸鎂或其它合適潤滑劑并進一步混合。通過本領域技術人員已知的方法將潤滑了的混合物壓制成所需重量和物理規格的片劑。實施例18-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽速釋(IR)制劑用于lmg和5mg片劑的顆粒(PlatformGranule)成分曱苯》黃酸鹽藥物微晶纖維素(AvicelPH101)乳糖(常規一水合物)Kollidon(聚乙烯吡咯酮)30無菌水s、主用于5mg至10mg片劑的顆粒成分曱苯^黃酸鹽藥物微晶纖維素(AvicdPH101)乳糖(常規一水合物)Kollidon30無菌水"、A用于2.5mg片劑成分用于lmg至5mg片劑的顆粒乳糖(無水合物)微晶纖維素(AvicelPH102)淀粉羥乙酸鈉(Glycolis)硬脂酸鎂%w/w5.8020.0071.203.00適量100.00%w/w11.6018.7366.673.00適量100.00%w/w20.0024.8849.775.000.35100,00用于5mg片劑成分％w/w用于lmg至5mg片劑的顆粒40.00乳糖(無水合物)18.22微晶纖維素(AvicelPH102)36.43淀粉羥乙酸鈉(Glycolis)5.00硬脂酸鎂0.35總共100.00用于7.5mg片劑成分％w/w用于5mg至10mg片劑的顆粒30.00乳糖(無水)21.55微晶纖維素(AvicelPH102)43.10淀粉羥乙酸鈉(Glycolis)5.00硬脂酸鎂0.35總共100.00用于10iim片劑成分％w/w用于5mg至10mg片劑的顆粒40.00乳糖(無水)18.22微晶纖維素(AvicelPH102)36.43淀粉羥乙酸鈉(Glycolis)5.00硬脂酸鎂0.35總共100.00批量制備方法將實施例1至5中每一個的適當顆粒的組分稱重，并將其通過lmm篩進入高減切制粒機桶(bowl),如PMA65碗。使用速度為300rpm的葉輪將該成分干燥混合3分鐘。使用以約600g/分鐘輸送水的振動泵經4分鐘添加結合用水。在添加水時，葉輪速度為300rpm且斬波器(chopper)速度為I。加入水后，使用同樣的葉輪速度和斬波器速度II使該混合物濕聚集1O分鐘。將該濕顆粒從該造粒桶倒入流化床干燥器，如Glatt3/5。使用205mVhr的供氣速率和70。C的入口溫度干燥顆粒。顆粒干燥至L0D為約l至3Q/。w/w。將該顆粒通過0.094"comil篩碾磨。適當量的載體顆粒和賦形劑(除了硬脂酸鎂)稱重并加至100L混合圓筒中并用混合器(如Fordertechnik)以17rpm混合10分鐘。稱重硬脂酸4美并加至該混合物中，以17rpm進一步攪拌該2分鐘。使用合適的轉盤式壓片機，如Betapress或等價物，將該混合物壓至9.0mm圓形片劑，其靶重量為300mg(范圍從285mg至315mg)和把厚度為4.5mm(范圍從4.0mm至5.0mm)。借助合適大小的槳式混合機，將所需量的歐巴代粉末分敎于水中從而制備12%w/w的含水膜涂層懸浮液(aqueousfilmcoatsuspension)-將合適的涂膜機預熱至40。C保持15分鐘。將片芯加入涂膜機中并在40。C以20rpm旋轉。將含水膜涂層懸浮液以約4.5g/分鐘噴霧至片芯上，直到達到約3%的重量增加。直接壓片IR片劑的批量制備法將藥物和賦形劑(除了硬脂酸鎂潤滑劑)稱重并轉移至合適的混合圓筒或混合器中，如Pharma-Tech立方混合器。然后將其一起以17rpm混合15分鐘。過量硬脂酸鎂通過250微米篩過篩并分配所需的量。然后將硬脂酸鎂加至混合物中，并以17rpm再混合1分鐘。然后將最終混合物轉送至合適的轉盤式壓片機，如Killian并壓至9.0mm圓形片劑，其靶重量為300mg(285mg至315mg)和靶厚度為4.5mm(4.0mm至5.0mm)。在整個壓制過程以有規律的間隔檢測片劑重量、厚度和硬度以保證片劑覆。''5"P'、借助合適大小的槳式混合機，將所需量的歐巴代粉末分散于水中從而制備12。/。w/w的含水膜涂層懸浮液。將合適的涂布器預熱至40°C保持約15分鐘，并裝載片芯。然后使用4.5g-6.0g/分鐘的噴霧速率以20rpm的速度涂布片芯，直到施加約3%w/w的薄膜涂層(基于片芯重)。在整個涂布過程可以有規律的間隔監測片劑重量以確定膜涂層終點。合適地采樣涂布的片劑的最終樣品以檢測平均重量、厚度、硬度，并評估涂層的質量。實施例28-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基〗氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽緩釋(MR)制劑具有30%聚合物的骨架片組分8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8//)-酉同曱苯磺酸鹽乳糖(無水)微晶纖維素(AvicelPH200)MethocelKLOOLV硬脂酸鎂二氧化硅(無水)量(mg/片)(°/。w/w):10.44mg/6.96%w/w71.01mg/47.3%w/w22.50mg/15.0%w/w45.00mg/30.00%w/w0.75mg/0.50%w/w0.3Omg/0.20%w/w150mg總片劑重(100%)批量制備方法首先如上所述以以下量從散裝容器(bulkcontainers)稱重該組分。將該藥物、微晶纖維素、無水乳糖、羥丙曱纖維素2208和膠體二氧化硅轉移至混合圓筒或合適的混合器中，如Pharma-Tech立方混合器。然后將藥物和賦形劑一起以17rpm混合5分鐘。將混合的成分通過0.032英寸篩過篩，然后再以17rpm混合10分鐘。將硬脂酸鎂加至混合物中并以17rpm混合1分鐘。使用合適的轉盤式壓片機將混合的藥物和賦形劑壓緊，壓片機通常為Fette2090或等價物，壓制成7.5mm圓形片劑，其靶壓縮重量為150mg(142至158mg)和靶厚度為3.0至3.5mm。在整個壓縮過程以合適間隔進行片劑重量和厚度的工序間控制，且視需要對壓片機進行調節。實施例38-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基〉吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8^)-酮曱苯磺酸鹽緩釋(MR)制劑具有40%聚合物的骨架片聚合物為MethocelK100LV或Hypromellose2208組分8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8//)-酉同曱苯磺酸鹽乳糖(無水合物)樣i晶纖維素(AvicelPH200)MethocelK4M硬脂酸鎂二氧化硅(無水)量(mg/片)(。/c)w/w)10.44mg/6.960/0w/w39.26mg/26,17%w/w39.26mg/26.17%w/w60.00mg/40.00%w/w0.75mg/0.50%w/w0.30mg/0.20%w/w150mg總片劑重(100%)批量制備方法將這些組分以上述量從散裝容器稱重，并按實施例2指示進行加工，得到劑量濃度(dosagestrength)為7.5mg/片。實施例48-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)_2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基〉吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮曱苯磺酸鹽緩釋(MR)制劑具有25%聚合物的骨架片聚合物為MethocelK4MP或Hypromellose2208組分8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8巧-酉同甲苯磺酸鹽乳糖(無水合物)微晶纖維素(AvicelPH200)MethocelK4M硬脂酸鎂二氧化硅(無水)量(mg/片)(％w/w)10.44mg/6.960/0w/w50.51mg/33.67%w/w50,51mg/33.67.0%w/w37.50nig/25,00%w/w0.75mg/0.50%w/w0.30mg/0.20%w/w150mg總片劑重(100%)批量制備方法將這些組分以上述量從散裝容器稱重，并按實施例2指示進行加工，得到的劑量濃度(dosagestrength)為7.5mg/片。實施例58-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮曱苯磺酸鹽緩釋(MR)制劑具有29%聚合物的骨架片聚合物為MethocelK4M或Hypromellose2208組々、量(mg/片)(。/。w/w)8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基)吡啶并[2,3-《嘧17」-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽乳糖(一水合物)MethocelK4M硬脂酸鎂歐巴代膜涂層無菌水<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>205.1mg/66.38%w/w90.0mg/29.13%w/w1.5mg/0.49%w/w9.0mg/2.91%w/w適量309mg總片劑重(100%)批量制備方法除了硬脂酸鎂和歐巴代膜涂層，將所有材料以上述實施例5的量稱重裝入造粒桶中。使用葉輪以300rpm將粉末在Eurovent制粒機中混合3分鐘。將葉輪i殳定為500rpm且斬波器設定為1000rpm，然后使用設定為lbar的噴霧器將水以9g/分鐘加至混合物中，直到制備成可接受的顆粒，該顆粒使用同樣設定的葉輪和斬波器濕法制粒(wetmassed)5分鐘。將濕顆粒轉移至合適的干燥器中，將其在6()GC干燥，直到干燥失重約3%。將顆粒轉移至玻璃紊流瓶(glassturbulajar)中并將硬脂酸鎂力口至該瓶中。將粉末以22rpm混合1分鐘。使用合適的壓片機將混合的顆粒和硬脂酸鎂壓片成9.0mm圓形片劑，其靶壓縮重量為300mg(291至309mg)和靶厚度為4.1至4.5mm。在整個壓縮過程以合適間隔進行片劑重量和厚度的工序間控制，且視需要對壓片機進行調節。借助合適大小的槳式混合機，將所需量的歐巴代粉末^t于水中從而制備12。/。w/w的水膜涂層懸浮液。將合適的涂膜機預熱至8(^C保持1小時。將片芯加入涂膜機中并在80QC以20rpm旋轉。將水膜涂層懸浮液以約4.5g/分鐘噴霧至片芯上，直到達到約3%的重量增加。實施例68-(2,6-二氟苯基)_4_(4-氟_2_曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧。定-7(8H)-酮甲苯磺酸鹽緩釋(MR)制劑具有27%聚合物的骨架片聚合物為MethocelK4M或Hypromdlose2208組分8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8//)-酮甲苯磺酸鹽乳糖(一水合物)微晶纖維素MethocelK4M硬脂酸鎂歐巴代膜涂層無菌水量(mg/片)(。/。w/w)10.4mg/3.37%w/w154.7mg/50.06o/ow/w49.5mg/16.02%w/w84.0mg/27.18%w/w1.5mg/0.49%w/w9.0mg/2.91%w/w適量309mg總片劑重(100%)批量制備方法將這些組分以上述量從散裝容器稱重，并按實施例5指示進行加工，得到的劑量濃度為7.5mg/片劑。在本發明一個實施方案中，本發明的組合物視需要可與一種或多種必需的或所需的其它藥物或藥物前體組合治療給藥。在此術語"組合治療(combinationtherapy)"是指一種治療方法，其中本發明組合物提供的藥劑和第二藥劑單獨或一起、依次或同時以使這些藥劑共同作用產生有益效果的方式給藥。這些有益效果可包括，但不限于，這些治療劑的藥物動力學或藥效學的共同作用。組合治療可以，例如，以比單一治療時的正常給藥低的劑量給藥一種或兩種藥劑，從而降低高劑量給藥產生的不利影響的風險或發生率。或者，組合治療可以導致在每種藥劑單一治療時的正常劑量下產生增加的治療效果。在此"組合治療，，并不包括作為獨立的單一治療方案的一部分的兩種或更多種治療劑的給藥，該單一治療方法偶然和任意地導致依次或同時的治療。本發明的組合物可特別適合于組合治療，尤其適合于其中第二藥劑是或可以是每天給藥一次的藥劑。當組合治療中的兩種組分可同時并以相同頻率給藥時，在患者便利性和適應性方面有明顯優點。當同時給藥時，該組合治療的兩種組分可以單獨劑型或以共制劑形式(即單一劑型)給藥。當以依次或單獨劑型給藥時，該第二藥劑可通過任何適合的途徑以任何可藥用劑型給藥，例如以不同于本發明組合物的途徑和/或劑型。在一個優選實施方案中，組合治療的兩種組分都配制在一個單一劑型中。確切的劑量和給藥頻率取決于被治療的癥狀的嚴重性、具體患者的重量、通常身體條件、患者可能經受的其它藥物治療，其是本領域技術人員熟知的，且可通過測量患者血中8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基_1_(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-^)嘧啶-7(8//)-酮游離堿的血中含量或濃度和/或患者對被治療的具體癥狀的反應來確定。適合地，在組合治療類風濕性關節炎中，8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8//)-酮的水溶性鹽，尤其是曱苯磺酸鹽，可與緩解疾病的抗風濕性藥物(DMARDs)組合治療給藥，緩解疾病的抗風濕性藥物如阿巴西普(abatacept)(Orencia⑧)、依那西普(entanercept)(Enbrel)、英夫利昔單抗(infliximab)(Remicade);阿達木單抗(adalimumab)(Humira)、曱氨蝶呤(MTX)、羥氯喹(Plaquenil)、柳氮磺吡啶(Azulfidine⑧)、來氟米特(Arava⑧)、阿那白滯素(Kineret⑧)、利妥昔單抗(rituximab)(Rituxin⑧)或各種皮質類固醇，如潑尼松；NSAID，s、COX-2抑制劑(Vioxx、Celebrex、Bextra⑧)、非乙酰化水楊酸鹽(Trilisate或Disalcid);單獨或互相組合。其它不經常使用的DMARD包括但不限于硫唑噪呤、環孢霉素、D-青霉胺、金鹽和米諾環素，單獨或與其它DMARD組合。最近已知稱為他汀類藥物(阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀和辛伐他汀)的藥物種類被建議用于治療類風濕性關節炎。與這些藥劑一起使用的支持性選項，包括元素鈣、維生素D、激素取代療法和抗再吸收劑，以及雷洛昔芬(通常用于與低劑量皮質類固醇組合治療)。其它用于與NSAID或COX-2抑制劑組合的支持性藥劑包括使用胃保護藥劑，如質子泵抑制劑或口月l前列腺素類似物(Cytotec⑧)。盡管認識到這些DMARDs的頻率、持續時間和劑量會隨著被治療的癥狀的嚴重性、具體患者的體重、通常身體條件，以及患者可采用其它的藥物治療而改變，但下表為維持療法所推薦的劑量日程表，其是本領域技術人員熟知的。<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>具體的合成中間體，如在本文所述的，在以下用于詳細合成8-(2，6-二氟苯基)-4《4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8司-酮甲笨磺酸鹽的方案圖(方案l)中闡明，該方案圖是制備式(II)和(III)的化合物的通用方法的代表，其中在式(II)和(m)的化合物中S(O)m-Rg基團可被合適的"X"基團替代/反應，如在以下所示或如在許多專利申請如WO02/05卯83、WO04/073628、US6,809,199、WO2006104889、WO2006/104915、WO2006/104917和US2006217401中所述。用于該反應的合適的起始原料和中間體是本領域熟知的，其可通過標準方法制備，也可在上述申請中找到，這些申請的公開在此引入作為參考。而且，這些方案中的化合物具有視為S(O)m-Rg基團的代表的S-甲基，這僅僅是用來舉例說明本發明化合物的制備，以及具體的Rl、Rl'、R3、Rg、m、s和t,其也視為是式(n)、(m)和(iv)的化合物的取代基的代表，其也更詳細的在此描述。在合成本發明的化合物(如式(ni)化合物)過程中可能需要在進行反應的分子中衍生活性官能團以避免不希望的副反應。官能團如羥基、氨基和酸根通常被合適基團保護，該合適基團可在需要時輕易除去。用于羥基和氮基團的合適的常用保護基團是現有技術中熟知的且在許多文獻中描述，例如ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,Greene等人，JohnWiley&Sons,NewYork,NewYork,(2nd版，1991或更早的1981版)。合適的羥基保護基團的實例包括成醚基團如千基和芳基，如叔丁氧基羰基(Boc)，甲硅烷基醚，如叔丁基二曱基或叔丁基二苯基，和烷基醚，如被可變連接基的烷基鏈連接的曱基。氨基保護基可包括千基、芳基如乙酰基和三烷基曱硅烷基。羧酸基團通常通過轉變為酯而保護，該酯容易被水解，例如三氯乙基(trichloethyl)、叔丁基、芐基等。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>方案2是制備中間體(3)的合成途徑的描述，該中間體(3)為式(IV)的代表性化合物且其在本文許多合成實施例中出現。本發明另一方面是下式表示的式(n)的新化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>其中Rl獨立地選自氫、C(Z)N(Rio，)(CRioR20)vRb、C(Z)0(CRioR20)vRb、N(Rio,)C(Z)(CRioR20)vRb、N(Rio，)C(Z)N(Rio,)(CRlOR20)vRb或N(Rlo，)OC(Z)(CRi0R20)vRb;Rl'在各種情況下獨立地選自氫、鹵素、Cl-4烷基、鹵素取代的-Cl-4烷基、氰基、硝基、(CRloR20)v,NRdRd，、(CRl0R20)v，C(O)Ri2、SR5、S(O)R5、S(0)2R5或(CRl0R20)v，ORl3;R3在各種情況下獨立地選自氫、卣素、Cl-4烷基或鹵素取代的Cl-4烷基；R4和Rl4在各種情況下各自獨立地選自氫或Ci_4烷基，或R4和Rl4和與其連接的氮一起形成5至7元雜環，該環任選含有選自NR9的其它雜原子；R5在各種情況下獨立地選自氫、Cl-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或NR4Rl4,以下情況除外SR5是SNR4Ri4，S(0)2R5是S02H和S(O)R5是SOH;R9和R9'在各種情況下獨立地選自氫或Cl-4烷基；R12在各種情況下獨立地選自氫、Cl-4烷基、卣素取代的Cl-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環烷基、C3-7環垸基Cl-4烷基、C5-7環烯基、C5-7環烯基Cl-4烷基、芳基、芳基Cl-4烷基、雜芳基、雜芳基Ci-4烷基、雜環基或雜環基Cl-4烷基，且其中除氫外，這些基團中每個可任選被取代；Rl3在各種情況下獨立地選自氫、Cl-4烷基、卣素取代的Cl-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Cl-4烷基、C5-7環烯基、C5-7環烯基Cl-4烷基、芳基、芳基Cl-4烷基、雜芳基、雜芳基Cl-4烷基、雜環基或雜環基Cl-4烷基，且其中除氫外，這些基團中每個可任選被取代；Rd和Rd，在各種情況下各自獨立地選自氫、Ci-4烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基Cb4烷基，且其中除氫外，這些基團中每個可任選被取代；或rj和Rd，和與其連接的氮一起形成任選取代的5至6元雜環，該環任選包含其它選自氧、硫或NR9，的雜原子；Rb為氫、Ci.io烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基C1-10烷基、芳基、芳基Cbio烷基、雜芳基、雜芳基Cuo烷基、雜環基或雜環基C^o烷基,除氫外，這些基團都任選被取代；Rg為Ci_io》克基或芳基；m為0，或1或2的整數；s為1、2、3或4的整lt;和t為1、2、3或4的整數。v為0,或1或2的整數；v，在各種情況下獨立地選自0,或1或2的整數；Z獨立地選自氧或辟b;Rl0和R20在各種情況下獨立地選自氫或Ci_4烷基；和RlO'在各種情況下獨立地選自氫或Cl-4烷基。適合地，Rr在各種情況下獨立地選自氫、鹵素、Cl-4烷基、鹵素取代的腸Ci-4烷基、氰基、硝基、(CRioR20)v，NRdRd，、(CRioR20)v，C(0)Ri2、SR5、S(0)R5、S(O)2R5或(CRl0R20)v，ORl3。在一個實施方案中，Rl'獨立地選自氫、由素、Cl-4烷基或卣素取代的-Cl-4烷基。該卣素優選選自氟或氯，該Ci-4烷基為甲基，和該鹵素取代的-Cl-4烷基為CF3。在另一個實施方案中，Rl'獨立地選自氫、鹵素或Cl-4烷基。優選地卣素選自氟或氯，且該Cl-4烷基為曱基。在本發明一個實施方案中，所述苯環被氟或曱基獨立取代1或2次。適合地，s為1、2、3或4的整數。優選當s為1時，Rl為氫。適合地，Rl獨立地選自氫、C(Z)N(Rl0，)(CRl0R20)vRb、C(Z)O(CRl。R20)vRb、N(Rio，)C(Z)(CRloR20)vRb、N(Rio,)C(Z)N(Rio，)(CRlOR20)vRb或N(Rio，)OC(Z)(CRioR20)vRb。在一個實施方案中，Ri為C(Z)0(CRioR20)vRb，Rb為Cwo烷基，Z為氧和v為0。優選地，Rb為曱基。在一個實施方案中，Ri為C(Z)0(CRioR20)vRb，Rb為曱基，Z為氧，v為0，和Rl，為曱基。優選地，Rl在5-位而Rl，在2-位。該苯環當被Rl，取代時，優選在2、4或6-位，或在2,4-位二取代，如2-氟、4-氟、2，4-二氟或2-甲基-4-氟；或在2，4,6-位三取代如2，4，6-三氟。該苯環當被Rl取代時，如果Rl'為氫優選在2-位，當Rl，不是氫時在5-位。優選當該環被Rl和Rl，二取代時其在2，5-位被取代。更優選Rl'在2-位，且Ri在5-位。適合地，R4和Rl4在各種情況下各自獨立地選自氫或Ci_4烷基，或R4和Rl4和與其連接的氮一起形成5至7元雜環，該環任選包含選自NR9，的其它雜原子。適合地，R5在各種情況下獨立地選自氫、Cl-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或NR4Rl4,以下情況除外SR5是SNR4Rl4，S(0)2R5是SO2H和S(O)Rs是SOH。適合地，R9和R9'在各種情況下獨立地選自氫或Cl-4烷基。適合地，Ri2在各種情況下獨立地選自氫、Cl-4烷基、鹵素取代的Cl-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環烷基、C3-7環烷基C卜4烷基、C5-7環烯基、C5-7環烯基Cl-4烷基、芳基、芳基Cl-4烷基、雜芳基、雜芳基Cl-4烷基、雜環基或雜環基Cl-4烷基，且其中除氫外，這些基團中每個可任選被取代。適合地，Rl3在各種情況下獨立地選自氫、Cl-4烷基、卣素取代的Cl-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Cl-4烷基、C5-7環烯基、C5-7環烯基Cl_4烷基、芳基、芳基Cl-4烷基、雜芳基、雜芳基Ci-4烷基、雜環基或雜環基Cl-4烷基，且其中除氫外，這些基團中每個可任選被取代。適合地，Rd和Rd，在各種情況下各自獨立地選自氫、Cl-4烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基Cl-4烷基，且其中除氫外，這些基團中每個可任選被取代；或Rd和Rd，和與其連接的氮一起形成任選取代的5至6元雜環，該環任選包含其它選自氧、硫或NR9，的雜原子。適合地，Rb為氫、Ci一io烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基C1-10烷基、芳基、芳基Ci-io烷基、雜芳基、雜芳基Ci—K)烷基、雜環基或雜環基C^0烷基，除氫外，這些基團都任選被取代。適合地，Rg為Ci_1()烷基或芳基。在本發明一個實施方案中，Rg為C[4烷基，優選曱基或丙基，更優選曱基。適合地，m為O,或1或2的整數。在本發明一個實施方案中，m為0。在本發明另一個實施方案中，m為0，和Rg為曱基或丙基，優選曱基。適合地，s為l、2、3或4的整數。適合地，t為l、2、3或4的整數。適合地，v為O,或1或2的整數。適合地，v，在各種情況下獨立地選自0，或1或2的整數。適合地，Z獨立地選自氧或石克。適合地，Rio和R20在各種情況下獨立地選自氫或Ci-4烷基。適合地，Rio'在各種情況下獨立地選自氪或Ci_4烷基。適合地，R3獨立地選自氫、鹵素、Cl-4烷基或鹵素取代的Cl-4烷基。優選該卣素為氟或氯，該Cl-4烷基為甲基，和該鹵素取代的-Cl-4烷基為CF3。更優選地，所述苯環被R3取代，該R3在各種情況下獨立地選自鹵素或Cl-4烷基，例如氟或曱基。在本發明一個實施方案中，所述苯環被氟獨立i也取^1、2或3次，例如t為1、2或3。優選地，該苯環當被R3取代時是在2、4或6-位，或在2,4-位二取代，如2-氟、4-氟、2，4-二氟或2，6-二氟、2-曱基-4-氟;或在2,4，6-位三取代，如2，4，6-三氟。在本發明一個實施方案中，當t為l,R3為氫。式(III)化合物由以下結構表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>Rl獨立地選自氫、C(Z)N(Rl0,)(CRl0R20)vRb、C(Z)O(CRl()R20)vRb、N(Rl0,)C(Z)(CRl0R20)vRb、N(Rl0，)C(Z)N(Ri0,)(CRl0R20)vRb或順o，)OC(Z)(CRi。R20)vRb;Ri'在各種情況下獨立地選自氫、卣素、Cl-4烷基、卣素取代的-Cl-4烷基、氰基、硝基、(CRl0R20)v，NRdRd，、(CRl0R20)v，C(O)Rl2、SR5、S(0)R5、S(0妙5或(CRl。R20)v，ORl3;R3在各種情況下獨立地選自氫、鹵素、Cl-4烷基或鹵素取代的Cl-4烷基；R4和Rl4在各種情況下各自獨立地選自氫或Ci_4烷基，或R4和Rl4和與其連接的氮一起形成5至7元雜環，該環任選包含其它選自NR9的雜原子；R5在各種情況下獨立地選自氫、Cl-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或NR4R14,以下情況除外SR5是SNR4R14，S(0)2R5是S02H和S(O)R5是SOH;R9和R9'在各種情況下獨立地選自氫或Cl-4烷基；R42在各種情況下獨立地選自氫、Cl-4烷基、鹵素取代的Cl-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Cl-4烷基、C5-7環烯基、C5-7環烯基Cl-4烷基、芳基、芳基Cl-4烷基、雜芳基、雜芳基Cl-4烷基、雜環基或雜環基Cl-4烷基，且其中除氫外，這些基團中每個可任選被取代；Rl3在各種情況下獨立地選自氫、Cl-4烷基、鹵素取代的Cl-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Cl-4烷基、C5-7環烯基、C5-7環烯基Cl-4烷基、芳基、芳基Cl-4烷基、雜芳基、雜芳基Cl-4烷基、雜環基或雜環基Cl-4烷基，且其中除氫外，這些基團中每個可任選被取代；Rd和Rd，在各種情況下各自獨立地選自氫、Ci-4烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基Ci-4烷基，且其中除氫外，這些基團中每個可任選被取代；或Rd和Rd，和與其連接的氮一起形成任選取代的5至6元雜環，該環任選包含其它選自氧、硫或NR9，的雜原子；Rb為氫、Ci-io烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Cl-lO烷基、芳基、芳基Cuo烷基、雜芳基、雜芳基C^o烷基、雜環基或雜環基Ci40烷基，除氫外，這些基團都任選被取代；Rg為Ci—io烷基或芳基；m為0，或1或2的整數；s為1、2、3或4的整數；和t為1、2、3或4的整數。V為0,或l或2的整數；v，在各種情況下獨立地選自0，或1或2的整數；Z獨立地選自氧或石克；RlO和R20在各種情況下獨立地選自氬或Ci_4烷基；和RlO'在各種情況下獨立地選自氫或Cl_4烷基。式IV的化合物由以下結構表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>(IV)其中Rl、Rl'、R3、s和t等都如上式(II)所述，Rg為Cl-lO烷基或芳基，且m為0、1或2。適合地，Rg為Ci-io烷基或芳基，優選Rg為Cl-4烷基，更優選曱基或丙基。在本發明一個實施方案中，m為O且Rg為曱基或丙基，優選甲基。盡管方案I說明了用硫代乙酸鹽衍生物的脫羧步驟，但可以使用任何硫代酸衍生物，例如硫代乙酸、硫代苯曱酸和硫代丙酸或其鹽。合適的硫代酸的鹽，如鉀、鈉、4丐、鎂、銫或鋰鹽都在本發明范圍內。硫代酸的pKa范圍為<0。因此，應當相信所使用的硫代酸的一個重要特征是其相應硫代羧酸鹽衍生物的親核性。相信使用任何合適的石克代酸以在吡啶環或雙環吡啶嘧咬環上實現脫羧作用是該方法的一個新的特征。該反應可包含^f吏用任何有機溶劑，任選與水組合。適合地該有機溶劑是沸點可高達110。C或在該溶劑回流時的有機溶劑。溶劑包括但不限于THF、乙酸乙酯、DIPEA、吡啶、曱苯、N,N-二曱基曱酰胺、N-曱基吡咯烷、二氯曱烷、二喝烷或乙腈。在本發明一個實施方案中所述有機溶劑是THF或曱苯。盡管溫度通常不是該反應的關鍵，但典型地溫度稍高于室溫，適合地約30。C。在30。C以下該反應以較慢速度進行。在一個實施方案中，該反應在約20至約50。C下進行。在本發明一個實施方案中所述硫代酸為硫代乙酸鉀、硫代乙酸鈉、硫代乙酸4丐、硫代乙酸鎂、硫代乙酸銫或硫代乙酸鋰。因此本發明的一個新方法，如以下方案3所示，是式(II)化合物的脫羧作用，其如上所示使用硫代酸衍生物以生成式(III)化合物，其中s、t、m、Rg、R。R「和R3如上述式(II)所述方案3在本發明一個實施方案中，適合地，m為0。在本發明另一個實施方案中，m為O,且Rg為Cl-10烷基，優選曱基或丙基，更優選甲基。本發明另一方面是式(iv)化合物環化生成式(n)化合物的新方法，其在有機溶劑中使用麥德魯姆酸或適合的等價物如丙二酸(未環化的)和合適堿。以前已經在苯底物上使用麥德魯姆酸生成雙環體系，如Suzuki,M.,等人，Chem.Pharm.Bull"49(1),29(2001);Suzuki,M.等人，Heterocycles，53(11)2471(2000);或Kaneko,T.,等人，Jpn.KokaiTokkyoKoho,10245374,14Sept1998,Heisei中所示的。然而，認為使用式(IV)的嘧吱底物生成式(II)的雙環體系是新的。使用丙二酸也應認為是同樣新的。Blano，M.等人,Heterocycles,36(6)1387(1993);Hayes，R.等人，TetrahydronLett"23(15),1613(1982);和Lippmann,E.等人，ZeitschriftforChemie,19(11),422(1979)。在此使用的合適堿包括無機和有機堿。適合在此使用的有機堿包括但不限于2,3-二曱基吡啶、2，4，6-三曱基p比啶、2，5-二曱基哌嗪、2，6-二曱基哌啶、2，6-二叔丁基吡啶、2，6-二曱基吡啶、2-甲基哌啶、4-曱基卡胺、4-曱基環己胺、4-曱基嗎啉、4-苯基嗎啉、千胺、丁胺、環己胺、環戊胺、DABCO、DBN、DBU、二環己胺、二乙胺、二己胺、二異丙基胺、DIPEA、二苯胺、二丙基胺、二仲丁基胺、DMAP、乙胺、異丁胺、異戊胺、異丙基胺、異喹啉、嗎啉、N-乙基哌啶、N-曱基丁胺、N-曱基哌。秦、N-曱基哌啶、哌嗪、哌啶、吡啶、吡咯烷、喹啉、仲丁胺、叔丁胺、四曱基吡。秦、三丁胺、三乙胺、三丙胺。在本發明一個實施方案中，所述有才;w咸為2,4,6-三曱基吡啶、DIPEA、DBN、二己胺、二乙胺、二仲丁基胺、二曱基胺、異丙基胺、二丙基胺、異喹啉、2,6-二曱基吡啶、N-曱基哌啶、2，6-二曱基哌啶、吡。定、吡咯烷或三乙胺。適合在此使用的無機堿包括但不限于氨、碳酸鋇、氫氧化鋇、碳酸鈣、氬氧化鈣、碳酸銫、氫氧化銫、碳酸鋰、氫氧化鋰、碳酸鎂、氫氧化鎂、乙酸鉀、氨基鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、乙醇鉀、氫化鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫鉀、氫氧化鉀、曱醇鉀、磷酸鉀、叔丁醇鉀、碳酸銣、乙酸鈉、氨基鈉、碳酸鈉或曱醇鈉。在本發明一個實施方案中，所述無機石咸為氫氧化銫、碳酸銫和乙酸鹽如乙酸鈉、乙酸銫、乙酸4^:、乙酸鈣或乙酸鉀。在另一個實施方案中所述堿為乙酸鈉、乙酸鉀或乙酸銫、2,6-二甲基哌咬、DIPEA、2，4,6-三曱基吡啶或二己胺。如工作實施例所述，所述堿可分為液體或固體堿，以替代無機/有才;u咸。在可選條件下，認為實施例中所述的固體堿將通過例如使用親脂性溶劑或變化反應溫度而起作用。適合地，所述反應高于室溫，例如40至70。C或更高。在一個實施方案中，該反應在約55。C+A10。C下進行。適合地，該有機溶劑為沸點可高達110。C或在該溶劑回流時的有機溶劑。適合在此使用的有機溶劑包括但不限于三氟曱苯、三甘醇二曱基醚、三甘醇、三乙胺、三氯乙烷、曱苯、四氫呋喃、四甘醇、叔丁基曱基醚、喹諾酮、吡啶、乙酸丙酯、丙酸、丙腈、2-丙醇、正丙醇、哌啶、戊烷、3-戊酮、2-戊醇、壬烷、N-曱基曱酰胺、N-曱基乙酰胺、硝基曱烷、硝基苯、乙酸正丁酯、N，N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、曱基異丁基酮、乙酸曱酯、曱醇、乙酸異丙酯、HMPT、己烷、庚烷、曱酰胺、氟苯、乙基苯、乙酸乙酯、乙氧基苯、乙醇、DMPU、DMEU、二丙基醚、二苯基醚、二曱亞砜、二異丙基醚、二乙基醚、二甘醇二曱醚、二甘醇、碳酸二乙酯、二氯曱烷、二丁基醚、環已酮、環己醇、環己烷、順-萘烷、氯仿、氯苯、2-丁酮、2-丁醇、正丁醇、苯曱醇、千腈、苯甲醚、苯乙酮、乙腈、丙酮、乙酸、4-曱基-l，3-二氧雜環戊烯-2-酮、3-戊醇、3-曱基-l-丁醇、3畫曱基-2-丁酮、3，3-二曱基-2-丁酮、2-戊酮、2-曱基-2-丙醇、2-曱基-2-丁醇、2-甲基-l-丙醇、2-甲氧基乙醇、2-氨基乙醇、2，6-二曱基-3-庚酮、2,4-二曱基-3-戊酮、2,2,4-三甲基戊烷、1-戊醇、l-曱基-2-吡咯烷酮、1，4-二-惡烷、1,4-二曱基苯、1,3，5-三甲基苯、1,2-乙二醇、1，2-二曱氧基乙烷、1，2-二氯乙烷、1,2-二氯苯、1，1，3，3-四曱基脲、l，l,l-三氯乙烷、2-曱基-四氫呋喃，所有物質當使用時任選與水組合。在本發明一個實施方案中，合適的溶劑包括THF、DIPEA、吡啶、甲苯、N，N-二曱基曱酰胺、N-曱基吡咯烷、二氯曱烷、二哺烷或乙腈。應當注意到，在一些情況下有機堿也可用作溶劑，如在DIPEA或吡啶的情況下。在本發明另一個實施方案中，所述有機溶劑為THF或曱苯。治療研究方法按照開標(open-label)、4-向、隨機交叉設計的研究在18至55歲的健康男性和女性受試者中進行。在研究過程中，受試者以單個中心(atasinglecenter)接受四種處理的每一種。共登記26名受試者。這些受試者禁食過夜然后給予7.5mg口服劑量的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)-乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8//)-S同。在IR制劑的情況下，其以7.5mg(由2.5mg和5mg片劑組成)提供，在早晨至合予；在本文實施例2至4的MR制劑的情況下，單一的7.5mg片劑在早晨給予。在48小時的期間內采取一系列血樣用于藥物動力學評估。在相同期間內記錄不良事件。通過HPLC-MS/MS方法定量血漿濃度并確認。所有一企測應滿足4t正標準和質量控制的生物分析驗收標準。通過才示)焦一一分,更方法(standardnon-compartmentalmethod)"i平^f古8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}p比啶并[2,3-《嘧啶-7(8/^)-酮曱苯磺酸鹽的PK參數。每個受試者中單獨的血漿濃度數據和血樣的實際時間點用于分析。藥物動力學參數包4舌曲線下面積(AUC)、最大觀測血漿濃度(Cmax)、Cmax的時間(Tmax)、排出半衰期(T1/2)、和給藥后24小時的血漿濃度(C24)。任選地，每種MR制劑的體外/體內相互關系可通過評估體內吸收作為體外溶解的函數的線性關系來測定。該研究應測定在本文使用的各種參數，如Tmax、Cmax、Cmin、AUC0.無窮大。Cmax在現有技術中已充分理解為受試者的血清或血漿的最大藥物濃度的縮寫。體內試驗方案可以以多個方式設計。通過測定給予試驗組合物的人群的Cmax并將其與給予對照物的同樣人群的Cmax進行比較，從而可評估試驗組合物。AUC為沿著縱座標(Y-軸)的藥物血清或血漿濃度與沿著橫座標(X-軸)的時間的所繪曲線下面積(AUC)的定義。通常，AUC值表示從患者測試人群中的所有受試者得到的許多值，因此，AUC值為從整個測試人群平均得到的平均值。通過測定給予試驗組合物的人群的AUC,并將其與給予對照物的同樣人群的AUC進行比較，從而可將試驗組合物進行評估。或者，可測定每個受試者的AUC試驗/AUC對照的比例，然后進行平均。AUC的方法在藥物技術中已被充分理解，且經常使用的工具，且已被廣泛描述，例如在"PharmacokineticsProcessesandMathematics",PeterE.Welling,ACSMonograph185;1986。因此，如果組合物產生的體內Cmax或AUC至少為速釋制劑(作為比較者)的0.80至1.25倍，則該組合物在本發明的范圍內，該速釋制劑包括等量的藥物和賦形劑，但無聚合物。Cmax和AUC可在人或合適動物模型(如狗)中測定。縮寫AUCQ.24=0-24小時的濃度-時間曲線下面積；AUCo-Mf0-無窮大的濃度-時間曲線下面積；Cav=24小時內的曲線下面積(AUCo-24)除以24小時的計算值；Cm^血漿中的最大濃度；11/2=半衰期；tma^血漿中最大濃度的時間。本文所用的"變異系數"具有其標準含意，即標準偏差與Cmax或AUC的平均值的比。可以使用計算初4莫擬方式授權的Gastro-Plus(SimulationsPlus,Inc.)，來計算本文實施例2至4的MR片劑的PK參數，人的數據是可得到的。上述治療研究方法提供實施例2至4的IR片劑和MR片劑的以下PK參數(平均值十A標準偏差)AUCo.無方大(ngh/ml)分別為86.8(IR);82.9;75.7;和62.6;C隨(ng/ml)分別為37.5(IR);16.6，10.5;5.59;T腿(h)分別為642(IR);3.13;3,41;和3.25。實施例2的MR劑型進行體外測試，當通過USP1籃式方法(USPI,章<711>)以150rpm在500ml的0.01M鹽酸中于37。C測量時，提供以下體外溶出速率1小時后釋放小于或等于20%的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)-乙基]-氨基}他啶并[2，3-《嘧啶-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽，1.5小時后釋放26-56°/。的8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-l-(羥基曱基)-乙基]-氨基)p比啶并[2，3-d]嘧啶-7(8/Z)-酮甲苯磺酸鹽，4小時后釋放大于80%的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]-氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8/7)-酮曱苯磺酸鹽。實施例2的MR劑型進行體外測試，當通過USP3往復圓筒方法(USPIII,章〈711"以每分鐘3-10的浸漬的浸漬速率(diprate)在250ml含水基緩沖液(pH1.6至6.5)于37。C測量時，提供以下體外溶出速率l小時后釋放小于或等于40%的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)-乙基]-氨基}吡啶并[2，3-^]嘧啶-7(877)-酮曱苯磺酸鹽，2小時后釋放43-63%的8隱(^-二氟苯基M-(^-氟-t曱基苯基)^-(p-羥基-i-(羥基曱基)乙基]-氨基p比咬并[2，3-《-嘧咬-7(8巧-酮甲苯磺酸鹽，4小時后釋放大于80%的8-(2，6-二氟苯基)_4_(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)-乙基]-氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8印-酮曱苯磺酸鹽。實施例3的MR劑型進行體外測試，當通過USP1籃式方法(USPI,章〈711"以150rpm在500ml的0.01M鹽酸中測量時，提供以下體外溶出速率l小時后釋放小于或等于20。/。的8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-S曱基苯基)-2-([2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]-氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽，2.5小時后釋放36-66%的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)-乙基]-氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8//>酮曱苯磺酸鹽，7小時后釋放大于80%的8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]-氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(87/)-酮甲苯磺酸鹽。實施例3的MR劑型進行體外測試，當通過USP3往復圓筒方法(USPin，章<711>)以每分鐘3至10浸漬的浸漬速率在250ml含水基緩沖液(pH1.6至6.5)于37。C測量時，提供以下體外溶出速率:1小時后釋放小于或等于30%的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]-氨基"比啶并[2，3-《嘧啶-7(8^)-S同曱苯磺酸鹽，3小時后釋放40-60%的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]-氨基}。比啶并[2,3-<]-嘧啶-7(8/Z)-S同曱苯磺酸鹽，8小時后釋放大于80%的8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)-乙基]-氨基"比啶并[2,3-《嘧啶-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽。實施例4的MR劑型進行體外測試，當通過USP1籃式方法(USPI，章〈711"以150rpm在500ml的0.01M鹽酸中測量時，提供以下體外溶出速率1小時后釋放小于或等于20%的8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]-氨基}吡啶并[2,3-《-嘧啶-7(877)-酮曱苯磺酸鹽，4小時后釋放31-61%的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)-乙基]-氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽，8小時后釋放大于80%的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]-氨基}吡啶并[2,3-《嗜啶-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽。實施例4的MR劑型進行體外測試，當通過USP3往復圓筒方法(USPIII,章<711>)以每分鐘3至10浸漬的浸漬速率在250ml含水基緩沖液(pH1.6-6.5)于37°C測量時，提供以下體外溶出速率2小時后釋放小于或等于30%的8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]-氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8//>酮曱苯磺酸鹽，6小時后釋放42-62%的8-(2，6-二氟苯基)斗(4—氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]-氨基}吡啶并[2,3-《-嘧啶-7(8i/)-酮曱苯磺酸鹽，16小時后釋放大于80%的8-(2,6-二氟苯基)_4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)-乙基]-氨基}他啶并[2，3-《嘧咬-7(8/7)-酮曱苯磺酸鹽。實施例5的MR劑型進行體外測試，當通過USP籃式方法(USPI，章〈711"以150rpm在500ml的0.05M磷酸鹽緩沖液中于pH6.0測量時，提供以下體外溶出速率1小時后釋放小于或等于20%的8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]-氨基}吡啶并[2,3-《-嘧啶-7(8用-酮曱苯磺酸鹽，4小時后釋放24-54%的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)-乙基]-氨基}^啶并[2,3-《嘧啶-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽，13小時后釋放大于80°/。的8_(2，6_二氟苯基)-4-(4-氟_2-曱基苯基)-2_{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]-氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8用-酮曱苯磺酸鹽。實施例6的MR劑型進行體外測試，當通過USP籃式方法(USPI，章〈711"以150rpm在500ml的0.05M磷酸鹽緩沖液中于pH6.0測量時，提供以下體外溶出速率1小時后釋放小于或等于20%的8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]-氨基}。比啶并[2，3-《-嘧啶-7(8^-酮曱苯磺酸鹽，7小時后釋放29-69%的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)-乙基]-氨基}他啶并[2,3-《嘧啶-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽，18小時后釋放大于80%的8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]-氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽。與之相比，該常規的實施例1的速釋8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}他啶并[2,3-《嘧啶-7(8//)-酮片劑在45分鐘內溶解80%。該溶出曲線通過標準溶出試驗測定，例如通過USP籃式方法(USPI，章<711>)以37.0+-0.5°C,使用0.01M鹽酸或其它合適介質(500ml)，且轉速為75rpm。多晶型物本發明另一個方面為8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-l-(羥基甲基)乙基]氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-S同的4-曱基苯磺酸鹽(曱苯磺酸鹽)的新的多晶型物。本發明另一個實施方案為制備多晶型物1至4的方法。特別是本發明一個實施方案為晶型4的制備，其包括a)獲得純的或基本上純的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-l-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-^]嘧啶-7(8^-酮曱苯磺酸鹽；和b)在導致形成8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8//)-@同曱苯磺酸鹽晶型4的條件下從合適溶劑中結晶8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽。在此，晶型1和晶型I、晶型2和晶型I1、晶型3和晶型I11、以及晶型4和晶型IV可交換使用。同樣，晶型(form)l和晶型(Form)l、晶型2和晶型2、晶型3和晶型3、晶型4和晶型4也可交換使用。本發明還提供8-(2，6-二氟苯基)-4-(4_氟-2-曱基苯基)_2-{p-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基》吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮曱苯磺酸鹽的混合物，其包括晶型l、晶型2、晶型3和晶型4。在一個實施方案中，所述混合物可包括晶型l和晶型4兩者。所述組合物可包括l、2、3、.4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、75、80、85、90、95、97或大于約99百分比的晶型1或晶型4。在另一個實施方案中所述混合物可包括l、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、75、80、85、90、95、97或大于約99百分比的晶型1或晶型3。在另一個實施方案中所述混合物可包括1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、75、80、85、90、95、97或大于約99百分比的晶型3或晶型4。在本發明一個實施方案中，組合物可包括l、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、75、80、85、90、95、97或大于約99百分比的單個多晶型，其為晶型l、晶型2、晶型3或晶型4。在本發明另一個實施方案中，組合物可包括一種或多種在此所述的多晶型物和曱苯磺酸鹽化合物的無定形形式。正如所知，化合物的結晶狀態可由幾種結晶學參數描述晶胞大小、空間群和化合物中原始晶胞的相對原子位置。這些參數通過晶體X射線分析進行實驗測定。對一種化合物有可能形成多于一種類型的晶體。這些不同的晶型稱為多晶型。已發現有4種具有特征的和有重現性的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)-乙基]氨基}他啶并[2,3-《嘧啶-7(8//)-酮的4-曱基苯磺酸鹽(曱苯磺酸鹽)的多晶型固態形式。這些晶型可通過固體晶型的X射線粉末衍射(XRPD)區分，如圖5至8(分別為晶型l至4)所示。如在此所示和所述，FT-IR和差示掃描量熱法(DSC)數據也可用于幫助區分固體晶型。多晶型的特征粉末X射線衍射圖峰位置以角位置(2e)記錄，并具有通常約O.l+/-°2-0的容許偏差。由于校正、設置的差異和其它儀器之間的變化以及不同操作者之間的操作，整個圖形峰或大多數圖形峰也可移位約O.l+/-。。在此所述的XRPD數據通過使用X，Celerator檢測器在PANalyticalX，PertPro粉末衍射計上獲得，其型號為PW3040/60、序號DY1850。其獲得條件為輻射CuKa,發電機電壓40kV，發電機電流45mA，起始角2,0°2Q，終止角40.0。20，步長0.0167°26,每步的時間:3L75秒。通過將幾毫克樣品安置在Si晶片(無反射)板上而制備樣品，從而制備粉末薄層。特征XRPD角度和d-間距在下表l中記錄。XRPD圖中僅有少量的峰能使晶型1、2、3和4力口以區別。特征峰位計算的d-間距總結在表1中，其為使用Highscore軟件從原始數據計算得到的。具有暗色背景的峰區別這幾種晶型。其它峰(下方劃線的和加粗的)也區別這些晶型，然而，另一種晶型在相近位置具有肩峰或低強度峰從而使這些峰相比暗色背景的峰具有較低的特異性。因此，多晶型1的特征可為任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個或任何五個或更多個2-9角的峰。特別是在8.220角的峰；或在7.5和8.226角的峰。使用DSC熱分析圖和FT-IR可有助于本發明多晶型的鑒定。因此，多晶型2的特征可為任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個或任何五個或更多個2-0角的峰。特別是在3.7和7.220角的峰；或在3.7、7.2，和11.7、19.4和21.2的峰。因此，多晶型3的特征可為任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個或任何五個或更多個2-e角的峰。特別是在7.826角的峰；或在4.4、7.8、8.7、9.0和19.320角的峰。因此，多晶型4的特征可為任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個或任何五個或更多個2-e角的峰。特別是在8.02e角的峰；或在4.3、8.0、9.2、16.7、20.9、和23.920角的峰。任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個或任何五個或更多個的類似特征也可歸因于下表1所示的d-間距/埃。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>固體晶型的FT-IR光譜通過使用裝配有Diamond/ZnSeATRAccessory的序列號為AEA0001623的NicoletAvatar360FT-IR分光計記錄，分辨率(resolution)為4cm-l。觀察到晶型1的譜帶(band)如下3442、3219、3072、2935、1697、1654、1619、1558、1501、1479、1454、1382、1360、1341、1314、1282、1247、1150、1119、1107、1076、1062、1030、1011、1005、983、947、913、876、838、820、798和709cm-'。適合地，晶型1顯示這些特征帶的任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個或任何五個或更多個帶。觀察到晶型2的諳帶如下2950、1703、1654、1622、1554、1499、1480、1451、1360、1319、1289、1238、1183、1155、1117、1076、1052、1029、1007、982、943、864、848、816、797和710cm國1。適合地，晶型2顯示這些特征帶的任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個或任何五個或更多個帶。觀察到晶型3的譜帶如下3369、3076、2963、1705、1653、1624、1574、1559、1501、1477、1455、1360、1314、1286、1278、1231、1183、1156、1141、1119、1101、1069、1030、1006、983、964、947、885、836、818、799和784cm"。適合地，晶型3顯示這些特征帶的任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個或任何五個或更多個帶。觀察到晶型4的譜帶如下3336、3084、1706、1648、1626、1590、1556、1501、1478、1455、1361、1311、1286、1245、1233、1181、1141、1121、1097、1065、1031、1007、981、947、865、834、818、800、781、741和729cm-1。適合地，晶型4顯示這些特征帶的任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個或任何五個或更多個帶。晶型1至4的IR數據分別如圖13-16所示。認為晶型4是室溫熱力學最穩定的，通過DSC測定在約218。C開始熔化。晶型l、2和3較不穩定，其分別在約230。C、206。C和211。C開始熔化。對于晶型1和4，熔化緊接著降解。因此，該熔化焓值可能不精確。晶型2熔化后可伴隨高溫活動。在圖11所示，在晶型3的示圖中，晶型3熔化之后伴隨少量晶型4熔化。晶型的DSC熱分析圖通過使用TAInstrumentsQ1000量熱計(儀器號970001.卯l,序號1000-0126)獲得。將樣品于鋁鍋中稱重，將鍋蓋置于其上稍微折邊使不密封該鍋。以10。Cmin"的加熱速率進行實驗。晶型1至4的數據分別如圖9-12所示。溶解度、熟化(ripening)和熔點數據表明對映異構的體系，其中晶型4在低于約135。C下是熱力學最穩定的晶型,而晶型l在高于135。C熱力學更穩定(因此熔點更高)。因此，本發明一個實施方案為多晶型晶型1，基本上如圖5的X射線衍射圖所示，或如圖9的差示掃描量熱法熱分析圖所示，或如圖13(a)和/或13(b)的紅外光譜所示。本發明另一個實施方案為為多晶型晶型1，其特征為包含以26角表示的峰的X射線衍射圖，其中i)所述X射線衍射圖包含位于8.2+/-0.1°的峰；或ii)所述乂射線衍射圖包含位于7.5和8.2+/-0.1°的峰；或iii)所述乂射線衍射圖包含位于8.2+/-0.1°和9.9+/-0.1°的峰；或iv)所述X射線衍射圖包含位于8.2+/-0.1°和13.0+/-O.T的峰；或v)所述X射線衍射圖包含位于8.2+/-0.1°和16.3+/-0.1。的峰；或vi)所述X射線衍射圖包含位于8.2+/-0.1°和19.8+/-0.1。的峰；或vii)所述X射線衍射圖包含位于8.2+/-0.1°和21.1+/-0.1。的峰；或viii)所述X射線衍射圖包含位于8.2+/-0.1°和21.8+/-0.1°的峰;或ix)所述X射線衍射圖包含位于7.5、8.2和9.9+/-0.1°的峰；或x)所述X射線衍射圖包含位于7.5、8.2和13.0+/-0.1°的峰；或xi)所述X射線衍射圖包含位于7.5、8.2和16.3+/-0.1。的峰；或xii)所述X射線衍射圖包含位于7.5、8.2和19.8+/-0.1。的峰;或xiii)所述X射線衍射圖包含位于7.5、8.2和21.1+/-0.1°的峰；或xiv)所述X射線衍射圖包含位于7.5、8.2和21.8+/-0.1°的峰；或xv)所述X射線衍射圖包含位于7.5、8.2、9.9和13.0+/-0.1。的峰；或xvi)所述X射線衍射圖包含位于7.5、8.2、9.9、13.0和16.3+/-0.1°的峰；或xvii)所述X射線衍射圖包含位于7.5、8.2、9.9、13.0和19.8+/-0.1°的峰；或xviii)所述X射線衍射圖包含位于7.5、8.2、9.9、13.0和21.1+/-0.1°的峰；或xix)所述X射線衍射圖包含位于7.5、8.2、9.9、13.0和21.8+/-0.1°的峰；或xx)所述X射線衍射圖包含位于7.5、8.2、9.9、13.0、16.3、19.8、21.1和21.8+/-0.1。的峰。本發明另一個實施方案為多晶型晶型1，其具有粉末X射線衍射圖，其中該粉末X射線衍射圖包含20在約7.5+/-0.1°和8.2+/-0.1。的特征峰。本發明另一個實施方案為多晶型晶型1，其具有粉末X射線衍射圖，其中該粉末X射線衍射圖包含26在約7.5+/-0.1。和8.2+/-0.1。的特征峰，以及至少1個另外的以26表示的特征峰，其選自9.9+/-0.1。、13.0+/-0.1。、16.3+/-0.1°、19.8+/-0.10、21.1+/-0.10和21.8+/-0.1。。本發明另一個實施方案為為多晶型晶型1,其具有粉末X射線衍射圖，其中該粉末X射線衍射圖包含2e在約7.5+/-0.1°和8.2+/-0.1。的特征峰，以及至少3個另外的以26表示的特征峰，其選自9.9+/-0.1。、13.0+/-0.1。、16.3+/-0.1°、19.8+/-0.10、21.1+/-0.1。和21.8+/-0.1。。另一個實施方案為以基本上純結晶形式的多晶型1、或晶型2、或晶型3、或晶型4。另一個實施方案為其中所述組合物中總的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}。比啶并[2，3-《嘧啶-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽中至少30%重量為多晶型1。合適地，存在至少50%、至少60、至少70、至少80、至少90、至少95和至少97%重量的多晶型1。另一個實施方案為包括8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-幾基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8^)-酮曱苯磺酸鹽的多晶型1和可藥用賦形劑或載體的藥物組合物。本發明另一個實施方案為多晶型晶型1,其中所述多晶型的特征為通過DSC測定在約230°C開始熔化。本發明另一個實施方案為多晶型晶型1，其中所述多晶型的特征為通過DSC測定在約230。C開始熔化，且其紅外光譜為圖13(a)和/或13(b)。本發明另一個實施方案為從溶于溶劑中的曱苯磺酸鹽制備晶型1的方法，該溶劑為氯仿、氯仿和醇(如曱醇或乙醇)的混合物、或二氯曱烷和和醇(如曱醇或乙醇)的混合物。本發明另一個實施方案為制備基本上純的晶態多晶型1的方法，包括a)將8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-l-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽溶于合適溶劑中，如二氯曱烷和共溶劑，且視需要加熱以得到溶液；b)冷卻步驟(a)的溶液，任選在冰浴中或任選用晶態曱苯磺酸鹽晶型l種晶(seed)該溶液以得到結晶晶型1。適合地，該大規模生產的冷卻速率為約1。C/分鐘或至多1。C/分鐘。在另一個實施方案中，首先將所述曱苯磺酸鹽懸浮于氯仿或氯仿混合物然后冷卻形成晶型(任選種晶)。合適的共溶劑為曱醇或乙醇。或者可將氯仿(無共溶劑)用作漿液。本發明另一個實施方案為多晶型晶型2，基本上如圖6的X射線衍射圖所示，或如圖10的差示掃描量熱法熱分析圖所示，或如圖14(a)和/或14(b)的紅外光謙所示。本發明另一個實施方案為包含晶型2的組合物，其中所述組合物中總的8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}p比咬并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮曱苯磺酸鹽中至少30%重量為晶型2。本發明另一個實施方案為包含多晶型2和可藥用賦形劑或載體的藥物組合物。本發明另一個實施方案為多晶型晶型2，其中所述多晶型的特征為通過DSC測定在約206°C開始熔化。本發明另一個實施方案為制備晶型2的方法，其包括通過從乙腈和水的溶劑混合物緩慢蒸發而結晶甲苯磺酸鹽。本發明另一個實施方案為多晶型晶型3，基本上如圖5的X射線衍射圖所示，或如圖11的差示掃描量熱法熱分析圖所示，或如圖15(a)和/或15(b)的紅外光譜所示。本發明另一個實施方案為包含晶型3的組合物，其中所述組合物中總的8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-l-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮曱苯磺酸鹽中至少30%重量為晶型3。本發明另一個實施方案為包含多晶型3和可藥用賦形劑或載體的藥物組70合物。本發明另一個實施方案為多晶型晶型3,其中所述多晶型的特征為通過DSC測定在約211°C開始熔化。本發明另一個實施方案為多晶型晶型3，其中所述多晶型的特征為通過DSC測定在約211。C開始熔化，且其紅外光譜為圖15(a)和/或15(b)。本發明另一個實施方案為制備晶型3的方法，其包括通過從曱醇緩慢蒸發而結晶曱苯磺酸鹽。或者，可通過漿液方法(slurrymethod)制備晶型3,其在高溫(如約30。C)下將所述曱苯磺酸鹽溶于環己烷溶劑中保持延長的時間，以產生晶型3。本發明另一個實施方案為為多晶型晶型4，基本上如圖8的X射線衍射圖所示，或如圖12的差示掃描量熱法熱分析圖所示，或如圖16(a)和/或16(b)的紅外光譜所示。本發明另一個實施方案為多晶型晶型4，其特征為包含下列以26角表示的峰的X射線衍射圖i)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1°的峰；或ii)所述X射線衍射圖包含位于4.3+/-0.1°和8.0+/-0.1°的峰；或iii)所述乂射線衍射圖包含位于9.2+/-0.1°和8.0+/-0.1°的峰；或iv)所述X射線衍射圖包含位于16.7+/-0.1。和8.0+/-0.1°的峰；或v)所述X射線衍射圖包含位于20.9+/-0.1。和8.0+/-0.1°的峰；或vi)所述X射線衍射圖包含位于23.9+A0.1。和8.0+/-0.1°的峰；或vii)所述X射線衍射圖包含位于4.3+/-0.1°、8.0+/-0.1°和9.2+/-0.1。的峰；或viii)所述X射線書亍射圖包含位于4.3+/-0.1°、8.0+/-0.1°和16.7+/-0.1°的峰；或ix)所述X射線衍射圖包含位于4.3+/-0.1°、8.0+/-0.1°和20.9+/-0.1°的峰；或x)所述X射線衍射圖包含位于4,3+/-0.1°、8.0+/-0.1°和23.9+/-0.1°的峰；或xi)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1。、9.2+/-0.1。和16.7+/匿0.1。的峰；或xii)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1。、9.2+/-0.1°和20.9+/-0.1。的峰；或xiii)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1。、9,2+/-0.1°和23.9+/-0.1°的峰；或xiv)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1。、16.7+/-0.1°和20.9+/畫0.1。的峰；或xv)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1°、16.7+/-0.1。和23.9+/-0.1°的峰；或xvi)所述X射線衍射圖包含位于4.3+/-0.1。、8.0+/-0.1。、9.2+/-0.1。和16.7+/-0.1°的峰；或xviii)所述X射線衍射圖包含位于4.3+A0.1。、8.0+/-0.1。、9.2+/-0.1。和20.9+/-0.1。的峰;或xix)所述X射線衍射圖包含位于4.3+/-O.r、8.0+/-0.10、9.2+/畫0.1°和23.9+/-0.1°的峰；或xx)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1°、9.2+/-0.1。、16.7+/-0.1。和20.9+/-0.1。的峰；或xxi)所述X射線衍射圖包含位于8.0+A0.1。、9.2+/-0.1。、16.7+/-0.1。和23.9+A0.1。的峰；或xxii)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1。、16.7+/-0.1°、20.9+/-0.1。和23.9+/-0.1°的峰；或xxiii)所述X射線衍射圖包含位于8,0+A0.1。、9.2+/-0.1°、16.7+/-0.1。和23.9+/-0.1。的峰；或xxiv)所述乂射線衍射圖包含位于4,3+/-0.1°、8.0+/-0.1。、9.2+/-0.1°和20.9+/-0.1。的峰；或xxv)所述X射線衍射圖包含位于4.3+A0.1。、8.0+/-0.1。、9.2+/-0.1。和23.9+A0.1。的峰；或xxvi)所述乂射線衍射圖包含位于4.3+/-0.1°、8.0+/-0.1。、9.2+/-0.1°、20.9+/-0.1°和23.9+/畫0.1°的峰;或xxvii)所述X射線衍射圖包含位于4.3+/-0.1°、8.0+/-0.1°、16.7+/-0.1°、20.9+/-0.1。和23.9+/-0.1。的峰;或xxviii)所述X射線衍射圖包含位于4.3+/-0.1。、8.0+/-0.1。、9.2+/-0.1°、16.7+/-0.10和20.9+/誦0.1°的峰；或xxix)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1。、9.2+/-0.1。、16,7+/陽0.1。和20.9+/-0.1。和23.9+/-0.1°的峰；或xxx)所述X射線衍射圖包含位于4.3+A0.1。、8.0+/-0.1。、9.2+/-0.1。、16.7+/-0.1。、20.9+/-0.1°和23.9+/-0.1°的峰。本發明另一個實施方案為多晶型晶型4，其特征為包含下列以26角表示的峰的X射線衍射圖i)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1°的峰；或ii)所述X射線衍射圖包含位于4.3+A0.1。和8.0+/-0.1°的峰；或iii)所述X射線衍射圖包含位于4.3+/-0.1。、8.0+/-0.1°和9.2+/-0.1。的峰；或iv)所述X射線衍射圖包含位于4,3+/-0.1。、8.0+/-0.1。、9.2+/-0.1。和16.7+/-0.1。的峰；或v)所述X射線衍射圖包含位于4.3+/-0.1°、8.0+/-0.1°、9.2+/-0.1°、16.7+/-0.1°和20.9+/-0.1°的峰；或vi)所述X射線衍射圖包含位于4.3+A0.1°、8.0+/-0.1°、9.2+/-0.1°、16.7+/-0.1。、20.9+/-O.r和23.9+/-0.1。的峰。本發明另一個實施方案為多晶型晶型4，其具有粉末X射線衍射圖，其中該粉末X射線衍射圖包含20在約8.0+/-0.1。的特征峰，以及至少2個另外的以26表示的特征峰，其選自4.3+/-0.1。、9.2+/-0.10、16.7+/-0.10、20.9+/陽0.1。和23.9+/-0.1o。本發明另一個實施方案為多晶型晶型4，其具有粉末X射線衍射圖，其中該粉末X射線衍射圖包含20在約8.0+/-0.1。的特征峰，以及至少3個另外的以26表示的特征峰，其選自4.3+/-0.1。、9.2+/-0,1°、16.7+/-0.1。、20,9+/-0.1。和23.9+/-O.l0。本發明另一個實施方案為多晶型晶型4，其中所述多晶型的特征為通過DSC測定在約218°C開始熔化。本發明另一個實施方案為多晶型晶型4，其中所述多晶型的特征為通過DSC測定在約218。C開始熔化，且其紅外光譜為圖16(a)和/或16(b)。本發明另一個實施方案為其中所述組合物中總的8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7(811)-酮甲苯磺酸鹽中至少30%重量為多晶型4。合適地，存在至少50%、至少60、至少70、至少80、至少90、至少95、至少97%和至少99%重量的多晶型4。本發明另一個實施方案為包括多晶型4和可藥用賦形劑或載體的組合物。本發明另一個實施方案為制備基本上純的晶態多晶型4的方法，包括a)將8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8/7)-酮曱苯磺酸鹽溶于合適溶劑中，如TBME:工業用曱醇變性酒精(IMS)、TBME:IPA(9:l)或正丙醇，并視需要加熱以得到溶液；b)冷卻步驟(a)的溶液，任選在冰浴中或任選用晶態曱苯^^黃酸鹽晶型4種晶該溶液以得到晶型4。適合地，該大規才莫生產的冷卻速率為約l。C/分鐘或至多1。C/分鐘。另一個實施方案將使用其它合適的溶劑，如長鏈醇，例如丁醇、異丁醇、或異丙醇等或其混合物，包括TBME。優選溶劑為TBME:IPA或正丙醇。在另一個實施方案中，該結晶方法可首先將曱苯磺酸鹽懸浮于合適溶劑中，例如^k丁基曱基醚(TBME)、曱苯、丁醇或丙醇，然后冷卻以形成該晶型(任選種晶)。另一個實施方案將使用其它合適的溶劑，如長鏈醇，例如異丁醇或異丙醇等或其混合物，包括TBME。實驗晶型l通過從二氯曱烷和共溶劑乙醇中結晶來制備，如本文的實施例Q、部分(b)所顯示。其它研究的溶劑中支持存在晶型I的包括從氯仿和氯仿/曱醇(實施例Q,部分(c))結晶，其在以下所示。晶型1的奧斯特瓦爾德熟化實驗將甲苯磺酸鹽樣品在指定溫度懸浮于指定溶劑中并攪拌3至5天，然后分離并測試1)使用晶型1和晶型4的混合物，氯仿，在2。C下，保持3天，生成的DSC(231.9-233.8;dH=79.5J/g)和XRPD與支持晶型1的數據一致。2)使用晶型l和晶型4的混合物，四氫呋喃，在2。C下，保持3天，生成的DSC229.9-231.3;dH=85J/g)和XRPD與支持晶型1的數據一致。3)使用晶型1，于水中在2。C保持4天，生成的XRPD與晶型l相匹配。得到晶型1物質的緩慢蒸發過程將8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8/7)-酮曱苯磺酸鹽樣品在室溫下溶于指定溶劑，過濾并使之在大氣壓下緩慢蒸發直到出現固體，然后分離并測試l)將攪拌的晶型1曱苯磺酸鹽的混合物溶于溶劑(如氯仿)中，并且在無攪拌下將該溶劑蒸發，從而得到的DSC和XRPD與支持晶型1的數據一致。晶型2物質的緩慢蒸發過程將8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8^)-酮曱苯磺酸鹽晶型l樣品用乙腈/水80/20(體積/體積)處理，直到所有固體溶解。過濾該澄清溶液以保證沒有晶種剩下。將該澄清溶液在大氣壓和室溫下蒸發直到出現固體。過濾分離該固體并分析。通過XRPD和DSC確認該固體為晶型2。晶型3物質的緩慢蒸發過程將8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2_{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8^)-酮曱苯磺酸鹽晶型l樣品用MeOH處理，直到所有固體溶解。過濾該澄清溶液以保證沒有晶種剩下。將該澄清溶液在大氣壓和室溫下蒸發直到出現固體。過濾分離該固體并分析。通過XRPD和DSC確認該固體為晶型3。晶型3物質的奧斯特瓦爾德熟化實驗將甲苯磺酸鹽樣品在指定溫度于指定溶劑中攪拌3至5天，然后分離并測試1)在30。C下于環己烷中攪拌晶型1和晶型4的混合物5天，得到的DSC和XRPD與支持晶型3的數據一致。晶型4有許多方法制備晶型4。其被認為是在室溫下熱力學最穩定的。其與晶型1是互變的，交換(cross-over)溫度為約135。C,該溫度值為實驗測定。從正丙醇中結晶如可通過本文許多工作實施例測定，具體地為實施例R和S，8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}p比啶并[2，3-《嘧啶-7(8/7)-酮曱苯^t酸鹽可從正丙醇結晶為晶型4;如實施例D所述進行種晶；且如本文實施例C從TBME:IPA種晶。晶型4物質的奧斯特瓦爾德熟化實驗將曱苯磺酸鹽樣品在指定溫度下于指定溶劑中攪拌3至5天，然后分離并測試1)于0。C下在叔丁基曱基醚中攪拌晶型l和晶型4的混合物3天，通過DSC和XRPD測定支持晶型4。2)于0。C下在甲苯中攪拌晶型1和晶型4的混合物3天，通過DSC和XRPD測定支持晶型4。3)于35。C下在曱苯中攪拌晶型1和晶型4的混合物4天，通過DSC和XRPD測定支持晶型4。4)于30。C下在1-丁醇中攪拌晶型I和晶型IV的混合物5天，通過DSC和XRPD測定支持晶型4。5)于2。C下在1-丁醇中攪拌晶型I和晶型IV的混合物5天，通過DSC和XRPD測定支持晶型4。6)于0。C下在1-丙醇中攪拌晶型I和晶型IV的混合物4天，通過DSC和XRPD測定支持晶型4。無定形物質8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-d嘧啶-7(8/^-酮甲苯磺酸鹽的無定形固體形式也已被測定。無定形物質的奧斯特瓦爾德熟化實驗將曱苯磺酸鹽樣品在指定溫度于指定溶劑中攪拌3至5天，然后分離并測試1)使用晶型1和晶型4的混合物于水中在30。C下保持5天，通過XRPD和DSC(圖17)測定生成的無定形產物；數據表明剩余一些晶型4物質，但無定形物質占主要。2)使用晶型1和晶型4的混合物于1/10比例的THF/水中在30。C下保持7天，通過XRPD和DSC測定生成無定形物質；凄t據表明剩余一些晶型4物質，但無定形物質占主要。因此，本發明另一個方面為8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并-[2,3-《嘧啶-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽的無定形形式和包含該無定形形式和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。定義和慣常用法以下的定義和解釋用于全文的術語，包括說明書和權利要求。定義所有溫度為攝氏度。TLC是指薄層色譜法。HPLC是指高效液相色譜法。鹽水是指飽和氯化鈉水溶液。色譜法(柱色譜法和快速色譜法)是指純化/分離所表達的化合物(載體；洗脫劑)。應理解將合適的級分合并并濃縮以得到所需化合物。IR是指紅外光譜法。IMS是指工業用甲醇變性酒精NMR是指核(質子)磁共振波譜法，化學位移以從四甲基硅烷向低場的ppm(5)值記錄。MS是指以m/e、m/z或質量/電荷單位表達的質譜波譜法。[M+H]+是指母體加氫原子的陽離子。El是指電子沖擊。CI是指化學電離。FAB是指快原子轟擊。Eq或eq是指等價物醚(ether)是指乙醚(diethylether)。DIPEA是指7V,7V-二異丙基胺，也稱為Hunig，s堿DBN是指1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯DCM是指二氯曱烷THF是指四氬呋喃IMS是指工業用曱醇變性酒精(IndustrialMethylatedSpirits)CLLE是指離心液液體提取(CentrifugalLiquidLiquidExtraction)NMP是指N-曱基2-吡咯烷酮M是指摩爾濃度THF是指四氫呋喃LiOH是指氫氧化鋰H或h是指小時MTBE或TBME可互換且是指叔丁基曱基醚a/a是指面積/面積ca.是指約。USP是指美國藥典。cpsA才旨i泊。可藥用是指從藥理學/毒理學觀點看對于患者是可接受的性質和/或物質以及從有關組合物、制劑、穩定性、患者接受度和生物利用率來看對于制造藥物的化學家是可接受的。當使用一組溶劑時，溶劑的比例為體積/體積(v/v)。當使用固體在溶劑中的溶解度時，固體與溶劑的比例為重量/體積(wt/v)。合成實施例本發明將通過以下實施例進行描述作為參考，其僅為解釋性的并不用來限制本發明的范圍。所有溫度以攝氏度給出，所有溶劑都以可得到的最高純度，和所有反應在無水條件下且視情況在氬氣氛中進行。實施例A8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2_{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-^]嘧啶-7(8//>酉同使用2002年8月1日公開的國際申請號PCT/US01/50493,國際公開號WO02/059083A2，實施例64示例的方法，可得到游離石咸8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(87/)-酮。以下將會進一步舉例說明，所述游離堿也可按本文的工作實施例和方案進行制備。實施例B制備8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-(曱硫基)吡"定并『2,3-J1嘧咬-7(87/)-酮將4-[(2，6-二氟苯基)氨基]-6-(4-氟-2-曱基苯基)-2-(曱硫基)-5-嘧啶甲醛(18g,46mmol)、丙二酸異亞丙基酯(麥德魯姆酸，8.6克(此后稱'g，，)、60毫摩爾(此后稱"mmol，，))和無水乙酸鈉(3.4g,39mmol)—起在四氫呋喃(THF，90毫升(此后稱"mL，，))中攪拌，并將所得混合物加熱至50-55。C維持4小時。將該反應溫度降低至30°C，加入硫代乙酸(6.6mL,92mmol)并將該溶液在30。C保持16小時。所得懸浮液用2摩爾每升的(此后稱"M")氫氧化鈉水溶液(36ml每次洗滌)洗滌兩次，然后添加10%w/v氯化鈉水溶液、工業用曱醇變性酒精(IMS,54mL)和水(45mL),將該溶液種晶(seeded),攪拌2小時，并經1小時再次加入水(45mL)。24小時后將該漿液過濾。將濾餅用3:3:5THF:IMS:水(36mL)洗滌并用20%IMS水溶液(2x36mL)洗滌兩次，然后在真空烘箱中干燥，得到8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-(曱硫基)吡啶并[2,3-J]嘧啶-7(8//)-酮(14.5g76%產率)1HNMR(CDC13)S:7.49(1H,m);7.48(1H,d,J=9.8);7.28(1H,dofd);7.12(2H,t，J=7.6);7.00—7.10(2H,m);6.64(1H，d,J=9.8);2.26(3H,s);2.23(3H,s)。4-[(2，6-二氟苯基)氨基]-6-(4-氟-2-曱基苯基)-2-(曱硫基)-5-嘧啶曱醛可通過WO02/059083實施例12的方法或本文實施例F的方法制備。在大規模的情況下，使用類似條件，8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-(曱硫基)吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8^)-酮也可按如下獲得向4-[(2,6-二氟苯基)氨基]-6-(4-氟-2-曱基苯基)-2-(曱硫基)嘧啶-5-曱醛(13.0千克(此后稱"kg"),33.4摩爾(此后稱"mol"))中添加2,2-二曱基-1，3-二哺烷-4，6-二酮(麥德魯姆酸，6.26kg，43.4mol)和無水乙酸鈉(2.2kg,39mmo1)，并在四氬呋喃(65升(此后稱"L，，))中一起攪拌，所得混合物加熱至50-55。C保持794小時。該反應溫度降低至30。C，加入硫代乙酸(5.1kg,92mmol)并將溶液在30。C保持19小時。所得懸浮液用2M氫氧化鈉水溶液(26L每次洗滌)洗滌兩次，然后用10%w/v氯化鈉水溶液(26L)洗滌。加入工業用曱醇變性酒精(39L)和水(32.5mL),將該溶液種晶，攪拌2小時并加入更多水(32.5L)。16小時后將該漿液過濾。將濾餅用7:7:12THF:IMS:水(26L)洗滌和用20%IMS水溶液(2x26L)洗滌兩次，干燥，得到標題化合物(10.4kg75%產率)。lH畫R(CDC13)5(ppm):7.49(1H,m，芳香族CH);7.48(1H,d，烯烴CH，J-9.8);7.28(1H,雙二重峰，芳香族CH);7.12(2H,t，芳香族CH，J=7.6);7.00-7.10(2H，m，芳香族CH);6.64(1H，d，烯烴CH，J-9.8);2.26(3H,s，苯基CH3);2.23(3H,s，SMe)。在另一個方案中制備所述標題化合物將4-[(2,6-二氟苯基)氨基]-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(曱硫基)-嘧啶-5-曱醛(化合物1)(42kg)、乙酸鈉(6.7kg)和麥德魯姆酸(20.2kg)在THF(126L)中在約62°C下加熱3小時。然后加入THF(210L)并將混合物經常壓蒸餾濃縮至231L。將混合物冷卻至32士2。C，并緩慢加入硫代乙酸(15.7kg)使內含物溫度保持在32士2。C。然后將混合物在32士2。C下攪拌10小時。將THF溶液冷卻至40±3°C,并用2M氫氧化鈉溶液(84L)洗滌，然后用10%w/v碳酸鉀溶液(2x84L)洗滌。將該批料冷卻至22士3。C，然后加入異丙醇(126L)和水(84L)，并將該混合物用8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8//)-酮SB-69n61(0."kg)種晶。將該溶液在22士3。C下攪拌1小時。經30分鐘在22±3°C下加入另外的水(231L)。然后以30分鐘將漿液冷卻至1士2。C，并在1士2。C下攪拌30-60分鐘。然后通過過濾收集產物。將濾餅用異丙醇水(4:1，3x84L)洗滌，且產物在真空和60-65。C下干燥，得到標題化合物(38.4kg)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)以四曱基硅烷在0.00ppm處作為基準5ppm2.22(s，3H),2.26(s，3H),6.65(d，J=9.78Hz，1H)，7.07(td,7=8.62,2.32Hz，2H)，7.14(t，7=8.07Hz，2H),7.28-7.30(m,1H),7.47-7.53(m，2H)。實施例C制備4-(4-氟-2-曱基苯基)-2"曱硫基V7-氣代-8-(2,6-二氟苯基V7,8-二氫吡啶并f2,3-J1嘧啶-6-羧酸將4-[(2,6-二氟苯基)氨基]-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(曱硫基)-嘧啶-5-曱醛(O.lg,0.26mmo1)、2，2-二曱基-l，3-二嘌烷-4，6-二酮(麥德魯姆酸，0.05g,0.35mmol)和乙酸銫(0.029g，0.15mmol)—起在乙腈(lml)中攪拌。并將所得混合物于50-55。C下加熱1小時。將該混合物于環境溫度攪拌過夜并加入0.3mL水。攪拌1小時后，將該混合物過濾，濾餅用乙腈(2x0.5mL)洗滌，干燥，得到標題化合物(0.083g,69%產率)。lHNMR(CDC13)5(ppm):2.28(3H)s;2.29(3H)s;7.09(1H)tJ=8.10Hz;7.12(1H)dJ=9.0Hz;7.20(2H)tJN8.4Hz;7.28(1H)ddJ=8.8和3.2Hz;7.59(1H)m;8.71(1H)s;13.03(1H)寬峰s;實施例D制備8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基V2-{「2-羥基-1-(羥基曱基)乙基l氨基)吡啶并f2,3-^]嘧啶-7(8i/)-酮4-曱基苯磺酸鹽將35%過氧化氫(7.6L，87mol)于18-21。C下加至8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(甲硫基)-吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8i/)-酮(9.0kg，21.8mo1)、四丁基碌L酸氫銨(370gl.lmol)、鴒酸鈉二水合物(140g,0.4mol)在二氯曱烷(46L)中的攪拌的混合物中。然后加入乙酸(3.7L)，并將混合物在21。C下攪拌21小時。分離各相，并將有機層用1M偏亞硫酸氫鈉(sodiummetabisulphite)(18L)洗滌，然后用水(2xl8L)洗滌。將二氯曱烷(47L)加至有機相中，然后將其常壓濃縮至45L。將該溶液在38。C下經1小時添加入絲氨醇(3.98kg，43.5mol)在l-曱基-2-吡咯烷酮(NMP,27L)的溶液中。1小時后將混合物冷卻至19°C,并加入水(45L)。分離各相，并將有^l相用水(4x36L)洗滌，然后在大氣壓下通過蒸餾濃縮至45L。加入*又丁基曱基醚(TBME,35L)使體積達到(80L)。然后連續加入TBME(230L)并伴隨在大氣壓蒸餾，直到加入的體積被除掉。用異丙醇(IPA，44L)和TBME(19L)稀釋有機溶液(80L),并將溫度調節至48°C。向該溫溶液中加入7L的4-曱基苯磺酸一水合物(3.72kg)在IPA(27L)和TBME(27L)中的溶液。將該溶液用晶型4種晶(20g),并以1小時添加剩余的4-曱基-苯磺酸溶液。將該混合物在48。C攪拌1小時，然后以1。C/分鐘冷卻至20°C。攪拌15小時后，過濾該混合物，用TBME:IPA(9:1,36L)和TBME(2x36L)洗滌濾餅，干燥，得到標題化合物(10.7kg,80%產率)，(m.p.215。C，通過DSC測定)；400MHzNMR在DMSO-d6中。以DMSO-d5在2.52ppm處作為基準。5(ppm):2.22(1,5H)s,2.25(1，5H)s,2.31(3H)s,3.28-3.51(4.5H)m，4.03(0.5H)m,6.32(0.5H)dJ=9.4Hz,6.34(0.5H)dJ=9.7Hz,7.15(2H)dJ=7.9Hz,7.17-7.26(1.5H)m,7.30(1H)dJ=9.9Hz,7.32-7.40(3H)m,7.43(1H)ddJ=8,5和6.1,7.52(2H)dJ=8.0,7.60-7.72(1.5H)m。實施例E制備8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-"2-羥基-1-(羥基曱基)乙基l氨基}吡啶并「2,3-^1嘧啶-7(8//)-酉同4-曱基苯磺酸鹽在對上述實施例D可代替的結晶中，設計了以下步驟在18-21。C下，將30%過氧化氫(172mL，1.67mo1)加至8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-(曱硫基)吡啶并-[2,3-J]嘧咬-7(8/f)-酉同(200g，0.48mol)、四丁基硫酸氪銨(8.2g,24mmol)、鴒酸鈉二水合物(3.2g,9mmol)在二氯曱烷(lL)中的攪拌的混合物中。20小時后，加入乙酸(86.6mL)并分離各相，有才幾層在連續的液-液提取器中用1M偏亞疏酸氫鈉和50/。氯化鈉水溶液洗滌。加入l-甲基-2-吡咯烷酮(NMP,400mL)，將該溶液濃縮至750mL,并在42。C下經1.5小時加入至絲氨醇(88.4g，0.96mol)在NMP(500mL)中的溶液中。2小時后，該溶液冷卻至20。C，在連續的液-液提取器中用5%氯化鈉水溶液洗滌以除去NMP，并在加入l-丙醇(2.8L)的情況下蒸餾直到除去所有二氯曱烷。加入l-丙醇(300mL)以使體積達到3L，并將溶液溫熱至75。C。向該溫溶液中加入4-曱基苯磺酸一水合物(816g)在l-丙醇(S00mL)中的溶液。將該溶液種晶(0.!2g)，且將混合物在乃。C下攪拌2.5小時，然后冷卻至0。C。過濾該混合物，濾餅用l-丙醇(3x800mL)洗滌，干燥一部分，得到標題化合物(29.0g)。400MHzNMR在DMSO-d6中。以DMSO-d5在2.52ppm處作為基準。S(ppm):2.22(1.5H)s，2.25(1.5H)s，2.31(3H)s,3.27-3.49(4.5H)m,4.01(0.5H)m部分被水信號遮擋，6.32(0.5H)dJ=9.7Hz,6.33(0.5H)dJ=9.5H,7.14(2H)d片7.9Hz,7.21(1H)tt^8.5和2.0Hz,7.25-7.33(1.5H)m,7.33-7.46(4H)m,7.50(2H)dJ=8.0,7.60-7.73(1.5H)m。實施例F制備4-「(2,6-二氟苯基)氨基1-6-〖4-氟-2-曱基苯基V2-(曱硫基V5-嘧啶甲醛(pyrimidinecarbaldehyde)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>將4,6-二氯-2-(曱硫基)嘧咬-5-曱醛(carboxaldehyde)(40kg)在室溫溶于無水THF(200L)中。加入三乙胺(20kg)然后加入2,6-二氟苯胺(26kg)，將反應混合物在60-65。C下加熱12小時。該混合物冷卻至室溫。向該混合物中加入水(160L)，然后加入三乙胺(25.6kg)、4-氟-2-甲基苯硼酸(33.2kg)、乙酸鈀(0.8kg,2mol。/。)和三苯基膦(1.88kg，4mol%)。將反應混合物加熱至65。C，并在該溫度劇烈攪拌3小時。將混合^7冷卻至55-60。C，并加入THF(160L)。在55-60。C下分離底層水相。有機相濃縮至200L,加入曱醇(400L)并常壓蒸餾除去THF(直到通過NMR<3mol%THF)，通過加入曱醇(600-800L)保持該溶液的體積為約600L。將溶液冷卻至55-60°C并用標題化合物(0.16kg)種晶。該漿液在55。C攪拌至少30分鐘然后以1小時冷卻至20。C。該漿液在20°C下攪拌至少2小時，并過濾。濾餅用曱醇(160L)洗滌然后用MeOH:水(4:1,120L)洗滌，且在60-65°C和真空下干燥過夜，得到標題化合物(43.8kg)。400MHzNMR在CDC13中。以四曱基硅烷在0.00ppm處作為基準。5(ppm):2.29(3H)s,2.33(3H)s，6.97-7.05(4H)m,7.24隱7.32(3H)m，9.64(1H)s,10.38(1H)s。實施例G制備4-(2,4-二氟苯基V2-(曱硫基)-8-(2,4,6-三氟苯基)p比啶并[2,3-cf]嘧啶-7(8幼-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>將4-(2，4_二氟苯基)-2_(曱疏基)-6-[(2,4，6-三氟苯基)-氨基]嘧啶_5-曱醛(1.35Kg，，3.2mol)、2，2-二曱基-1，3-二"惡烷-4，6-二酮(麥德魯姆酸，607g，4.2mol)和無水乙酸銫(257g,1.34moI)—起在四氫呋喃(6.75L)中攪拌，并將所得混合物加熱至55士5。C保持2.5小時。將反應混合物冷卻至35。C,并加入硫代乙酸(229mL,3.2mo1)。2小時后，將混合物冷卻至室溫，并進一步攪拌16小時。將該混合物用水(1.35L)洗滌，將l-丙醇(2.03L)加至有機相中，然后加入晶種，15分鐘后，加入水(675mL)。再攪拌1小時后，經1小時再次加入水(2.7L)。攪拌l小時后，再次添加水(1,35L)。攪拌16小時后，過濾該產物漿液。該濾餅用工業用甲醇變性酒精(2.7L每次洗滌)洗滌兩次，并在55。C下于真空烘箱中干燥，得到標題化合物(1.09Kg,76°/。)。1HNMR(DMSO-d6)S:7.80(1H,d,烯烴CH,J-9.8);7.78(1H，m,芳香族CH);7.58(2H,t，芳香族CH,J=9.1);7.56(1H,m,芳香族CH);7.36(1H，m，芳香族CH);6.78(1H,d,烯烴CH,J=9.8);2.30(3H,s,SMe)。4-(2，4-二氟苯基>2-(甲硫基)-7-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-J]嘧啶的制備也可按照WO03/088972,實施例l，C部分所描述的制備。實施例H制備8-(2,6-二氟笨基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基l氨基}吡啶并「2,3-^1嘧啶-7(8//)-酮4-甲基苯磺酸鹽將8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-(曱硫基)吡啶并-[2,3-《嘧啶-7(8//)-酮(18.01<^)溶于二氯曱烷(901^中，且添加四丁基硫酸氫銨(0.74kg)和鴒酸鈉二水合物(0.3kg)。在30。C下經2小時添加30。/。wt過氧化氫(17kg)。然后在30。C攪拌該反應混合物5小時然后冷卻至20士5。C。分離底層有機層并用19%w/v偏亞硫酸氬鈉水溶液(卯L)和水(90L)洗滌。將DCM(90L)加入有機物中并將該溶液常壓濃縮至81L。添加NMP(36L)得到溶液A。在42士2。C下，經l小時向絲氨醇(9.9kg)在NMP(45L)中的溶液中加入溶液A。將該混合物在42土2。C攪拌1小時并冷卻至20-25。C。使用CLLE,將上述反應溶液萃取進入DCM中并用鹽水洗滌以除去NMP。將DCM溶液濃縮至72L并添加正丙醇(234L)。將溶液濃縮至180L，添加正丙醇(90L)并將溶液加熱至80士5。C。在80士5。C下，添加4-曱基苯磺酸一水合物(9.9kg)在正丙醇(45L)中的溶液。將該溶液以8-(2，6-二氟苯基)-4-(4_氟_2_曱基苯基)_2-{p-羥基-l-(羥基曱基)-乙基]氨基}吡啶并[2,3-￡/]嘧啶-7(8//)-酮4-曱基苯磺酸鹽(18(^)種晶，并在75士3。C下攪拌1.5小時，然后冷卻至1士3。C。在1士3。C下，攪拌該混合物1.5小時然后過濾。將濾餅用正丙醇(3x72L)洗滌，并在真空和70。C下干燥，得到標題化合物(21.06kg)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6),以四曱基硅烷在O.OOppm處作為基準。5ppm2.22和2.25(2xs，3H),2.30(s，3H)，3.34-3.43(m,2.5H)，3.48(d:7=5.19Hz,2H),4.04(m,0.5H),6.33(2xd，1H),7.14(d,/=7.63Hz，2H)，7.17-7.25(m，1H)，7.29(d，《/=9.77Hz,1H)，7.33-7.40(m，3H),7.41-7.45(m，1H),7,52(d，/=7.93Hz,2H)，7.61■7.69(m,2H)。實施例I制備3-f8-(2,6-二氟苯基)-2-(曱硫基V7-氣代-7,8-二氬吡啶并f2,3-dl嘧啶一4-基l-4-甲基苯曱酸將3-[6-(2，6-二氟苯基)-氨基]-5-曱酰基-2-曱硫基-4-嘧啶基-4-曱基苯曱酸酯(30kg)、麥德魯姆酸(13.1kg)、磨碎的NaOAc(5.7kg)和THF(135L)加熱至回流，持續約6至12小時。將另外在水(4L)中的0.2當量的NaOAc(l.lkg)加至該反應混合物中。該反應回流約12小時，然后將另外的在THF(約6L)中的麥德魯姆酸(1.9kg)力。至該反應混合物中。將該反應混合物回流13小時。加入更多的THF(6L)中的麥德魯姆酸(2.0kg)，并將該反應回流6小時。真空蒸餾除去溶劑以調節體積為約160L。向該反應混合物中加入石克代乙酸(5.83kg)，用THF(15L)沖洗。將該反應混合物回流11小時，然后冷卻至室溫。添加于水(140L)中的LiOH(11.7kg),并將該反應混合物回流2-3小時。向該反應混合物加入水(130L)和50%NaOH(12kg)。向該反應混合物添加庚烷(150L)用來萃取。丟棄有4^層。該水層用MTBE(150L)洗滌一次以上。再次丟棄有機相。水溶液用6MHC1調整pH至目標pH^2(實際讀數pH=0.81)。水溶液用DCM(150L)萃取兩次。該合并的有機相真空蒸餾降至150L。經最少4小時加入庚烷(300L)，然后將混合物冷卻至0-5。C并在該溫度攪拌1小時。經4小時加入另外部分的庚烷(300L)。過濾收集產物并用庚烷(150L)洗滌，在濾器上干燥，得到標題化合物(31.3kg)。500MHz畫R在DMS0-d6中。以TMS在0.00ppm處作為基準。5(ppm):2.25(3H)s，2.26(3H)s，6.72(1H)dJ=9.9Hz,7.42(2H)ddJ=8.6和8.6Hz，7.57(2H)m,7.57(1H)dJ=7.8Hz,7.71(1H)m，7.94(1H)dJ=1.4Hz,8.04(1H)ddJ-8.0Hz和1.6Hz，13.0(1H)寬峰s。實施例J制備4-(3-曱基-4-氟苯基)-2-(曱硫基)-8-(2,6-三氟苯基)吡啶并「2,3^]嘧啶將4-(3-曱基-4-氟苯基)-2-(曱硫基)-6-[(2,6-三氟苯基)氨基]-嘧啶-5-曱醛(10.09g，25.9mmo1)、2,2-二曱基-l,3-二哺烷-4,6-二酮(麥德魯姆酸，4.86g，33.7mmol)和無水乙酸鈉(1.59g,19.4mmol)—起在四氫呋喃(30mL)中攪拌，并將所得混合物加熱至60士5。C保持6小時。向該反應中加入四氬呋喃(50mL)然后在大氣壓下從該反應中蒸鎦掉溶劑(30mL)。將該反應混合物冷卻至34°C并加入硫代乙酸(3.7mL，51.8mmol)和四氫呋喃(50mL)。在該溫度下24小時后，在大氣壓下蒸餾除掉溶劑(40mL)。將溶液冷卻至室溫，然后加入2-丙醇(30mL)和水(20mL)。將所得溶液緩慢冷卻至0。C,在其間產生沉淀。攪拌90分鐘后，過濾該產物漿液。濾餅用2-丙醇和水(4:1，3x20mL)的混合物洗滌三次并在真空烘箱中于50°C下干燥，得到標題化合物(4.48g，84%)。1HNMR(CDC13)S(ppm):S(ppm):2.22(3H)s，2.39(3H)s,6.69(1H)d，/=9.8Hz,7.12(2H)t,/=8.1Hz，7.18(1H)t，7=8,9Hz，7.45-7.51(2H)m，7.55(1H)d,7=7.0Hz，7.90(1H)d,J=10.1Hz。實施例K制備4-(2-曱基-5-氟苯基)-2-(曱硫基)-8-(2,6-三氟苯基V吡。定并「2,3-^！嘧咬-7(8i/)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>將4-(2-曱基-5-氟苯基)-2-(曱硫基)-6-[(2，6-三氟苯基)-氨基]嘧啶-5-曱醛(12g,30.8mmo1)、2,2-二曱基-l,3-二嗜、烷-4，6-二酮(麥德魯姆酸，5.77g,40.1mmol)和無水乙酸鈉(l.卯g,23.1mmol)—起在四氫呋喃(36mL)中攪拌，并將所得混合物加熱至64士5。C保持3小時。向該反應中加入四氫呋喃(60mL)然后在大氣壓下從該反應中蒸餾掉溶劑(36mL)。將反應混合物冷卻至33。C并加入硫代乙酸(4.4mL，61.6mmo1)。在該溫度下23小時后，將溶液冷卻至室溫，并用2M氫氧化鈉(24mL)洗滌，然后用10%碳酸鉀溶液(2x24mL)洗滌兩次。加入2-丙醇(36mL)和水(24mL)，然后經1小時加入另外的水(66mL)。所得溶液緩慢冷卻至0°C。攪拌1小時后，過濾產物漿液。濾餅用2_丙醇和水(4:1，3x24mL)的混合物洗滌三次，并在真空烘箱中于50。C下干燥，得到標題化合物(8.50g,67%)。1HNMR(CDC13)5(ppm):2.20(3H)s,2.23(3H)s,6.65(1H)d，>/=9.8Hz，7,04(1H)dd,聲8,8，2.7Hz,7.13(2H)t,/=8.2Hz，7.32(1H)dd,風6，5.6Hz,7.45-7.53(2H)m。制備8-(2,6-二氟苯基)-4-(2-曱基-5-(曱氧基羰基)苯基V2-(曱硫基V7-氧代-7,8-二氫吡啶并1"2,3-^1嘧啶-6-羧酸實施例L化合物l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>化合物2在環境溫度下，將三乙胺(0.52ml，3.7mmol)加至3-[6-(2，6-二氟苯基)-氨基]-5-曱酰基-2-曱硫基-4-嘧咬基-4-曱基苯曱酸酯(l.6g,3.7mmol)和麥德魯姆酸(0.7g,4.8mmo1,1.3當量)在THF(15ml)中的攪拌的懸浮液中。所得黃色溶液在環境溫度下攪拌2小時。加入水(25ml),并將混合物萃取至乙酸乙酯(25ml)中。分離各相，并用水(25ml)洗滌有機物，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到標題化合物(1.89g)。400MHzNMR在DMSO-d6中。以TMS在0.00ppm處作為基準。S(ppm):2.27(3H)s，2.29(3H)s,3.87(3H)s,7.45(2H)tJ=8.6Hz,7.63(1H)dJ=8.1Hz，7.73(1H)m，8.03(1H)s，8.03(1H)dJ=1.8Hz，8.08(1H)ddJ=8.0和1.8Hz,13.19(1H)brs。實施例M制備4-(2,4-二氟苯基)-2-(曱硫基)-7-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-7,8-二氬吡啶并「2,3-an嘧啶-6-羧酸在室溫下，將上述方案中的化合物1的4-(2,4，6-三氟苯基)-6-(2,4-二氟苯基)-2-曱硫基)-5-嘧。定曱醛(2.8g，1當量)在DCM(28ml)和吡啶(1.3ml)中與麥德魯姆酸(0.97g,1當量)攪拌過夜。所得溶液加熱回流，直到用HPLC檢觀'J剩余6%的起始原料，然后加入DCM(15ml)和2MHC1(5ml)。用2MHCL(5ml)洗滌該DCM相并在真空蒸掉DCM。將1:1MeCN:H20(20ml)加入殘余物中，并將其攪拌且在65°C下加熱，以得到固體。攪拌該混合物，并使其冷卻過夜，然后過濾。用1:1MeCN:H20(3x5ml)洗滌該濾餅，干燥，得到標題化合物(14g,74%產率)。1HNMR(400MHz,氯仿-D)以四曱基硅烷在0.00ppm處作為基準。5ppm2.35(s,3H),6.98(t,/=8.07Hz,2H)，7.04-7.11(m,1H),7.15(t,/=8.07Hz,1H)，7.58畫7.69(m,1H),8.81(d,/=4.16Hz,1H)。在可選的實施方案中，與在上述使用DCM可能的溫度相比，篩選該反應條件，使其在較高溫度下使用溶劑和堿。將化合物1，4-(2,4,6-三氟苯基)-6-(2，4-二氟笨基)-2-甲硫基)-5-嘧啶曱醛(0.5g)和麥德魯姆酸(0.22g，1.25當量)在DIPEA(O.lml，0.5當量)或碳酸鉀(0.08g，0.5當量)的存在下在乙腈、曱苯或乙酸乙酯中在60°C下加熱3小時。所有使用DIPEA的反應如同在乙酸乙酯中使用碳酸鉀一樣，得到了標題化合物。在乙腈中使用碳酸鉀的反應非常慢且在曱苯中沒有觀察到反應。實施例N制備4-(2-曱基-4-氟苯基)-2-(曱硫基)-8-(2,6-三氟苯基)吡啶并「2,3-^|嘧啶-7(8//)-酮將4-(2-曱基-4-氟苯基)-2-(曱硫基)-6-[(2,6-二氟苯基)-氨基]嘧啶-5-甲醛(5.30g，13.6mmo1)、2，2-二曱基-l,3-二嚅烷-4,6-二酮(麥德魯姆酸，2.55g，17.7mmol)和無水乙酸鈉(0.84g,10.2mmol)—起在四氬呋喃(16mL)中攪拌，并將所得混合物加熱至65±3°C保持3小時。將反應混合物冷卻至35°C并加入硫代乙酸鉀(2.00g，17.7mmo1)。在該溫度下60小時后，該溶液冷卻至室溫并用5%〃暖酸鉀溶液(21mL)洗滌，然后用10%碳酸鉀溶液(10.5mL)洗滌。加入2-丙醇(16mL)和水(10.5mL)，然后經1小時加入另外的水(29mL)。所得溶液緩慢冷卻至0。C。攪拌l小時后，過濾產物漿液。用2-丙醇和水(4:1,3x10mL)的混合物洗滌濾餅三次，并在真空烘箱中于50。C下干燥，得到標題化合物(4.74g，84%)。1HNMR與前面制備的物質一致。實施例O制備4-(2.4-二氟苯基V2-f曱硫基V7-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基V7,8-二氫吡咬并[2,3-^]嘧啶-6-羧酸進行另外的實驗以篩選用于縮合反應的可選堿以獲得標題化合物。固體堿向4-(2,4,6-三氟苯基)-6-(2,4-二氟苯基)-2-曱硫基)-5-嘧啶曱醛(50mg，1當量)中加入麥德魯姆酸(0.021g,+/-3mg,1.2當量)，之后加入以下所述堿之一，然后加入乙腈(0.5ml)。1)氫氧化銫一水合物(0.(B5g,l.75當量)2)氫氧化鋰(0.003g,1當量)3)碳酸銫(0.024g,0.6當量)4)氫氧化鈉(0.005g,1當量)5)碳酸鋰(0.007，0.65當量)6)碳酸4丐(0.0077g,0.63當量)7)碳酸氫鉀(0.0114g，0.94當量)8)乙酸鈉(0.0049g，0.5當量)9)碳酸鎂(水合堿)(0.008化，未知當量)10)二苯胺(0,0094g，0.5當量)11)四曱基吡嗪(0.0105g,0.5當量)將該混合物攪拌并在55。C下加熱4小時。液體堿向4-(2,4，6-三氟苯基)-6-(2,4-二氟苯基)-2-曱硫基)-5-嘧啶曱醛(50mg,1當量)中加入麥德魯姆酸(0.021g,+/-3mg,1.2當量)，之后加入以下所述石咸之一的;容'液和乙腈。A)三乙胺(0.03ml)在乙腈(2ml)中B)Hunig，s堿(0.04ml)在乙腈(2ml)中C)吡啶(0.02ml)在乙腈(2ml)中D)2，4,6-三曱基吡啶(0.03ml)在乙腈(2ml)中E)二-仲丁胺(0.04ml)在乙腈(2ml)中F)2，6-二曱基哌啶在乙腈(2ml)中G)二己胺(0.06ml)在乙腈(2ml)中H)DBN(二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯)(0.06ml)在乙腈(2ml)中I)2,6-二叔丁基吡啶(0.03ml)在乙腈(lml)中J)異喹啉(0.03ml)在乙腈(2ml)中K)N-曱基哌啶(0.03ml)在乙腈(2ml)中L)2，6-二曱基吡啶(0.03ml)在乙腈(2ml)中M)吡咯烷(0.0ml)在乙腈(2ml)中攪拌該混合物并在55°C下加熱4小時。結論無機堿LiOH、NaOH、Li2C03、CaC03、KHC03、MgC03無明顯反應；CsOH和Cs2C03反應，含有高含量雜質；乙酸鈉反應干凈，且幾乎反應完全。有機堿四曱基吡。秦、2，6-二叔丁基吡啶、二苯胺無明顯反應；吡啶、二仲丁基胺、異喹啉、2,6-二曱基吡啶部分反應；DIPEA、三乙胺、DBN反應完全但含有雜質；吡咯烷、N-甲基哌啶、二己胺、二曱基哌啶和2，4，6-三曱基吡啶具有完全和反應干凈。其它大規模反應使用乙酸鉀、乙酸銫和乙酸鈉進行。將4-(2,4，6-三氟苯基)-6-(2，4-二氟苯基)-2-曱硫基)-5-嘧啶曱醛(0.Sg)、麥德魯姆酸(0J3g，1.3當量)和上述3種堿之一(0.5當量)在乙腈中攪拌并于60°C下加熱。所有3種乙酸鹽都反應干凈，銫鹽最快。將乙酸加入乙酸鈉反應試管中并不利于產物溶解。實施例P制備4-a4-二氟苯基)-8-(2,4,6-三氟苯基V2-(曱硫基)吡啶并「2,3-Dl嘧啶-7(8HV酮將4-(2,4，6-三氟苯基)-6-(2，4-二氟苯基)-2-曱硫基)-5-嘧啶曱醛(上述方案中的化合物1)(0.48g,1wt.,1當量)、丙二酸(0.15g，1.2當量，Aldrich)和曱苯一起攪拌。將哌啶(0.05m1,0.5當量)力。至該混合物中，并在95。C油浴中加熱。P/2小時后，將吡啶加至該反應中，并連續加熱過夜，得到標題化合物，為主要產物。或者在另一實驗中，將以下物質一起混合4-(2,4，6-三氟苯基)-6-(2,4-二氟苯基)-2-曱硫基)-5-嘧啶曱醛(100mg)、丙二酸(8mg)、哌啶(30ml)、乙酸(5ml)、Ac20(5ml)和DMF(360ml)。向所得混合物中再加入260mlDMF。將該溶液在50。C(浴)下加熱30分鐘。2'/2小時后，HPLC表明8:1變化。該標題化合物也可按WO03/088972，實施例l，部分c制備，將其在此引入作為參考。在另一個可替代反應中，將化合物1(100mg,0.243mmo1,1當量)、丙二酸(28mg,0.268mmo1，1.1當量)、哌p定(30ml)、AcOH(5ml)、Ac20(5ml)、DMF(360ml)—起混合。進一步向該溶液加入DMF(360ml)并在50°C(浴)下加熱2.5小時。HPLC顯示其為起始原料和標題化合物的8:1的混合物。買施例Q制備8-(2.6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{f2-羥基-1-(羥基曱基)乙基l氨泉M匕啶并r2.3-J1嘧啶-7〖87/)-酮4-甲基苯磺酸鹽，晶型1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>(V)乙腈晶態多晶型將三批8-(2,6-二氟苯基)-4_(4-氟_2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基)吡啶并[2，3-^]嘧啶-7(8/7)-酮(6.34g;標記"A"，0.77g.;和標記"B"3.33g-10.44g總共)加至CH3CN(30mL)中，并在攪拌下將其加至對曱苯磺酸一水合物[4.75g.(0.025mol),AldrichChem.]的溶液中。其具有非常適度的放熱；冷卻得到晶體。得到第l批產物9.4g(m.p.217°-19°d.);^l縮該濾液至1/3體積，得到第2批產物2.4g(m.p.217°-19°d.);通過夜過冷卻該濾液得到第3批產物0.8g(m.p.210°-12°d.)。攪拌該第2批產物(2.4g),并用一些丙酮超聲處理得到均一混合物。收集固體并干燥。Wt.1.5g(m,p.115°-16°d:)。上述第l批產物(9.4g.)和該1.5g合并，然后從CH3CN重結晶，得到白色固體。Wt.8.2g。該物質通過分析型HPLC分析是純的(100%)，具有對曱苯磺酸峰，LC/MS(100%),具有對曱苯磺酸峰；NMR(400MHz，MeOD4)57.65-7.71(m,3H),7.40-7.47(m，2H)，7,24-7.27(m，6H)，6.59(s,1H),3.63(s:4H)，2.35-2.40(m，6H)LCMS(m/e)=457(固+)Rt=1,67分鐘.m.p,217°-18°d.元素分析(C3oH2F3N406S)計算值C,57.32;H,4.33;N,8.91。實測值C，57.33;H,4.18;N,8.75。(b)氯仿、乙醇、醚衍生的晶態多晶型將8.1g上述乙腈多晶型溶于CHC13(300mL)中，并在攪拌下溫熱至輕微回流；加入足夠的共溶劑EtOH(200標準酒精度(proof))，得到溶液(約6mL)。在攪拌下冷卻該澄清溶液，并加入乙醚至初始的混濁度。該混合物'一起，結晶。在水浴中冷卻后，收集固體并在真空中干燥，得到產物，為白色固體。Wt.7.9g。該物質是純的(100%)，通過分析型HPLC分析，具有對曱^f黃酸峰，LC/MS(100%)，具有對曱^黃酸峰；'HNMR(400MHz,DMSOd6)57.55-7.75(m，2H)，7.10-7.48(m，9H)，6.29-6.33(m，1H),4.50-5.50(bm,2H),3.99(s，1H),3.30-3.35(m，5H)，2.29(s，3H)，2.22(d,J=3.2Hz,3H)LCMS(m/e)=457(MH+)Rt=1.67分鐘.m.p.230°-31°d.元素分析(C30H27F3N4O6S)計算值C,57.32;H,4.33;N,8.91。實測值C，56.99;H,4.28;N,8.82。mp=230-231。C。將該樣品進行XRPD,并指定為晶型l。實施例R制備8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{「2-羥基-1-(羥基曱基)乙基l氨基H匕啶并「2,3-d嘧啶-7(8i/)-酮4-曱基苯磺酸鹽，晶型4在75°C下，將在l-丙醇(20mL)中的4-曱基苯磺酸一水合物(4.4g)加至8-(2,6-二氟苯基)_4-(4-氟J-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(877)-酮(8.83)于正丙醇(120ml，按實施例H制備)中的溶液中。該混合物加熱至80。C,并將該溶液在該溫度下攪拌，直到其結晶(約1.5小時)。然后攪拌該懸浮液，并冷卻至0。C,過濾。用正丙醇(4x32ml)洗滌該濾餅并干燥，得到標題化合物(8.6g)，具有與晶型4一致的XRPD。實施例S制備8-〖2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{f2-羥基-1-(羥基曱基)乙基l氨基}吡啶并「2,3-^1嘧啶-7(8//)-酉同4-曱基苯磺酸鹽，晶型4將8-(2,6-二氟苯基)-4-(4_氟-2-曱基苯基)-2-{P-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8/^)-酮(15.0g;O.O33摩爾)于正丙醇(195mL)中的溶液加入反應器中。加熱反應器的內含物至約80°C。加入對曱苯磺酸一水合物(6.6g;1.05當量)于正丙醇(30mL)中的溶液。用晶型4晶種在約75°C下種晶該溶液。冷卻至0。C，并過濾。產物為17.1g的晶型4曱苯磺酸鹽，通過DSC和XRPD確證。實施例T制備8-(2,6-二氟苯基V4-(4-氟-2-曱基苯基V2-{「2-羥基-1-(羥基曱基)乙基l氨基}吡啶并「2.3-^1嘧啶-7(8//)-酮4-曱基苯磺酸鹽，晶型1將6gm8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基)吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8印-酮氫溴酸鹽懸浮于曱醇(15ml)中且滴加入NaOH(1.5gm在10ml中)直到pH達到14。該溶液變黑，并將該反應用50mlEtOAc和50ml水稀釋。有機物用50ml水洗滌，且用硫酸鈉(Na2S04)干燥，過濾，并濃縮至泡沫(5.1gm)。將對曱苯磺酸(1.66g)溶于35mlACN。該游離堿(3.66gm)溶于105ml乙腈中。將該對曱苯磺酸在室溫下加至游離堿溶液中。使該反應在室溫下攪拌，并用晶型l種晶。沒有發生結晶。將該混合物在丙酮水浴中驟冷。l小時后過濾該混合物，并用乙腈洗滌，干燥過夜，得到3.5gm產物。將3.5gm產物懸浮于47ml氯仿和3ml曱醇中，并加熱至回流以實現完全溶解，并將其冷卻至室溫。攪拌該沉淀物60分鐘并過濾，并用10ml氯仿洗滌，空氣干燥，得到2gm甲苯磺酸鹽。產物通過DSC分析，并支持晶型1的存在。已經發現幾乎在任何溫度下，氯仿用于制備晶型1，例如在漿液實^r中，約2°C至約40°C下。實施例U制備8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基>2-{「2-羥基-1-(羥基曱基)乙基l氨基}吡啶并『2,3-^1嘧啶-7(8//)-酮4-曱基苯磺酸鹽，晶型l和晶型4混合物在燒瓶中加入懸浮于曱醇(15ml)中的6gm8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8//)-酉同4-曱基苯磺酸鹽氰化酸鹽。在另一個燒瓶中加入NaOH(1.5gm溶于10ml水)以得到一種溶液，將該溶液滴加至HBr鹽溶液中，直到pH達到14。將50mlEtOAc和50ml水加至該燒瓶中。用硫酸鈉(Na2S04)干燥有機物，并過濾，濃縮至游離石咸的泡沫(5.7gm)。將該游離堿(5.7gm)溶于16ml乙腈中。將對曱苯磺酸(2.6gm)溶于40ml乙腈中。將兩部分合并，攪拌。IO分鐘后，觀察到稠狀溶液。將其過濾，并用乙腈洗滌，得到2gm產物。濃縮濾液并與該2gm產物合并，并在50ml96-:4氯仿曱醇v/v中形成漿液。將該混合物驟冷，但沒有沉淀形成。加入2ml乙醚且產物結晶。然后過濾產物并用乙醚洗滌。將該產物空氣干燥整個周末，得到5gm。通過DSC和XRPD的分析確定存在晶型1和晶型4。實施例V制備8-(2,6-二氟苯基V4-(4-氟-2-曱基苯基V2-{「2-羥基-1-(羥基曱基)乙基l氨基P比啶并「2,3-^l嘧啶-7(8i/)-酮4-曱基苯磺酸鹽，晶型1將8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(87^>酮4-曱基苯磺酸鹽(lg，晶型4)懸浮于氯仿(15ml)中，并使用以下循環過程將溫度在0-40。C循環3天。以4。C/分鐘從20。C加熱至40°C,在40。C下攪拌1小時，以0.66。C/分鐘冷卻至0。C，在0。C下攪拌1小時，以4。C/分鐘加熱至40。C。過濾該混合物并干燥濾餅，得到標題化合物。XRPD和DSC分析表明為晶型1。實施例W制備8-(2,6-二氟苯基V4-(4-氟-2-曱基苯基V2-{「2-羥基-1-(羥基曱基)乙基l氨基}吡啶并『2,3-^1嘧啶-7(8//)-酮4-曱基苯磺酸鹽，晶型3將8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8//)-酮4-曱基苯磺酸鹽(50mg)加入反應容器中。手動分配曱醇(750pl)，并將漿液在渦旋混合器中于20。C下以500rpm搖動2小時。然后過濾該反應，并將濾液在氮氣流下蒸發至干。當樣品在氮氣下干燥2小時后，將其分離用于分析。Raman、XRPD和DSC分析表明為晶型3。實施例X制備8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{「2-羥基-1-(羥基曱基)乙基l氨基}吡啶并「2，3-^|嘧啶-7(8//)-酮4-甲基苯磺酸鹽，晶型4在75°C下，將于l-丙醇(20mL)中的4-甲基苯石黃酸一水合物(4.4g)加至8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}。比啶并[2,3-《嘧啶-7(87i/)-酮(8.83)于正丙醇(120ml，按實施例H制備)中的溶液中。將該混合物加熱至80。C,并在該溫度下攪拌溶液，直到結晶(約1.5小時)。然后攪拌該懸浮液并冷卻至0。C和過濾。用正丙醇(4x8ml)洗滌濾々并并干燥，得到標題化合物(8.6g)。XRPD和DSC分析確證為晶型4。在本說明書中所引用的所有出版物，包括但不局限于專利和專利申請，在此將它們引入作為參考，就像每個單獨的出版物具體地和單獨地在此被充分闡述。以上描述充分公開了本發明(包括優選實施方案)。對于在此具體公開的實施方案的修改和改進是在權利要求的范圍之內。不必進一步詳述，相信本領域技術人員通過上述描述可盡最大可能的利用本發明。因此，本文的實施例是僅僅是解釋性的并不以任何方式限制本發明。本發明的實施方案(其中申請保護排他特性或特權)如權利要求所限定。權利要求1.持續釋放藥物組合物，其包含8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的水溶性鹽和持續釋放制劑。2.才艮據權利要求1的持續釋放組合物，其中所述鹽為曱苯磺酸鹽。3.根據權利要求1或2的持續釋放組合物，其中在給藥于患者后，從約2至約24小時基本上全部活性藥劑從該制劑中釋放。4.根據權利要求1或2的持續釋放組合物，其具有按美國藥典(美國藥典I,章<711>)的籃式裝置測定的體外溶出曲線，其中3小時后約40至約60%的活性藥劑溶解。5.根據權利要求1或2的持續釋放組合物，其具有如圖1中實施例2和3;圖2中實施例2、3和4;或圖4中實施例5和6所示的體外溶出曲線。6.根據權利要求1或2的持續釋放組合物，其具有圖33中所示的體內血漿濃度/時間曲線，其中對于實施例1-6中每一個曲線下面積值為80%-125%。7.根據權利要求1或2的持續釋放組合物，其具有使用美國藥典(美國藥典I,章<711>)的籃式裝置產生的體外溶出曲線，其中當使用圖2或圖4中實施例之一作為參照曲線計算時相似系數(f2)為50至100。8.根據權利要求1或2的持續釋放組合物，其具有體外溶出曲線，其中40至65%的活性藥劑在3至8小時溶解。9.根據權利要求1或2的持續釋放組合物，其中所述持續釋放制劑為可侵蝕/可溶脹的骨架片。10.根據權利要求1或9的持續釋放制劑，其包含a)2.5至25%重量的活性藥劑；b)10至70%重量的延緩釋放的聚合物；c)0至70%重量的稀釋劑；d)0至20。/。重量的壓縮助劑；和e)0.1至2.5%重量的潤滑劑。11.根據權利要求10的持續釋放組合物，其中所述延緩釋放聚合物選自交聯羧曱基纖維素鈉、羥丙基纖維素、交聯羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、高分子量羥丙基曱基纖維素、羧曱基酰胺、曱基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物、聚曱基丙烯酸曱酯、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素或高分子量聚乙烯醇，或其組合或混合物。12.根據權利要求10或11的持續釋放組合物，其中所述延緩釋放聚合物占約15至約50%重量。13.根據權利要求IO、11或12的持續釋放組合物，其中所述延緩釋放聚合物選自至少一種下述物質羥丙基曱基纖維素型2208或羥丙基曱基纖維素2910，或其混合物。14.根據權利要求10至13中任一項的持續釋放組合物，其中所述稀釋劑包括約20至60%重量的至少一種選自下面的稀釋劑乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、淀粉、改良玉米淀粉、改良小麥淀粉、淀粉1500或預膠化淀粉。15.根據權利要求IO、11、12、13或14的持續釋放組合物，其中所述壓縮助劑選自微晶纖維素、磷酸鈣(二水合物或無水合物)或磷酸氫鈣中的至少一種。16.根據權利要求2至15中任一項的持續釋放組合物，其中所述曱苯磺酸鹽以每片0.5至30mg的量存在。17.根據權利要求2的持續釋放組合物，其中所述曱苯磺酸鹽以每片lmg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、llmg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg的量存在。18.可口服給藥的速釋片劑，其包括片劑形式的8-(2，6-二氟笨基>4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽。19.根據權利要求18的片劑，其中所述化合物以每片0.5mg、0.75mg、lmg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、llmg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg的量存在。20.可口服給藥的片劑，其包括片劑形式的8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-([2-羥基-l-(羥基曱基)乙基]氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的水溶性鹽，該水溶性鹽分散于包含親水性聚合物的基質中。21.根據權利要求20的片劑，其中所述水溶性鹽為甲苯磺酸鹽。22.根據權利要求20或21的片劑，其中所述親水性聚合物選自羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素或羥丙基纖維素中的至少一種。23.根據權利要求22的片劑，其中所述親水性聚合物為羥丙基曱基纖維素。24.根據權利要求18至23中任一項的片劑，其中所述親水性聚合物以約15%至約50%重量的量存在。25.根據權利要求23的片劑，其中所述羥丙基曱基纖維素為羥丙基甲基纖維素型2208或羥丙基曱基纖維素2910或其混合物，且其存在量為約30%至約45%重量。26.根據權利要求23的片劑，其中所述羥丙基曱基纖維素為羥丙基曱基纖維素型2208,且其存在量為約20%至約25%重量。27.化合物8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8歷-酮曱苯磺酸鹽。28.藥物組合物，其包括根據權利要求27的化合物和可藥用載體或稀釋劑。29.根據權利要求28的藥物組合物，其中所述組合物為用于口服給藥的單位劑型，其選自片劑、膠嚢、小藥嚢、軟膠嚢、懸浮液、溶液；或為用于局部給藥的組合物，其選自液體、凝膠、乳劑、懸浮液或栓劑；或為注射用組合物，其選自可注射的凝膠、靜脈內注射劑、眼內注射劑或肌內注射劑。30.治療包括預防由p38激酶活性介導的或由細胞因子介導的病癥或疾病狀態的方法，該細胞因子由p38激酶活性產生，所述方法包括將有效量的根據權利要求27或28的化合物或組合物給藥于需要的哺乳動物。31.根據權利要求30的方法，其中所述病癥或疾病狀態為類風濕性關節炎、急性或慢性炎性疾病狀態，如由內毒素誘導的炎癥反應或炎性腸病、動脈粥樣硬化、神經性疼痛、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、嚢性纖維化病和多發性骨髓瘤。32.組合物，包括根據權利要求27的化合物和第二治療劑。33.根據權利要求32的組合物，其中所述第二治療劑為緩解疾病的抗風濕性藥物，其選自阿巴西普、依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗、曱氨蝶呤、羥氯喹、柳氮磺吡啶、來氟米特、阿那白滯素、利妥昔單抗、皮質類固醇、NSAID、COX-2抑制劑或非乙酰化水楊酸鹽。34.下式的化合物:其中Rl獨立地選自氫、C(Z)N(Ri0，)(CRl0R20)vRb、C(Z)O(CRl()R20)vRb、N(Rio,)C(Z)(CRl。R20)vRb、N(Rio，)C(Z)N(Rlo,)(CRl。R20)vRb或順o，)OC(Z)(CRi0R20)vRb;Rl'在各種情況下獨立地選自氫、卣素、Cl-4烷基、鹵素取代的-Cl-4烷基、氰基、硝基、(CRl0R20)v，NRdRd，、(CRl0R20)v，C(O)Rl2、SR5、S(0)R5、S(0)2R5或(CRl0R20)v，ORl3;R3在各種情況下獨立地選自氫、囟素、Cl-4烷基或鹵素取代的Cl-4烷基；R4和Rl4在各種情況下各自獨立地選自氫或Ci_4烷基，或R4和Rl4和與其連接的氮一起形成5至7元雜環，該環任選包含其它選自NR9的雜原子；R5在各種情況下獨立地選自氫、Cl-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或NR4R14,以下情況除外SR5是SNR4R14,S(O)2R5是S02H和S(O)R5是SOH;R9和R9'在各種情況下獨立地選自氫或Cl-4烷基；R42在各種情況下獨立地選自氫、Cl-4烷基、鹵素取代的Cl-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Cl-4烷基、C5-7環烯基、C5-7環烯基Cl-4烷基、芳基、芳基Cl-4烷基、雜芳基、雜芳基Ci-4烷基、雜環基或雜環基Ci-4烷基，且其中除氬外，這些基團中每個可任選被取代；R13在各種情況下獨立地選自氫、Ci-4烷基、鹵素取代的Cl-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Cl-4烷基、C5-7環烯基、C5-7環烯基Ci-4烷基、芳基、芳基Cl-4烷基、雜芳基、雜芳基Cl-4烷基、雜環基或雜環基Cl-4烷基，且其中除氫外，這些基團中每個可任選被取代；Rd和Rd,在各種情況下各自獨立地選自氫、Cl-4烷基、C3-6環烷基、C3_6環烷基C卜4烷基，且其中除氫外，這些基團中每個可任選被取代；或Rd和Rd，和與其連接的氮一起形成任選取代的5至6元雜環，該環任選包含其它選自氧、^i或NR9，的雜原子；Rb為氫、Ci—io烷基、C3々環烷基、C3-7環烷基C1-10烷基、芳基、芳基Cuo烷基、雜芳基、雜芳基Ci—io烷基、雜環基或雜環基Cuo烷基，除氬外的這些基團都可任選被取代；Rg為Ci—io烷基或芳基；m為0,或1或2的整數；s為1、2、3或4的整數；和t為1、2、3或4的整數.v為0,或1或2的整數；v，在各種情況下獨立地選自0，或1或2的整數；Z獨立地選自氧或石克；RlO和R20在各種情況下獨立地選自氬或C"4烷基；和RlO'在各種情況下獨立地選自氫或Ci-4烷基。35.根據權利要求34的化合物，其中Ri'獨立地選自卣素或Cl-4烷基。36.根據權利要求35的化合物，其中所述卣素獨立地選自氟或氯，且所述Cl-4烷基為甲基。37.根據權利要求35至36的化合物，其中Ri為氫或C(Z)O(CRi。R20)vRb。38.根據權利要求37的化合物，其中Rb為Ci-io烷基，且Z為氧和v為0。39.根據權利要求38的化合物，其中Rb為曱基且Rl'為甲基。40.根據權利要求35至39中任一項的化合物，其中所述被Ri取代的苯環是在苯環的2、4或6-位被取代，或在2,4-位被二取代，或在2，5-位被二取代，或在2，4,6-位被三取代。41.根據權利要求35的化合物，其中所述被Rl和Rl'取代的苯環為2-曱基-4-氟苯基、2，4-二氟苯基或2-曱基-5-曱基乙酸酯。42.根據權利要求35至41中任一項的化合物，其中R3獨立地選自鹵素或Cl-4烷基。43.根據權利要求42的化合物，其中所述卣素獨立地選自氟或氯。44.根據權利要求35至43中任一項的化合物，其中所述苯環被R3取代為在苯環的2、4或6-位單取代，或在2,4-位二取代，或在2,4，6-位三取代。45.根據權利要求35至43中任一項的化合物，其中所述苯環被R3取代為2，6-二氟取代或2,4,6-三氟取代。46.根據權利要求35至45中任一項的化合物，其中m為0。47.根據權利要求35至46中任一項的化合物，其中Rg為曱基。48.根據權利要求35的化合物，其為4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-(曱硫基)-7-氧代-8-(2，6-二氟苯基)-7，8-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-6-羧酸；4-(2,4-二氟苯基)-2-(曱硫基)-7-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-7,8-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-6-羧酸；和8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-曱基-5-(曱氧基羰基)苯基)-2-(曱硫基)-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-6-羧酸。49.制備式(III)化合物的方法其中Rl獨立地選自氫、C(Z)N(Rl0，)(CRl0R20)vRb、C(Z)0(CRioR20)vRb、N(Rl0，)C(Z)(CRl0R20)vRb、N(Rio，)C(Z)N(Rio,)(CRl()R20)vRb或N(Rl0，)OC(Z)(CRl0R20)vRb;Rl'在各種情況下獨立地選自氫、鹵素、Cl-4烷基、鹵素取代的-Cl-4烷基、氰基、硝基、(CRioR20)v，NRdRd，、(CRl0R20)v，C(O)Rl2、SR5、S(O)R5、S(0)2R5或(CRl。R20)v,ORl3;R3在各種情況下獨立地選自氫、卣素、Cl-4烷基或鹵素取代的Cl-4烷基；R4和Rl4在各種情況下各自獨立地選自氫或Ci_4烷基，或R4和Rl4和與其連接的氮一起形成5至7元雜環，該環任選包含其它選自NR9的雜原子；R5在各種情況下獨立地選自氫、Ci-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或NR4Ri4，以下情況除外SR5是SNR4Ri4，S(0)2R5是S02H和S(O)R5是SOH;R9和R9'在各種情況下獨立地選自氫或Cl-4烷基；Rl2在各種情況下獨立地選自氫、Cl-4烷基、鹵素取代的Cl-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Cl-4烷基、C5-7環烯基、C5-7環烯基Cl-4烷基、芳基、芳基Ci-4烷基、雜芳基、雜芳基Cl-4烷基、雜環基或雜環基Cl-4烷基，且其中除氫外，這些基團中每個可任選被取代；Rl3在各種情況下獨立地選自氫、Cl-4烷基、鹵素取代的Cl_4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Q-4烷基、C5-7環烯基、C5-7環烯基Cl_4烷基、芳基、芳基Ci-4烷基、雜芳基、雜芳基Cl-4烷基、雜環基或雜環基Cl-4烷基，且其中除氫外，這些基團中每個可任選被取代；Rd和Rd，在各種精況下各自獨立地選自氫、Cl-4烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基Ci-4烷基，且其中除氫外，這些基團中每個可任選被取代；或Rd和Rd，和與其連接的氮一起形成任選取代的5至6元雜環，該環任選包含其它選自氧、；克或NR9，的雜原子；Rb為氫、Ci—io烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Ci—io烷基、芳基、芳基Ci-K)烷基、雜芳基、雜芳基C^烷基、雜環基或雜環基C!-io烷基，除氫外的這些基團都可任選被取代；Rg為Ci.io烷基或芳基；m為0，或1或2的整凄t;s為1、2、3或4的整凄t;和t為1、2、3或4的整lt.v為0，或1或2的整數；v，在各種情況下獨立地選自0，或1或2的整數；Z獨立地選自氧或碌u;RlO和R20在各種情況下獨立地選自氫或Ci_4烷基；和Rl0'在各種情況下獨立地選自氫或Cl-4烷基；該方法包括用硫代酸衍生物對根據權利要求30的式(n)化合物進行脫羧作用，從而生成式(m)化合物。50.根據權利要求49的方法，其中所述硫代酸衍生物為硫代乙酸、硫代苯曱酸、硫代丙酸、硫代乙酸鈉、硫代乙酸鉀、硫代乙酸鋰、硫代乙酸4色或硫代乙酸《美。51.根據權利要求50的方法，其中所述硫代酸衍生物為硫代乙酸。52.根據權利要求49至51中任一項的方法，其進一步包括有機溶劑，任選與水組合。53.根據權利要求52的方法，其中所述溶劑選自四氫呋喃、曱苯、N,N-二曱基曱酰胺、N-曱基吡咯坑、二氯曱烷、乙酸乙酯、2-甲基-四氫呋喃、二-惡烷、N，N-二異丙基胺、吡啶或乙腈。54.根據權利要求49至53中任一項任一項的方法，其中所述反應在約20至約50。C進行。55.制備根據權利要求34的式(II)化合物的方法，其包括在堿存在下在有機溶劑中將式(IV)化合物與選自麥德魯姆酸或丙二酸的縮合劑反應，生成式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>在式(IV)中，Rl、Ri'、R3、Rg、m、s和t如上式(II)中所述。56.根據權利要求55的方法，其中所述縮合劑為麥德魯姆酸。57.根據權利要求55或56的方法，其中所述堿為氫氧化銫、碳酸銫、乙酸鈉、2，4，6-三曱基吡啶、N,N-二異丙基胺、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯、二己胺、二乙胺、2，6-二曱基哌啶、二仲丁基胺、異丙基胺、異喹啉、2，6-二曱基p比吱、N-曱基哌啶、吡啶、吡咯烷或三乙胺。58.才艮據權利要求55至57中任一項的方法，其中所述石威為乙酸鈉、乙酸銫、碳酸銫、2，6-二曱基哌啶、N,N-二異丙基胺、2，4，6-三曱基吡啶或二己胺。59.根據權利要求55至58中任一項的方法，其中所述有機溶劑選自四氫呋喃、曱苯、N，N-二曱基曱酰胺、N-曱基吡咯烷、二氯曱烷、乙酸乙酯、2-甲基—四氫呋喃、二-惡烷或乙腈。60.根據權利要求59的方法，其中所述有機溶劑選自四氫呋喃或甲苯。61.根據權利要求55的方法，其中Rl'獨立地選自鹵素或Cl-4烷基。62.根據權利要求61的方法，其中所述由素獨立地選自氟或氯，且所述Cl-4烷基為曱基。63.根據權利要求55、61或62的方法，其中Ri為C(Z)O(CRl()R20)vRb。64.根據權利要求63的方法，其中Rb為Ci-io烷基，且Z為氧和v為0。65.根據權利要求63或64的方法，其中Rb為曱基，和Rl'為甲基。66.根據權利要求55的方法，其中所述被Rl和Rl'取代的苯環為2-曱基-4-氟苯基、2，4-二氟苯基或2-曱基-5-曱基乙酸酯。67.根據權利要求55至66中任一項的方法，其中R3獨立地選自鹵素或C"4烷基。68.根據權利要求67的方法，其中所述鹵素獨立地選自氟或氯。69.根據權利要求63的方法，其中t為l、2或3且所述鹵素為氟。70.根據權利要求55或66的方法，其中所述苯環被R3取代為在苯環的2、4或6-位單取代、在2，4-位二取代或在2，4，6-位三取代。71.根據權利要求55或66的方法，其中所述被R3取代的苯環為2,6-二氟苯基或2,4,6-三氟苯基。72.根據權利要求55至71中任一項的方法，其中m為0。73.根據權利要求55至72中任一項的方法，其中Rg為曱基或丙基。74.根據權利要求55至73中任一項的方法，其中所述式(II)化合物在原位脫羧得到式(m)化合物。75.根據權利要求55的方法，其中所述式(IV)化合物為4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-(曱硫基)-7-氧代-8-(2，6-二氟苯基)-7，8-二氫p比啶并[2,3-《嘧啶-6-羧酸；4-(2，4-二氟苯基)-2-(曱硫基)-7-氧代-8-(2，4,6-三氟苯基)-7,8-二氫吡啶并[2，3國《嘧咬國6-羧酸；或8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-曱基-5-(曱氧基羰基)苯基)-2-(曱石克基)-7-氧4、-7，8-二氫吡啶并[2，3-^]嘧啶-6-羧酸。76.根據權利要求74的方法，其中所述式(III)化合物為8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-D]嘧啶-7(8H)畫酮；或3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(曱硫基)-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3<1嘧啶-4-基]-4-曱基苯曱酸曱基酯；或4-(2,4-二氟苯基>8_(2，4，6-三氟苯基)_2_(甲硫基)吡啶并[2，3-D]嘧啶-7(叫酮。77.根據權利要求76的方法，其中所述式(III)化合物為8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)J-(曱硫基)吡啶并-P,3-D]嘧啶-7卿-酮。78.根據權利要求76的方法，其中所述式(III)化合物為3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(曱硫基)-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2,3-司嘧啶-4-基]-4-曱基苯曱酸甲基酯。79.8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8^)-酮曱苯磺酸鹽的多晶型晶型1，其基本上如圖5的X射線衍射圖、圖9的差示掃描量熱法熱分析圖和圖13(a)和/或13(b)的紅外光譜的至少一種所示。80.8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-^]嘧啶-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽的多晶型晶型1，其中所述多晶型的特征為包括下列以26角表示的峰的X射線衍射圖，其中i)所述X射線衍射圖包含位于8.2+/-0.1°的峰；或ii)所述X射線衍射圖包含位于7.5和8.2+A0.1。的峰；或iii)所述X射線衍射圖包含位于7.5、8.2和9.9+/-0.1°的峰；或iv)所述X射線衍射圖包含位于7.5、8.2、9.9和13.0+/-0.1。的峰；或v)所述X射線衍射圖包含位于7.5、8.2、9.9、13.0和16.3+/畫0.1。的峰;或vi)所述X射線衍射圖包含位于7.5、8.2、9.9、13.0、16.3、19.8和21.1+/-0.1°的峰；或vii)所述X射線衍射圖包含位于7.5、8.2、9.9、13.0、16.3、19.8、21.1和21.8+/-(U。的峰。81，8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基〗氨基}他啶并[2,3-《嘧咬-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽的多晶型晶型1，其具有粉末X射線衍射圖，其中該粉末X射線衍射圖包含20在約7.5+/-0.1°和8.2+/-0.1°的特征峰，以及至少3個另外的以26表示的特征峰，其選自9.9+/-0.1°、13.0+/-0.1。、16.3+/-0.1。、19.8+/-0.1°、21,1+/-0.1。和21.8+/-0.1。。82.8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-^]嘧啶-7(8巧-酮曱苯磺酸鹽的多晶型晶型1,其中所述多晶型的特征為包括選自下列的一個或多個特征峰的紅外光譜約3442、3219、3072、2935、1697、1654、1619、1558、1501、1479、1454、1382、1360、1341、1314、1282、1247、1150、1119、1107、1076、1062、1030、1011、1005、983、947、913、876、838、820、798和709cm"，且通過DSC計算在約230。C開始熔化。83.根據權利要求79至82中任一項的多晶型晶型1，其為基本上純的晶型。84.組合物，包括根據權利要求79至83中任一項的多晶型晶型1，其中所述組合物中總的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮曱苯磺酸鹽中至少30%重量為所述多晶型。85.根據權利要求84的組合物，其中存在至少50°/。重量的多晶型晶型1。86.根據權利要求84的組合物，其中存在至少70%重量的多晶型晶型1。87.根據權利要求84的組合物，其中存在至少90%重量的多晶型晶型1。88.藥物組合物，其包括^^據權利要求79至82中任一項的8-(2,6-二氟苯基)_4_(4_氟_2—曱基苯基)_2_{[2-羥基-1-(羥基曱基)-乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8/7)-酮甲苯磺酸鹽的多晶型晶型1和可藥用賦形劑或載體。89.制備根據權利要求79至82中任一項的多晶型晶型1的方法，包括a)將8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基)吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8i^-酮甲苯磺酸鹽溶于溶劑中，并視需要加熱以得到溶液，該溶劑為二氯曱烷和共溶劑；b)將步驟(a)的溶液冷卻，任選在水浴中或任選用8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-《嘧啶-7(8^-酮曱苯磺酸鹽多晶型晶型1種晶該溶液，生成晶態多晶型晶型1。90.根據權利要求89的方法，其中所述晶型l以純的或基本上純的形式制備。91.制備根據權利要求79至82中任一項的多晶型的方法，包括將所述曱苯磺酸鹽懸浮于溶劑中，該溶劑為氯仿或氯仿共溶劑的混合物，然后冷卻以形成多晶型晶型l。92.才艮據權利要求91的方法，其中所述共溶劑為曱醇或乙醇。93.根據權利要求91的方法，其中所述溶劑為氯仿。94.8-(2,6_二氟苯基)-4_(4-氟-2_曱基苯基)_2_{P-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8/7)-酉同曱苯磺酸鹽的多晶型晶型3,其基本上如圖5的X射線衍射圖、圖11的差示掃描量熱法熱分析圖和圖15(a)和/或15(b)的紅外光:^普的至少一種所示。95.8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8/7)-酮曱苯磺酸鹽的多晶型晶型3，其中所述多晶型的特征為包括選自下列的一個或多個特征峰的紅外光譜約3369、3076、2963、1705、1653、1624、1574、1559、1501、1477、1455、1360、1314、1286、1278、1231、1183、1156、1141、1119、1101、1069、1030、1006、983、964、947、885、836、818、799和784cm"，且通過DSC計算在約211。C開始熔化。96.根據權利要求94或95的多晶型，其為基本上純的晶型。97.組合物，包括根據權利要求94至96中任一項的多晶型晶型3，其中所述組合物中總的8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮曱苯石黃酸鹽中至少30%重量為多晶型晶型3。98.藥物組合物，其包括根據權利要求94至96中任一項的8-(2,6-二氟苯基)_4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基"比啶并[2，3-^]嘧啶-7(877)-酮曱苯石黃酸鹽的多晶型晶型3和可藥用載體或稀釋劑。99.制備根據權利要求94至96中任一項的多晶型晶型3的方法，包括a)將8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8^)-酮曱苯磺酸鹽溶于曱醇中；和b)將步驟(a)的溶液冷卻，任選在冰浴中或任選用結晶8-(2，6-二氟苯基)_4_(4_氟_2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}他啶并[2,3-《嘧啶-7(8//>酮曱苯磺酸鹽晶型1種晶該溶液，生成結晶晶型3。100.8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽的多晶型晶型4，其基本上如圖8的X射線衍射圖、圖12的差示掃描量熱法熱分析圖和圖16(a)和/或16(b)的紅外光i普所示。101.8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-司嘧啶-7(8/7)-酮曱苯磺酸鹽的多晶型晶型4,其中所述多晶型的特征為包括下列以26角表示的峰的X射線衍射圖i)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1°的峰；或ii)所述乂射線衍射圖包含位于4.3+/-0.1°和8.0+/-0.1。的峰；或iii)所述乂射線衍射圖包含位于9.2+/-0.1°和8.0+/-0.1°的峰；或iv)所述X射線衍射圖包含位于16.7+/-0.1°和8.0+/-0.1。的峰;或v)所述X射線衍射圖包含位于20.9+/-0.1°和8.0+/-0.1°的峰；或vi)所述X射線衍射圖包含位于23.9+/-0.1°和8.0+/-0.1°的峰；或vii)所述X射線書亍射圖包含位于4.3+/■0.1。、8.0+/-0.10和9.2+/畫0.1。的峰；或viii)所述X射線衍射圖包含位于4.3+/-0.1。、8.0+/-0.1°和16.7+/-0.1。的峰；或ix)所述X射線衍射圖包含位于4.3+/-0.1。、8.0+/-0.1°和20.9+/-0.1°的峰；或x)所述X射線衍射圖包含位于4.3+/-0.1。、8.0+/-0.1。和23.9+/-0.1。的峰；或xi)所述X射線書亍射圖包含位于8.0+/-0.1°、9.2+/-0.1°和16.7+/-0.1。的峰；或xii)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1。、9.2+/-0.1°和20,9+/-0.1°的峰；或xiii)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1°、9.2+/-0.1°和23.9+/-0.1。的峰；或xiv)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1。、16.7+/-0,1°和20.9+/-0.1°的峰；或xv)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1°、16.7+/-0.1°和23.9+/-0.1°的峰；或xvi)所述X射線書t射圖包含位于4.3+/-0.1°、8.0+/-0.1°、9.2+/-0.1°和16.7+/-0.1。的峰；或xviii)所述X射線衍射圖包含位于4.3+/-0.1。、8.0+/-0.1。、9.2+/-0.1°和20.9+/-0.1°的峰；或xix)所述乂射線衍射圖包含位于4.3+/-0.1。、8.0+/-0.1。、9.2+/-0.1。和23.9+/-0.1°的峰；或xx)所述X射線衍射圖包含位于8.0+A0.1。、9.2+/-0.1°、16.7+/-0.1。和20.9+/-0.1°的峰；或xxi)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1。、9.2+/-0.1。、16.7+/-0.1。和23.9+/-0.1°的峰；或xxii)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1。、16.7+/-0.1°、20.9+/-0.1°和23.9+/-0.1°的峰；或xxiii)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1。、9.2+/-0.1。、16,7+/-0.1。和23.9+/-0.1°的峰；或xxiv)所述X射線衍射圖包含位于4.3+A0.1。、8.0+/-0.1。、9.2+/-0.1。和20.9+/-0.1°的峰；或xxv)所述乂射線衍射圖包含位于4.3+/-0.1°、8.0+/-0.1。、9.2+/-0.1。和23.9+/-0.1°的峰；或xxvi)所述X射線衍射圖包含位于4.3+/-0.1°、8.0+/-0.1°、9.2+/-0.1。、20.9+/-0.1。和23.9+/-0.1。的峰;或xxvii)所述X射線衍射圖包含位于4.3+/-0.1。、8.0+/-0.1。、16.7+/-0.1。、20.9+/-0.1。和23.9+/-0.1。的峰;或xxviii)所述乂射線衍射圖包含位于4.3+/-0.1。、8.0+/-0.1。、9.2+/-0.1。、16.7+/-0.1。和20.9+/-0.1。的峰；或xxix)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0,1°、9.2+/-0.1°、16.7+/-0.1。和20.9+/-0.1°和23.9+/-0.1°的峰；或xxx)所述X射線衍射圖包含位于4.3+A0.1。、8.0+/-0.1。、9.2+/-0.1。、16.7+/-0,1。、20,9+/畫0.1。和23.9+/-0.1。的峰。102.8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8/7)-酮曱苯磺酸鹽的多晶型晶型4，其具有粉末X射線衍射圖，該中該粉末X衍射圖包含26在約8.0+/-o.r的特征峰，以及至少3個另外的以26表示的特征峰，其選自4.3+/-0.1。、9.2+/-0.1°、16.7+/-0-1°、20.9+/-0.1。和23.9+/-0.1。。103.8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8^-酮曱苯磺酸鹽的多晶型晶型4，其中所述多晶型的特征為包括選自下列的一個或多個特征峰的紅外光譜約3336、3084、1706、1648、1626、15卯、1556、1501、1478、1455、1361、1311、1286、1245、1233、1181、1141、1121、1097、1065、1031、1007、981、947、865、834、818、800、781、741和729cm"，且通過DSC計算在約218。C開始熔化。104.8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-司嘧啶-7(8^)-酮曱苯磺酸鹽的多晶型,晶型4,其中所述多晶型的特征為通過DSC測定在約218。C開始熔化。105.根據權利要求IOO至104中任一項的多晶型，其為基本上純的晶型。106.組合物，包括根據權利要求100至105中任一項的多晶型晶型4,其中所述組合物中總的8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-l-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3^]嘧啶-7(8印-酮曱苯磺酸鹽中至少30%重量為所述多晶型晶型4。107.根據權利要求106的組合物，其中存在至少50%重量的多晶型晶型4。108.根據權利要求106的組合物，其中存在至少70%重量的多晶型晶型4。109.根據權利要求106的組合物，其中存在至少90%重量的多晶型晶型4。110.藥物組合物，其包括根據權利要求100至104中任一項的8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-^]嘧"定-7(8/^-酮曱苯磺酸鹽的多晶型晶型4和可藥用載體或稀釋劑。111.制備根據權利要求100至104中任一項的多晶型晶型4的方法，包括a)將8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-《嘧啶-7(8//)-酮曱苯磺酸鹽溶于合適溶劑中，和視需要加熱，得到溶液；b)將步驟(a)的溶液冷卻，任選在冰浴中或任選用結晶8-(2,6-二氟苯基)-4-(^氟-2-甲基苯基)-2-([2-羥基-l-(羥基曱基)乙基]氨基H匕啶并P,3-^嘧咬-7(8i/)-酮曱苯磺酸鹽晶型4種晶該溶液，生成結晶晶型4。112.根據權利要求lll的方法，其中所述溶劑為叔丁基曱基醚工業用曱醇變性酒精(IMS)、叔丁基曱基醚異丙醇、正丙醇、丁醇、或異丙醇，以及叔丁基曱基醚或其混合物。113.根據權利要求112的方法，其中所述溶劑為比例為9:l的叔丁基曱基醚異丙醇或為正丙醇。114.根據權利要求111至113中任一項的方法，其中所迷用于大規才莫生產的冷卻速率為約1。C/分或最多1。C/分。115.制備根據權利要求100至104中任一項的多晶型晶型4的方法，包括將所述甲苯磺酸鹽懸浮于合適溶劑中，該合適溶劑為叔丁基曱基醚(TBME)、叔丁基甲基醚工業用曱醇變性酒精(IMS)、叔丁基曱基醚異丙醇、曱苯、丁醇、丙醇，或異丙醇，或其混合物，然后冷卻，形成晶型4。116.根據權利要求115的方法，其中所述溶劑為正丙醇。117.無定形形式的化合物8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-曱基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-^]嘧啶-7(8/7)-酮曱苯磺酸鹽。118.藥物組合物，其包括才艮據權利要求117的無定形的化合物和可藥用載體或稀釋劑。全文摘要本發明提供制備吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮類的6-羧酸衍生物的新方法，以及提供制備8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮和其鹽的新方法。文檔編號A61K31/513GK101360497SQ200680051105公開日2009年2月4日申請日期2006年11月15日優先權日2005年11月15日發明者保羅·G·斯波爾斯,吉里·卡斯帕雷克,安·M·迪德里克,洛伊絲·E·弗農,理查德·S·勞埃德,約翰·J·塔格特,約翰·R·G·阿普爾比,萊斯利·A·漢弗萊斯,菲利普·布拉徹,阿薩德·阿布卡利爾申請人:葛蘭素集團有限公司