專利名稱：：作為免疫調節劑的β-糖脂的制作方法作為免疫調節劑的0-糖脂本發明的領域本發明涉及P-糖脂作為免疫調節劑的用途。更特別地，本發明涉及e-糖脂，優選p-乳糖苷神經酰胺、p-葡糖神經酰胺、p-半乳糖普神經酰胺、神經酰胺，最優選p-乳糖苷神經酰胺以及它們的任何混合物或組合用于治療免疫相關病癥的用途。
背景技術：
：免疫療法涉及將免疫系統的組分暴露于不同成分(細胞因子、疾病相關抗原和天然代謝產物)以抵抗其中失調的免疫反應據認為起著重要作用的疾病進程。免疫失調據認為在許多疾病過程(包括各種贅生性、炎性、傳染性和遺傳性實體)的發病機理或病程中起著主要作用。這些病癥可理解為促炎(Thl)細胞因子和抗炎(Th2)細胞因子之間的平衡失調，在本說明書中在下面描述了其中的少數幾個病癥。名^^鍵4^遂應病時發病批理#時#^炎性腸病(IBD)是常見的胃腸道病癥，該病癥可理解為作為免疫反應的Thl-促炎性亞類和Th2-抗炎性亞類之間的平衡失調的結果[Strober，W.，等人，ImmunolToday18:61-64(1997);Neurath，M.，等人，J.Exp,Med.183:2605-2616(1996)]。存在幾個伴隨IBD的腸外表現，例如自身免疫現象；免疫復合物與乾器官損傷有關；和免疫抑制劑例如糖皮質激素、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和環孢霉素用于減輕疾病[Podolsky，D.K.，等人，NewEngl.J.Med.，325:928-935(1991);Strober，W.，等人，InClinicalImmunology,Mosby，St.Louis.R.R.Rich,Editor,1401-14281-2("95)]。患有IBD的患者具有抗結腸細胞的組分和幾種不同的細菌抗原的抗體。這些抗原由于上皮損傷而進入免疫系統[Hibi，S.，等人，Clin.Exp.Immunol.54:163-168(1983);Das，K.M.，等人，Gastroenterology98:464-69(1990)]。也在這些患者中描述了T細胞介導的免疫異常，包括同年齡的無反應性(coetaneousanergy)和減少的對T細胞刺激的反應性[Chiba，M.，等人Gut，22:177-182(1981);Raedler，A.，等人，Clin,Exp.Immunol.60:518-526(1985)]。此外，鑒定了粘膜細胞介導的免疫的改變，包括粘膜IgG細胞的增加的濃度和T細胞亞型的改變，顯示了抗原刺激[Dasgupta，A.，等人，Gut35:1712-17(1994);Takahashi，F.，等人，J.Clin.Invest.76:311-318(1985)]。在感染、免疫或毒性損傷后，把抗原的暴露導致粘膜免疫細胞的激活，從而導致產生導致粘膜炎癥反應的細胞因子[Neurath，M.，等人，J.Exp.Med.，183:2605-2616(1996)]。促炎細胞因子例如IFNy的分泌促成了粘膜滲透性的增加，且已在IBD的動物模型中進行了描述[Strober，W.，等人，Immunol.Today18:61-64.(1997)]。類似地，可在這些動物中檢測到由IL1和IL6介導的膠原合成的增加[Strober，W.，等人，同上]。已通過來自Balb/C小鼠的正常CD45RBT細胞至CB-17scid小鼠的過繼性轉移建立了Thl介導的肉芽腫性結腸炎模型。當與CD45RB群體一起注射時，來自CD45RB的CD4細胞顯示阻止了疾病。通過向TGFP1加入抗體可逆轉該阻止[Sadlack，B.，等人，Cell75:253-261(1993);Powrie，F.，等人，Immunity1:553-562(1994)〗。乂'勝應病#7M/H^時"f衡關源CD4和CD8淋巴細胞可分類為產生IL-2和IFNY的Thl細胞，或產生IL-4和IL-10的Th2細胞。免疫系統對外源和自身抗原作出反應的方式是兩種反應亞型之間的平衡的結果[Weiner，H.L,，等人，Immunol.Today18:335-343(1997);Adorini，L.,等人，Immunol.Today18:209-211(1997)]。Thl類型反應參與幾種自身免疫和慢性炎性病癥例如IBD的發病癥機理[Adorini，L.，等人，(1997)同上；Mizoguchi，A.，等人，J.Exp.Med.183:847-856，(1996)]。因此可將人中的實驗性結腸炎和IBD理解為促炎Thl型細胞因子和抗炎Th2型細胞因子之間的平衡失調。最近已顯示，在動物和人中，抗炎細胞因子例如IL10可下調Thl介導的細胞因子的促炎效應，從而減輕免疫介導的病癥[Mizoguchi，A.,等人，(1996)同上；Madsen，KL.，等人，Gastroenterology113:151-159(1997);VanDeventerSander,J.，等人，Gastroenterology113:383-389(1997)]。名瘦系鍵在#潘##腐^^#義w^:病在理尹非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是由沒有酒精消費史的患者中的肝脂肪積累、炎癥和纖維樣變性組成的臨床病理實體。其可在20%的病例中發展成肝硬化且在西方世界被認為是隱源性肝硬化(cryptogeniccirrhosis)的最常見原因[Caldwell,S.H.等人，Hepatology29:664(1999);Matteoni，CA.等人，Gastroenterology116:1413(1999)]。NASH在遭受其他代謝紊亂的患者中是很普遍的，所述代謝紊亂據認為在病癥的發病機理中起著促進作用。這些代謝紊亂包括抗胰島素作用[Sanyal，A.J.等人，Gastroenterology120:1183(2001)]、肥胖相關ATP的耗盡[Cortez-Pinto，H.等人，Jama282:1659(1999)]、增加的游脂肪酸P-過氧化作用[Hruszkewycz，A.M.Biochem.Biophys.Res.Co隨n.153:191(1988)〗、牽失的積累[George,D丄等人，gastroenterology114:311(1998)]、抗氧化劑的耗盡[Harrison,S.A.等人，gastroenterology123:M1332(2002)]和瘦蛋白的缺乏[Cohen,B.等人，Science274:1185(1996)]。還沒有治療干預，包括減肥、嚴格的糖尿病控制(tightdiabeticcontrol)、脂質水平的正常化和抗氧化劑的治療一致地顯示病癥的固有進程的改變[Angulo，P.NewEnglandJournalofMedicine346:1221-1231(2002)]。關于NASH的大多數信息來源于2個哺乳動物模型瘦蛋白缺陷型ob/ob小鼠和瘦蛋白受體缺陷型fa/faZucker大鼠。瘦蛋白是與體重調節有關的蛋白[Zhang，Y.等人，Nature372:425-432(1994)〗。其在嚙齒類動物和人中的缺乏導致由病態肥胖癥、葡萄糖耐受不良、高脂血癥和嚴重肝脂肪變性(hepaticsteatosis)組成的'代謝綜合征，(從前稱為X綜合征)的嚴重形式[Pelleymounter，M.A.等人，Science269:540-543(1995)]。然而，如上所述，目的在于糾正此類代謝失調中的一些失調的干預沒有導致肝脂肪變性、纖維樣變性和炎癥的減輕。最近的證據表明免疫系統可在瘦蛋白缺陷型模型中的NASH的發病機理中起著中心作用。在瘦蛋白缺陷型小鼠中，在用脂多糖進行肝損傷誘導后觀察到有缺陷的肝巨噬細胞(枯否細胞(Kupffercell))的反應[Diehl,A.M.J.Physiol.Gastrointest.liverPhysiol.282:G1-G5(2002)]。在相似的模型中，IL6的LPS誘導大大增強，同時IL10的誘導4皮抑制[Loffreda，S，等人，FASEBJ.12:57-65(1998)]。觀察到ob/ob小鼠肝巨噬細胞在對LPS攻擊的反應中產生比對照小鼠更多的IL12和更少的IL15，這可以解釋在這些小鼠中觀察到的NKT淋巴細胞的數目和功能的顯著減少[Yang等人，ProcNatlAcadSciUSA94:2557-2562(1997)]。其他觀察已顯示痩蛋白缺陷型ob/ob小鼠的血液和肝臟中的CD4T淋巴細胞的數目的減少[Howard,J.K.等人，J.Clin.Invest.104:1051-1059(1999)和Lord,等人，Nature394:897-901(1998)]。這可解釋瘦蛋白缺陷型小鼠對伴刀豆球蛋白A肝炎的相對抗性，所述肝炎是由CD4T淋巴細胞細介導的[Faggioni，R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA97:2367-2372(2000)]。尹T^/T^^-f勞關謬CD4和CD8淋巴細胞分類為產生IL-2和IFNy的Thl細胞，或產生IL-4和IL-10的Th2細胞。免疫系統通過兩種反應亞型之間的平衡的移動來對外源和自身抗原產生反應[Weiner，H.L.等人，Immunol.Today18:335-343(1997);Adorini，L.等人，Immunol.Today18:209-211(1997)]。通常Thl類型反應引起促炎反應[Adorini，L.等人，(1997)同上；Mizoguchi，A.，等人，J.Exp.Med.183:847-856，(1996)]，而抗炎細胞因子例如IL10使平衡移向抗炎Th2反應，從而減輕免疫介導的病癥[Mizoguchi,A.等人，(1996)同上；Madsen，KL.等人，Gastroenterology113:151-159(1997);VanDeventerSander,J.等人，Gastroenterology113:383-389(1997)]。NKT細胞，在對不同的內源和外源刺激的反應中，據認為在免疫系統朝向Thl或Th2途徑的方向中起著主要作用。已顯示瘦蛋白在Thl和Th2反應之間的平衡的免疫調節中起著主要作用(Lord,G.M.等人，Nature394:897-901(1998)]。在瘦蛋白缺陷型ob/ob小鼠NASH模型中，有人提出NKT細胞的數目和功能的改變使免疫系統傾向于Thl反應。據認為這導致了對LPS誘導的肝毒性的增加的敏感性和對伴刀豆球蛋白A的肝毒性效應的獨特抗性。差異可以在于它們的不同致病機制.前者依賴于先天性肝免疫系統的作用，其在瘦蛋白缺陷型小鼠中極度活躍，而后者依賴于NKT淋巴細胞的激活，其在痩蛋白缺陷型小鼠中被抑制和具有缺陷[Faggioni，R.等人，PNAS97:2367-2372(2000),Zhiping，L.L等人，Gastroenterology123:1304-1310(2002)〗。力瘦,鍵^^E岸癥免疫系統與脂肪組織代謝的調節似乎緊密連結。脂肪組織內多達50%的細胞由非脂肪細胞包括許多免疫細胞組成[Montague,CT.等人，Diabetes47:1384-91(1998)]。大多數研究集中在病態肥胖癥的免疫結果。已知存在于肥胖動物和人中的免疫變化包括減少的DTH和絲裂原刺激的淋巴細胞增殖反應[Chandra,R.K等人，Acta.Paediatr.Scand69:25-30(1980)]、減少的巨噬細胞數目和功能[Krish訓，B.C.等人，J.Surg.Res.33:89-97(1982)]、胰島素誘導的淋巴細胞細胞毒性的減弱[Koffler，M.等人，Diabetes40:364-360(1991)]和特別地在減肥努力期間CD4/CD8比率的改變[Field,C.J.等人，Am.J.Clin.Nutr.54:123-129(1991)]。已知脂肪細胞分泌促炎細胞因子，包括TNF-P[Hotamisligil，G.S.等人，Science259:87-91(1993)]和IL6[Purohit，A.等人，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism80:3052-58(1995)],所述細胞因子都與肥胖的水平相關[Hotamisligil，G.S.等人，JournalofInternalMedicine245:621—625(1999)]。這些細胞因子中的一些據認為具有對代謝的影響作用例如由TNF-P介導的抗胰島素作用和由IL6介導的脂蛋白脂肪酶抑制作用[Feingold，等人，Diabetes41:97s-101s(1992)]。TNF-p基因敲除小鼠具有比它們的正常同窩出生者(littermate)更高的胰島素敏感性和提高的血脂諮(lipidprofile)[Uysal,等人，Nature389:610-614(1997)]。由脂肪細胞產生的免疫系統的其他組分包括蛋白質adipsin,所述adipsin是可選擇的補體系統的整合部分，且具有與人補體因子D相同的功能[Rosen，B.S.等人，Science244:1483-7(1989)]。關于免疫系統作為肥胖癥的調節劑的作用的信息非常少，但幾項最近的研究表明免疫系統可對肥胖癥的發展具有重要的促進作用。已知幾種細胞因子用作脂肪組織調節劑。TNF-P抑制&3腎上腺受體在脂肪細胞上的表達，所迷受體參與協同介導的脂解(sympatheticallymediatedlipolysis)，同時IL1刺激脂肪瘦蛋白的分泌[Sarraf，等人，Journalofexperimentalmedicine185:171-175(1997)]。已觀察到脂肪細胞的代謝活動速率和其與最近的淋巴節的距離密切相關[Pond,CM.等人，Proceedingsofthenutritionsociety60:365-374(2001)]，盡管為機制部分由IL4、IL6和TNF-P介導[Mattacks，CA.等人，Cytokine11:334-346(1999)〗。指向肥胖動物和人也可在免疫系統的不同臂(arm)中遭受不同改變的事實的這些觀察，暗示著免疫系統的調節可能改變負責病態肥胖癥的發展的致病機制中的一些機制。就本發明人所知，之前所使用的免疫調節的方法未涉及將免疫系統的組分暴露于哺乳動物天然發生的e-糖脂，特別是p-糖脂的混合物。作為本發明人之前的出版物的W02005/032462公開了中間代謝產物(優選地葡糖腦苷脂)在免疫相關病癥的治療中的一般用途。本發明人現清楚地顯示某些中間代謝產物，P-糖脂而非ct-糖脂，特別是e-乳糖苷神經酰胺(LacC)、P-葡糖神經酰胺(GluC)和P-半乳糖苷神經酰胺(GalC)和神經酰胺是特別有效的。令人吃驚地，本發明現已第一次顯示0-乳糖苷神經酰胺可用作用于免疫調節的優選P-糖脂。此外，本發明人顯示了兩種P-糖脂的特定組合優選3-乳糖苷神經酰胺與p-葡糖神經酰胺的混合物的明顯的協同效應，所述混合物可用作用于免疫相關病癥的治療的有效藥物。本發明的這些和其他目的將隨描述的進行變得更清楚。發明概述作為第一方面，本發明涉及用于在遭受免疫相關病癥的受試者中調節Thl/Th2細胞平衡朝向產生抗炎細胞因子的細胞的方法。該方法包括在需要其的受試者中增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的步驟。可通過所述受試者免疫系統的至少一個組分介導Thl/Th2細胞平衡的調節。根據該實施方案，可通過下列方法在所述受試者中增加天然而生的e-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平(I)施用有效量的下列物質的任一種，所述物質是P-糖脂，至少兩種p-糖脂的混合物，增加天然發生的^-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和上述物質的任何組合；或(II)將所述受試者免疫系統的至少一個組分暴露于有效量的下列物質的任一種，所述物質是p-糖脂，至少兩種p-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和上述物質的l壬何組合；或(III)上述方法的任何組合。在第二方面，本發明涉及用于在需要其的哺乳動物受試者中治療免疫相關病癥的方法。根據一個實施方案，治療的方法包括對所述受試者施用有效量的P-糖脂、至少兩種天然發生的P-糖脂的混合物以及增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質中的任一種和包含上所述物質的組合物的步驟。本發明還提供了用于在需要其的哺乳動物受試者中治療免疫相關病癥的方法。根據該優選實施方案，本發明包括通過將所述受試者免疫系統的至少一個組分暴露于有效量的下列物質中的任一種來在所述受試者中增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的步驟，所述物質是(a)p-糖脂、(b)至少兩種p-糖脂的混合物、(c)增加天然發生的p-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質；和(d)上所述物質的任何組合物。在第三方面，本發明涉及用于在哺乳動物受試者中治療免疫相關病癥的治療性組合物。根據一個實施方案，本發明的組合物可以以活性組分的形式包含(a)p-糖脂，至少兩種P-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和所述物質的任何組合，(b)與所述免疫相關病癥相關的抗原，(c)遭受所述免疫相關病癥的耐受或非耐受者(tolerizedornon-tolerizedsubject)的或所述受試者的至少一種肝相關細胞，(d)至少一種細胞因子、粘著分子或它們的任何組合，(e)抗原呈遞細胞和(f)(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的任何組合。根據另一個優選實施方案，本發明的治療性組合物可以以活性組分的形式包含能夠調節Thl/Th2細胞平衡的經訓化(educated)的NKT細胞。更特別地，在下列物質的任一種存在的情況下培養本發明的組合物內包含的經訓化的NKT細胞，所述物質是(a)p-糖脂，至少兩種P-糖脂的混合物，增加天然發生的p-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質或它們的任何組合；(b)與所述免疫相關病癥相關的抗原；(c)遭受所述免疫相關病癥的耐受或非耐受者(tolerizedornon-tolerizedsubject)的或所述受試者的至少一種肝相關細胞；(d)至少一種細胞因子、粘著分子或它們的任何組合；(e)抗原呈遞細胞和(f)(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的任何組合。本發明的這些和其他方面借助于下列附圖和實施例將變得顯然明了。附圖概述圖1:糖脂對TNBS誘導的結腸炎小鼠模型的病狀評分的影響。縮寫sc.(評分)、Ext.(程度)、Inflam.(炎癥)、Dam.(破壞)、Reg.(再生)、OP(口服)。圖2:糖脂對TNBS誘導的結腸炎小鼠模型的血清細胞因子水平的影響。縮寫0P(口服)、pg/ml(皮克/毫升)。圖3:糖脂對TNBS誘導的結腸炎小鼠模型的T淋巴細胞分布的影響。縮寫OP(口服)、Per.(外周的)、Liv.(肝)、Rat.(比例)。圖4:GC與LC的組合對結腸炎的目測評分的影響。縮寫Dia(腹瀉)、Ulc.(潰瘍)、Ery.(紅斑)、Th.(厚度)、Ad.(粘著)。圖5:使用不同比例的GC與LC的組合的治療對結腸炎的目測評分的影響。縮寫Dia(腹瀉)、Ulc.(潰瘍)、Ery.(紅斑)、Th.(厚度)、Ad.(粘著)。圖6:使用不同比例的GC與LC的組合的治療對TNBS誘導的結腸炎小鼠的血清IFNY水平的影響。圖7:使用不同比例的GC與LC的組合的治療對TNBS誘導的結腸炎小鼠的IFNy/IL4比例的影響。圖8:使用不同比例的GC與LC的組合的治療導致TNBS誘導的結腸炎小鼠中肝CD8和NKT的增加并證明了受試糖脂在TNBS誘導的結腸炎小鼠中的有益作用。縮寫liv.(肝)。圖9:使用不同比例的GC與LC的組合的治療對TNBS誘導的結腸炎小鼠的肝內CD8+T淋巴細胞捕獲(脾/肝CD4/CD8比例)的影響。縮寫liv.(肝)、sp.(脾)。圖10:在使用HCC小鼠模型的情況下，糖脂對腫瘤的發生(％)的影響。圖11:在使用HCC小鼠模型的情況下，糖脂對最大腫瘤體積(mm3)的影響。圖12:在使用HCC小鼠模型的情況下，糖脂對肺瘤進展(根據最大體積的改變的％)的影響。圖13:在使用HCC小鼠模型的情況下，糖脂對肝/脾NKT淋巴細胞比例的影響。圖14:在使用HCC小鼠模型的情況下，糖脂對肝008+T淋巴細胞捕獲(脾/肝CD4/CD8比例)的影響。圖15:在使用HCC小鼠模型的情況下，糖脂對STAT1、STAT4和STAT6的表達(ODxmm"的影響。圖16A-16C:在使用ConA誘導的肝炎模型的情況下，不同的P-糖脂對脾和肝內NKT淋巴細胞的影響。圖16A:肝內NKT細胞。圖16B:脾NKT細胞。圖16C:肝/脾NKT細胞比例。縮寫Exp.(實驗性的)、gr,(組)。圖17:在使用ConA誘導的肝炎模型的情況下，P-糖脂對脾和肝內CD4及CD8淋巴細胞的影響。縮寫Exp.(實驗性的)、gr.(組)。圖18:在使用ConA誘導的肝炎模型的情況下，P-糖脂對血清細胞因子水平(IFNy)的影響。縮寫Exp.(實驗性的)、gr.(組)。圖19A-19B:在使用ConA誘導的肝炎模型的情況下，不同的P-糖脂對肝損傷的影響。圖19A:血清AST水平。圖19B:血清ALT水平。縮寫Exp.(實驗性的)、gr.(組)。圖20:p-在使用ConA誘導的肝炎模型的情況下，糖脂對肝的組織學的影響。縮寫Exp.(實驗性的)、gr.(組)。發明詳述作為第一方面，本發明涉及用于在遭受免疫相關病癥的受試者中調節Thl/Th2細胞平衡朝向產生抗炎細胞因子的細胞的方法。該方法包括在需要其的受試者中增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的步驟。應當指出可通過所述受試者免疫系統的至少一個組分介導調節作用。根據該實施方案，可通過下列方法在所述受試者中增加天然而生的e-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平(I)對被治療的受試者施用有效量的P-糖脂，至少兩種P-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和上述物質的任何組合中的任一種；或(II)將所述受試者免疫系統的至少一個組分暴露于有效量的P-糖脂，至少兩種P-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和上述物質的任何組合中的任一種；或(III)上述(I)與(II)的任何組合。增加天然發生的p-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質可在所述受試者中增加所述P-糖脂的生產率，或在所述受試者中減少所述p-糖脂的降解率或周轉率。根據一個優選實施方案，本發明的方法所使用的p-糖脂可選自單糖神經酰胺、葡糖神經酰胺、半乳糖苷神經酰胺、乳糖苷神經酰胺、半乳糖基-半乳糖基-葡糖基-神經酰胺、Gl^神經節苷脂、GM3神經節苷脂、紅細胞糖苷脂或任何其他P-糖脂。優選，本發明的方法所使用的P-糖脂可以是P-乳糖苷神經酰胺及其任何類似物或衍生物。應當認識到，使用除了葡糖神經酰胺外的P-糖脂的方法也可預期在本發明的范圍內。因此，根據特定的實施方案，本發明的方法是其中所述P-糖脂是除了葡糖神經酰胺外的任何P-糖脂的方法。在另一個優選實施方案中，本發明的方法所使用的P-糖脂的混合物可以以1:1至1:1000的數量比包含至少兩種P-糖脂。應當理解，可使用任何數量比。作為非限定性實例，所使用的數量比可以是1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:200、1:300、1:400、1500、1:750、1:1000。應當進一步指出，當本發明的混合物包含多于兩種糖脂時，所使用的數量比可以是例如1:1:1、1:2:3、1:10:100、1:10:100:1000等。根據特別優選的實施方案，由本發明的方法所使用的優選P-糖脂的混合物以1:1至1:1000之間的數量比包含p-乳糖苷神經酰胺和至少一種其他p-糖脂。更優選，此類混合物以1:1至1:1000之間的數量比包含P-葡糖神經酰胺(GC)和p-乳糖普神經酰胺(LC)。最優選，本發明的方法所使用的混合物可以以1:10和1:100的任一個，優選1:10的數量比包含P-葡糖神經酰胺(GC)和p-乳糖苷神經酰胺(LC)。如下面實例所顯示的，使用不同模型系統檢查不同濃度的GC與LC的不同比例的不同組合。例如，TNBS誘導的結腸炎小鼠模型。如實施例4所顯示的，15jLigGC+150jugLC(1:10)和1.5)igGC+150lagLC(l:100)的日口服混合物顯示最佳抗炎效果。基于這些結果，此類優選混合物的日劑量可以以1:10至1:100，優選1:10的數量比包含大約0.01至50，優選0.5至5mg/kg體重的P-葡糖神經酰胺和大約0.1至500，優選5至50mg/kg體重的P-乳糖普神經酰胺。根據特定的實施方案，本發明的方法所使用的混合物可包含0.75mg/kg體重的p-葡糖神經酰胺和7.5mg/kg體重的0-乳糖苷神經酰胺。應當理解，活性組分的這些優選量對于特定的免疫相關病癥結腸炎是特異性的。應當由治療醫生確定對于任何其他免疫相關病癥的合適濃度。如本說明書中之前所指出的，可由受試者免疫系統的至少一種組分介導調節Thl/Th2細胞平衡朝向抗炎細胞因子的方法。根據優選實施方案，這樣的組分可選自細胞免疫反應組分、體液免疫反應組分和細胞因子。優選，這樣的組分可以是細胞免疫反應成分。應當指出，本發明的方法，除了由被治療的受試者的免疫系統的組分介導外，還可使用被預先暴露于糖脂的細胞組分來進行。根據特定的實施方案，細胞免疫反應成分可以是NKT細胞的群體。可從骨髓、肝、脾或子宮獲得NKT細胞，但也可通過細胞分離法從外周血獲得其。因此根據特別優選實施方案，通過本發明的方法增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平，可通過將所述受試者免疫系統的至少一種組分優選NKT細胞暴露于有效量的P-糖脂，至少兩種P—糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和上所述物質的任何組合中的任一種來進行。根據特別優選實施方案，通過下列步驟進行本發明的方法(a)從所述受試者或從非自體受試者獲得NKT細胞；(b)離體訓化步驟(a)中獲得的NKT細胞，以使所得的經訓化的NKT細胞具有調節Thl/Th2細胞平衡朝向產生抗炎細胞因子的細胞的能力；和(c)向被治療的受試者重新導入步驟(b)中獲得的經訓化的NKT細胞，所述細胞能夠調節Thl/Th2細胞平衡朝向產生抗炎細胞因子的細胞。該調節導致IL4和IL10的任一種與IFNv之間的數量比的增加。更特別地，可通過在下列物質中的任一種存在的情況下培養NKT細胞來進行步驟(b)的離體訓化NKT，所述物質是(a)p-糖脂，至少兩種P-糖脂的混合物，增加天然發生的p-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和它們的任何組合；(b)與所述免疫相關病癥相關的抗原或它們的任何組合；(c)遭受所述免疫相關病癥的耐受或非耐受者的或所述受試者的至少一種肝相關細胞；(d)至少一種細胞因子、粘著分子或它們的任何組合；(e)抗原呈遞細胞；和(f)(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的任何組合。根據一個實施方案，可將NKT細胞暴露于與所迷被治療的免疫相關病癥相關的抗原。這些抗原可以是例如從遭受所述免疫相關病癥的供體受試者獲得的同種異型抗原、異種抗原、同基因抗原、自身抗原、非自身抗原和重組制備的抗原和它們的任何組合中的任一種。這些抗原相對于受試者可以是天然的或合成的、修飾的或未修飾的、完整的或其部分。片段可來源于合成的片段或通過降解或其他改造方法從更大的實體產生片段。此類抗原包括但不限于蛋白質、糖蛋白、酶、抗體、組織相容性決定子、配體、受體、激素、細胞因子、細胞膜、細胞組分、病毒、病毒組分、病毒載體、非病毒載體、完整的細胞、組織或器官。抗原可由單個分子或不同個體分子的混合物組成。抗原可在由病毒表面、細胞表面、膜、或基質或復合物的背景內呈遞其本身或與受體、配體、抗體或任何其他結合伴侶綴合。聚合和降解、分級分離和化學修飾全都能夠在潛在的免疫反應方面改變特定抗原的性質。可分離或合成這些小區段、片段或表位。本發明的方法還包括重組制備的抗原。重組抗原的制備包括本領域內熟知的一般分子生物學技術的使用。此類技術包括例如將希望的抗原克隆至合適的表達栽體。肝顯示與T細胞分化有關。可通過與肝實質細胞一起培養從CD4JTCRP無胸腺棵骨髄細胞產生CD3-CD4+/CD8+TCRP細胞和CD3-4-TCRP+細胞[Mabuchi，A.，等人，J.LeukocyteBiology,63:575-583(1998)]。因此，在另一個特定的實施方案中，可通過在肝相關細胞存在的情況下培養這些細胞來進行NKT細胞的離體訓化。這些細胞可以是例如枯否細胞、星形細胞、肝內皮細胞、肝相關干細胞或任何其他肝相關淋巴細胞。在本發明中也涉及在外周淋巴細胞(所述外周淋巴細胞來自遭受相同免疫相關病癥的耐受或非耐患者或來自被治療的患者)存在的情況下共培養NKT細胞。為了從受試者特別是人受試者獲得淋巴細胞，通過細胞分離法(通過所述細胞分離術可獲得大量白細胞，同時使其他血液組分轉移回受試者)從患者抽取血液。根據另一個實施方案，可將NKT細胞暴露于可以是樹突細胞的抗原呈遞細胞。在另一個實施方案中，可在細胞因子例如IL"ILIO、TGFP、IFNY、IL12和IL15存在的情況下或在粘著分子例如整聯蛋白、選擇蛋白和ICAM存在的情況下培養細胞來進行NKT細胞的離體訓化。在特別優選實施方案中，可將已如上所述經歷離體訓化的NKT細胞重新導回被治療的受試者。這可通過稱為過繼性轉移的方法來進行。用于轉移的特定的經訓化的NKT細胞可以優選來源于受試者(自體轉移)。不排除同基因或非同基因供體(非自體轉移)。可在體內、離體或體外進行轉移的細胞的貯藏、生長或擴增。可通過例如靜脈內注射或通過本說明書中上述方法的任一方法進行細胞療法。施用的時間和方式都不是對本發明的限定。除本領域技術人員已知的其他考慮以外，考慮到這樣的因素如經訓化的細胞的可能的細胞毒性、疾病的階段和患者的狀況，可容易地調整細胞療法方案。根據另一個實施方案，除了向被治療的受試者導入離體訓化的NKT細胞外，本發明的方法還可包括對所述受試者施用下列物質的步驟，所述物質是(a)p-糖脂，至少兩種P-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和它們的任何組合；(b)來源于遭受所述免疫相關病癥的同種異型供體、異種來源和自體來源的任一種的組分、細胞、組織和/或器官以及其免疫功能性等同物和它們的組合；和(c)上述物質的任何組合。要理解，同樣可通過上述方法的任一方法體內訓化NKT細胞，可在對p-糖脂、抗原或所述任何其他組分暴露前或在暴露后任何時間點對它們進行調節。根據特定優選的實施方案，通過施用下列物質中的任一種來進行Thl/Th2細胞平衡朝向產生抗炎細胞因子的細胞的調節，所述物質是P-糖脂，至少兩種p-糖脂的混合物，增加天然發生的p-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和上述物質的任何組合。根據該實施方案，施用步驟包括口服、靜脈內、肌內、皮下、腹膜內、胃腸外、經皮膚、陰道內、鼻內、經粘膜、舌下、局部、直腸或皮下施用或它們的任"f可組合。在另一個優選實施方案中，本發明的方法特別希望用于在遭受免疫相關病癥的受試者中調節Thl/Th2細胞平衡。根據該特定的實施方案，免疫相關病癥可以是自身免疫性疾病、惡性和非惡性增殖病癥、移植排斥病狀、炎性疾病、遺傳疾病、細菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生蟲感染。根據特定的實施方案，惡性增殖病癥可以是選自癌、肉瘤、黑素瘤、白血病和淋巴瘤的實體瘤和非實體瘤的任一種。更特別地，惡性病癥可以是肝細胞癌、黑素瘤、結腸癌、骨髄瘤、急性或慢性白血病。在另一個實施方案中，自身免疫性疾病是類風濕性關節炎、糖尿病、哮喘、急性和慢性移植物抗宿主病、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多發性硬化、非酒精性脂肪肝疾病、高脂血癥、動脈粥樣硬化、代謝綜合征或包括所迷疾病的任一種疾病、肥胖癥、炎性腸病和免疫介導的肝炎中的任一種。根據一個特定的實施方案，本發明的方法特別希望于用于在遭受糖尿病的受試者中調節Thl/Th2細胞平衡。根據一個特定的實施方案，本發明的方法特別希望用于在遭受哮喘的受試者中調節Thl/Th2細胞平衡。根據另一個特定實施方案，本發明的方法特別希望用于在遭受非酒精性脂肪肝疾病的受試者中調節Thl/Th2細胞平衡。根據另一個特定的實施方案，本發明的方法特別希望用于在遭受高脂血癥的受試者中調節Thl/Th2細胞平衡。根據另一個特定的實施方案，本發明的方法特別希望用于在遭受代謝綜合征或包含所迷疾病的任一病癥的受試者中調節Thl/Th2細胞平衡。根據另一個特定的實施方案，本發明的方法特別希望用于在遭受肥胖癥的受試者中調節Thl/Th2細胞平衡。根據另一個特定的實施方案，本發明的方法特別希望用于在遭受炎性腸病特別是結腸炎的受試者中調節Thl/Th2細胞平衡。根據另一個特定的實施方案，本發明的方法特別希望用于在遭受免疫介導的、病毒或化學藥物介導的肝炎的受試者中調節Thl/Th2細胞平衡。根據特定的實施方案，病毒感染包括HBV、HCV或HIV。在第二方面，本發明涉及用于在需要其的哺乳動物受試者中治療免疫相關病癥的方法。根據一個實施方案，治療方法包括對所述受試者施用有效量的下列物質中的任一種的步驟，所述物質是(a)P-糖脂；(b)至少兩種天然發生的P-糖脂的混合物；(c)增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質；(d)所述受試者免疫系統的至少一個組分，其預先暴露于有效量的p-糖脂，至少兩種P-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和它們的任何組合中的任一種；(e)包含(a)、(b)、(c)和(d)中的任一種的組合物；(f)(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的任何組合。根據一個實施方案，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質可在所述受試者中增加所述p-糖脂的生產率，或在所述受試者中減少所述P-糖脂的降解率或周轉率。根據另一個優選實施方案，由本發明的方法所使用的P-糖脂可選自單糖神經酰胺、葡糖神經酰胺、半乳糖苷神經酰胺、乳糖苷神經酰胺、半乳糖基-半乳糖基-葡糖基-神經酰胺、GM2神經節苷脂、GM3神經節苷脂、紅細胞糖苷脂或任何其他P-糖脂。優選，由本發明的方法所使用的P-糖脂可以是P-乳糖苷神經酰胺及其任何類似物或衍生物。該方面的特定的實施方案涉及除了葡糖神經酰胺外的P-糖脂用于本發明的方法的用途。在另一個優選實施方案中，由本發明的方法所使用的P-糖脂的混合物可以以1:1至1:1000的數量比包含至少兩種糖脂。應當理解，可使用任何數量比。例如1:2、1:50、1:200、1:350。根據特別地優選的實施方案，由本發明的方法所使用的優選P-糖脂的混合物以1:1至1:lOOO之間的數量比包含p-乳糖苷神經酰胺和至少一種其他P-糖脂。更優選，此類混合物以1:1至1:IOOO之間的數量比包含P-葡糖神經酰胺(GC)和P-乳糖苷神經酰胺(LC)。最優選，本發明的方法所使用的混合物可以以1:10和1:100中任一個，優選1:10的數量比包含P-葡糖神經酰胺(GC)和p-乳糖苷神經酰胺(LC)。以不同濃度的GC和LC的不同比例的不同組合可用于不同的免疫相關病癥。優選混合物中的活性組發的日劑量可以以1:10至1:100，優選1:10的數量比包含大約0.01至50，優選0.5至5mg/kg的體重的葡糖神經酰胺(GC)和大約0.1至500，優選5至50mg/kg的體重的p-乳糖苷神經酰胺(LC)。根據特定的實施方案，本發明的方法所使用的混合物可包含0.75mg/kg的體重的P-葡糖神經酰胺和7.5mg/kg的體重的P-乳糖苷神經酰胺。應當理解，活性組分的這些優選量對于特定的免疫相關病癥結腸炎是特異性的。應當由治療醫生確定對于任何其他免疫相關病癥的合適濃度。根據一個優選實施方案，治療方法可基于將被治療的受試者的免疫系統的組分暴露于不同的p-糖脂，根據優選實施方案，這樣的組分可選自細胞免疫反應成分、體液免疫反應成分和細胞因子。優選這樣的組分可以是細胞免疫反應成分。根據特定的實施方案，細胞免疫反應成分可以是NKT細胞的群體。更特別地，可通過下列步驟將NKT細胞暴露于有效量的本發明的P-糖脂(a)從所述受試者或從另一個受試者獲得NKT細胞；(b)離體訓化步驟(a)中獲得的NKT細胞，以使所得的經訓化的NKT細胞具有調節Thl/Th2細胞平衡朝向產生抗炎細胞因子的細胞的能力；和(c)向所述受試者重新導入步驟(b)中獲得的經訓化的NKT細胞，所述細胞能夠調節Thl/Th2細胞平衡朝向產生抗炎細胞因子的細胞。該調節導致IL4和IL1Q的任一種對IFNy之間的數量比增加。更特別地，可通過在下列物質中的任一種存在的情況下培養NKT細胞來進行步驟(b)的離體訓化NKT，所述物質是(a)0-糖脂，至少兩種p-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和所述物質的任何混合物，和它們的任何組合；(b)與所述免疫相關病癥相關的抗原或它們的任何組合；(c)遭受所述免疫相關病癥的耐受或非耐受者或所述受試者的至少一種肝相關細胞；(d)至少一種細胞因子、粘著分子或它們的任何組合；(e)抗原呈遞細胞；和(f)(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的任何組合。根據一個實施方案，可將NKT細胞暴露于與所述免疫病癥相關的抗原。此類抗原可以是例如從遭受所述免疫相關病癥的的供體受試者獲得的同種異型抗原、異種抗原、同基因抗原、自身抗原、非自身抗原和重組制備的抗原和它們的任何組合中的任一種。根據另一個實施方案，可將NKT細胞暴露于選自枯否細胞、星形細胞、肝內皮細胞、肝相關干細胞或任何其他肝相關淋巴細胞的肝相關細胞。在另一個實施方案中，可將NKT細胞暴露于細胞因子例如IL4、ILIO、TGFP、IFNy、IL12、IL2、IL18和IL15。此外，還可將NKT細胞暴露于選自整聯蛋白、選擇蛋白和ICAM的粘著分子。根據另一個實施方案，可將NKT細胞暴露于可以為樹突細胞的抗原呈遞細胞。在特別優選實施方案中，可通過過繼性轉移將訓化的NKT細胞重新導入被治療的受試者。根據另一個實施方案，除了離體訓化的NKT細胞的導入外，本發明的方法還包括對被治療的受試者施用下列物質的步驟，所述物質是(a)p-糖脂，至少兩種p-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和它們的任何組合；(b)來源于遭受所述免疫相關病癥的同種異型供體、異種來源和自體來源中的任一種的組分、細胞、組織和/或器官以及其免疫功能性等同物和它們的組合；和(c)上述物質的任何組合。根據另一個實施方案，本發明的方法包括對被治療的受試者施用有效應量的p-糖脂，至少兩種P-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和上述物質的任何組合中的任一種。根據該實施方案，施用步驟包括口服、靜脈內、肌內、皮下、腹膜內、胃腸外、經皮膚、陰道內、鼻內、經粘膜、舌下、局部、直腸或皮下施用或它們的任何組合。可以以任何常規的劑量制劑(dosageformulation)施用治療性制劑。制劑通常包含至少一種如上定義的活性組分和一種或多種其可接受的載體。各栽體在與其他組分相容以及對患者無害的意義上應當是藥學上和生理上可接受的。制劑包括適合用于口服、經直腸、經鼻或胃腸外(包括皮下、肌內、靜脈內和真皮內)施用的制劑。制劑可常規地以單位劑型存在，其可由藥學領域內熟知的任何方法制備。包含產生希望的效應所必需的有效應量的所有此類化合物的性質、可獲得性和來源以及施用在本領域內是眾所周知的，從而不必在此進一步描述。根據一個優選實施方案，本發明的方法希望用于治療免疫病癥例如自身免疫性疾病、惡性和非惡性增殖病癥、移植排斥病狀、炎性疾病、遺傳疾病、細菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生蟲感染。在另一個特別優選實施方案中，本發明的方法希望用于治療惡性腫瘤。在癌癥的情況下，NKT細胞的調節可以在誘導促炎癥反應或增強與抗原免疫相關的抗腫瘤的方向上。如此處所用于描述本發明的，"癌癥"、"肺瘤"和"惡性腫瘤"全都等同地涉及組織或器官的超常增生。如果組織是淋巴或免疫系統的部分，那么惡性腫瘤細胞可包括循環細胞的非實體瘤。其他組織或器官的惡性腫瘤可產生實體瘤。一般地，本發明的方法和組合物可用于非實體瘤和實體瘤的治療。本發明所涉及的惡性腫瘤可選自癌、黑素瘤、淋巴瘤和肉瘤。可用于本發明的惡性腫瘤可包括但不限于血液惡性腫瘤(包括白血病、淋巴瘤和骨髓增生病癥)、再生不良性貧血和再生障礙性貧血(兩者都是病毒誘導的和自發性的)、骨髄增生異常綜合征(myelodysplasticsyndrome)、所有類型的瘤夕卜綜合征(paraneoplasticsyndrome)(免疫介導的和自發性的)以及實體瘤(包括肺、肝、乳腺、結腸、前列腺GI道、胰腺和Karposi)。更特別地，惡性病癥可以是肝細胞癌、結腸癌、黑素癌、急性或慢性白血病。在另一個實施方案中，自身免疫性疾病可以是類風濕性關節炎、糖尿病、哮喘、急性和慢性移植物抗宿主病、全身性紅斑狼疳、硬皮病、多發性硬化、非酒精性脂肪肝疾病、高脂血癥、動脈粥樣硬化、代謝綜合征或包括所述代謝綜合征的任何疾病、肥胖癥、炎性腸病和免疫介導的肝炎中的任一種疾病。才艮據特定的實施方案，可以由HBV、HCV或HIV中的任一種引起病毒感染。根據特別優選實施方案，其中被治療的受試者遭受上面指出的疾病中的任一種疾病，由本發明的方法治療的優選結果可以是例如葡萄糖耐受性的增加、肝脂肪含量的減少或細胞因子反應的改變、腫瘤塊的減小、存活率的增加以及疾病癥狀的改善。可通過下列實施例證明所述結果。根據一個特定實施方案，本發明的方法特別希望用于治療遭受糖尿病的受試者。根據另一個優選實施方案，本發明的方法特別希望用于治療遭受哞喘的受試者。根據另一個優選實施方案，本發明的方法特別希望用于治療遭受非酒精性脂肪肝的受試者。根據另一個優選實施方案，本發明的方法特別希望用于治療遭受高脂血癥的受試者。根據另一個優選實施方案，本發明的方法特別希望用于治療遭受代謝綜合征或包含所述疾病的任何疾病的受試者。根據另一個優選實施方案，本發明的方法特別希望用于治療遭受肥胖癥的受試者。根據另一個優選實施方案，本發明的方法特別希望用于治療遭受炎性腸炎例如結腸炎的受試者。根據另一個優選實施方案，本發明的方法特別希望用于治療遭受免疫介導的、病毒或化學藥物介導的肝炎的受試者。盡管本發明的方法特別希望用于在人中治療免疫相關病癥，也其他哺乳動物。通過非限定性實例，哺乳動物受試者包括猴子、馬、牛、犬、貓、小鼠、大鼠和豬。在第三方面，本發明涉及用于在哺乳動物受試者中治療免疫相關病癥的治療性組合物。根據個實施方案，本發明的組合物可以以活性組分的形式包含下列物質中的任一種，所述物質是(a)e-糖脂；(b)至少兩種糖脂的混合物；(c)增加天然發生的p-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質；(d)經訓化的NKT細胞，其預先暴露于P-糖脂，至少兩種卩-糖脂的混合物，增加天然發生的p-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和它們的任何組合中的任一種；和(e)(a)、(b)、(c)和(d)的任何組合。在另一個實施方案中，本發明的組合物還可任選地包含下列物質的任一種，所迷物質是(a)與所述免疫相關病癥相關的抗原；(b)遭受所述免疫相關病癥的耐受或非耐受者的或所述受試者的至少一種肝相關細胞；(c)至少一種細胞因子、粘著分子或它們的任何組合；(d)抗原呈遞細胞；和(e)(a)、(b)、(c)和(d)的任何組合。根據一個實施方案，增加天然發生的糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質可在所述受試者中增加所述P-糖脂的生產率，或在所述受試者中減少所述P-糖脂的降解率或周轉率。根據另一個優選實施方案，本發明的組合物內包含的P-糖脂可選自單糖神經酰胺、葡糖神經酰胺、半乳糖苷神經酰胺、乳糖苷神經酰胺、半乳糖基-半乳糖基-葡糖基-神經酰胺、GM2神經節苷脂、GM3神經節苷脂、紅細胞糖苷脂或任何其他P-糖脂。優選，本發明的方法所使用的P-糖脂可以是P一乳糖苷神經酰胺及其任何類似物或衍生物。包含除了葡糖神經酰胺外的P-糖脂的組合物也可在本發明的范圍內。在另一個優選實施方案中，本發明的組合物所使用的p-糖脂的混合物可以以l:l至l:1000的數量比包含至少兩種p-糖脂。應當理解，可使用任何數量比。根據特別優選實施方案，本發有的組合物包含的優選e-糖脂的混合物以1:1至1:1000之間的數量比包含p-乳糖苷神經酰胺和至少一種其他P-糖脂。更優選，此類混合物以1:1至1:1000之間的數量比包含P-葡糖神經酰胺和p-乳糖苷神經酰胺。最優選，本發明的方法所使用的混合物可以以1:10和1:100中的任一個，優選1:10的數量比包含P-葡糖神經酰胺(GC)和0-乳糖苷神經酰胺(LC)。相關病癥的組合物。優選混合物中的活性組分的日劑量可以以1:10至1:IOO，優選1:10的數量比包含大約0.01至50，優選0.5至5mg/kg體重的0-葡糖神經酰胺(GC)和大約0.1至500，優選5至50mg/kg體重的P-乳糖苷神經酰胺(LC)。根據特定的實施方案，用于本發明的組合物的混合物可包含0.75mg/kg體重的|3-葡糖神經酰胺和7.5mg/kg體重的P-乳糖苷神經酰胺。應當理解，活性組分的這些優選量對于用于結腸炎的治療的組合物是優選的。應當由治療醫生確定用于任何其他免疫相關病癥的合適濃度。根據另一個優選實施方案，本發明的治療性組合物可以以活性組分的形式包含能夠調節Thl/Th2細胞平衡朝向產生抗炎細胞因子的細胞的訓化的NKT細胞。更特別地，在任一種下列物質存在的情況下培養本發明的組合物內包含的訓化的NKT細胞，所述物質是(a)p-糖脂，至少兩種P-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和所述物質的任何混合物，和它們的任何組合；(b)與所述免疫相關病癥相關的抗原；(c)遭受所述免疫相關病癥的耐受或非耐受者或所述受試者的至少一種肝相關細胞；(d)至少一種細胞因子、粘著分子或它們的任何組合；(e)抗原呈遞細胞；和(f)(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的任何組合。根據另一個優選實施方案，本發明的組合物包含離體訓化的NKT細胞。將這些細胞暴露于與待治療的免疫相關病癥相關的抗原。此類抗原可以是例如從遭受所述免疫相關病癥的供體受試者獲得的同種異型抗原、異種抗原、同基因抗原、自身抗原、非自身抗原和重組制備的抗原和它們的任何組合中的任一種。根據一個實施方案，可將NKT細胞暴露于與所述免疫相關病癥相關的抗原。此類抗原可以是例如從遭受所述免疫相關病癥的供體受試者獲得的同種異型抗原、異種抗原、同基因抗原、自身抗原、非自身抗原和重組制備的抗原和它們的任何組合中的任一種。根據另一個實施方案，可將NKT細胞暴露于可選自枯否細胞、星形細胞、肝內皮細胞、肝相關干細胞或任何其他肝相關淋巴細胞的肝相關細胞。在另一個實施方案中，可將NKT細胞暴露于細胞因子例如IL4、ILIO、TGF0、IFNy、IL12、IL2、IL18和IL15。此外，還可將NKT細胞暴露于選自整聯蛋白、選擇蛋白和ICAM的粘著分子。根據另一個實施方案，可將NKT細胞暴露于可以為樹突細胞的抗原呈遞細胞。根據一個實施方案，本發明的組合物希望用于治療免疫病癥例如自身免疫性疾病、惡性和非惡性增殖病癥、移植排斥病狀、炎性疾病、遺傳疾病、細菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生蟲感染。根據特定的實施方案，惡性增殖病癥可以是選自癌、肉瘤、黑素瘤、白血病和淋巴瘤的實體瘤和非實體瘤中的任一種。更特別地，惡性病癥可以是黑素瘤、肝細胞癌、結腸癌、骨髓瘤、急性或慢性白血病。在另一個實施方案中，自身免疫性疾病是類風濕性關節炎、糖尿病、哮喘、急性和慢性移植物抗宿主病、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多發性硬化、非酒精性脂肪肝疾病、高脂血癥、動脈粥樣硬化、代謝綜合征或包括所迷疾病的任何疾病、肥胖癥、炎性腸病和免疫介導的肝炎中的任一種。應當指出，本發明的組合物特別適合用于治療糖尿病。應當指出，本發明的組合物特別適合用于治療哮喘。根據另一個特定的實施方案，本發明的組合物特別希望用于治療遭受非酒精性脂肪肝病的受試者。根據另一個特定的實施方案，本發明的組合物特別希望用于治療遭受高脂血癥的受試者。根據另一個特定的實施方案，本發明的組合物特別希望用于治療遭受代謝綜合征或包括所述疾病的任何疾病的受試者。根據另一個特定的實施方案，本發明的組合物特別希望用于治療遭受肥胖癥的受試者。根據另一個特定的實施方案，本發明的組合物特別希望用于治療遭受炎性腸病的受試者。根據另一個特定的實施方案，本發明的組合物特別希望用于治療遭受免疫介導的、病毒或化學藥物介導的肝炎的受試者。根據特定的實施方案，病毒感染包括HBV、HCV或HIV感染。本發明的藥物組合物通常包含調節其滲透性的緩沖劑和任選地，一種或多種本領域內已知的藥學上可接受的栽體、賦形劑和/或添加劑。還可將補充的活性組分整合入組合物。栽體可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如，丙三醇、聚乙二醇和液體聚乙二醇等)、其合適的混合物和植物油的溶劑或分散介質。可以例如通過使用包衣例如卵磷脂，通過在分散相的情況下保持所需的顆粒大小和通過使用表面活性劑來保持恰當的流動性。如此處使用的，"藥學上可接受的載體"包括任何和所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑和抗真菌劑等。此類介質和試劑用于藥學活性物質的用途在本領域內是熟知的。除了作為與活性組分相容的任何常規介質或試劑外，還涉及其在治療性組合物中的用途。在其他方面，本發明涉及治療有效量的下列任一物質在用于制備用于治療免疫相關病癥的組合物中的用途，所述物質是(a)p-糖脂；(b)至少兩種糖脂的混合物；(c)增加天然發生的p-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質；(d)經訓化的NKT細胞，其預先暴露于P-糖脂，至少兩種p-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質或它們的任何組合中的任一種；和(e)(a)、(b)、(c)和(d)的任何組合物。根據特定的實施方案，組合物是本發明所描述的組合物。本發明還提供了用于制備用于在需要其的受試者中治療免疫相關病癥的藥物的方法。本發明的方法可包括下列步驟(a)從所述受試者獲得所述受試者的免疫系統的組分或從另一個受試者獲得免疫系統的組分；和(b)通過將步驟(a)中獲得的所述組分與有效量的p-糖脂，至少兩種p-糖脂的混合物，增加天然發生的p-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質或它們的任何組合中的任一種一起培養或溫育來進行離體暴露，以使所得的組分具有調節Thl/Th2細胞平衡朝向產生抗炎細胞因子的細胞的能力。根據一個實施方案，所述受試者免疫系統的組分可以是細胞免疫反應成分。更特別地，NKT細胞群體。根據特別優選實施方案，可通過下列步驟進行本發明的方法(a)從所述受試者或從另一個受試者獲得NKT細胞；和(b)通過在任一種物質存在情況下培養所述NKT細胞來離體訓化步驟(a)中獲得的NKT細胞，所述物質是(i)p-糖脂，p-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質或它們的任何組合；(ii)與所述免疫相關病癥相關的抗原或它們的任何組合；(iiU遭受所述免疫相關病癥的耐受或非耐受者的或所述受試者的至少一種肝相關細胞；(iv)至少一種細胞因子、粘著分子或它們的任何組合；(v)抗原呈遞細胞；和(vi)(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的任何組合。根據優選實施方案，所得的經訓化的NKT細胞有調節Thl/Th2細胞平衡朝向產生抗炎細胞因子的細胞的能力。本發明不提供了用于制備用于在需要其的受試者中治療免疫相關病癥的藥物的方法，該方法包括步驟(I)提供包含下列物質中的任一種的免疫調節化合物，所述物質是(a)p-糖脂；(b)至少兩種p-糖脂的混合物；(c)增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質；(d)經訓化的NKT細胞，其預先暴露于0-糖脂，至少兩種p-糖脂的混合物，增加天然發生的p-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質或它們的任何組合中的任一種；和(e)(a)、(b)、(c)和(d)的任何組合；和(II)將步驟(a)中提供的免疫調節化合物與藥學上可接受的栽體混合。在其他方面，本發明涉及用于調節Thl/Th2細胞平衡朝向產生Th2抗炎細胞因子的細胞的組合物。本發明的組合物以活性組分的形式包含免疫調節有效量的下列物質中的任一種，所述物質是(a)P-糖脂；(b)至少兩種p-糖脂的混合物；(c)增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質；(d)經訓化的MT細胞，其預先暴露于P-糖脂，至少兩種P-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質或它們的任何組合中的任一種；和(e)(a)、(b)、(c)和(d)的任何組合。根據一個實施方案，本發明的免疫調節組合物還可任選地包含下列任一種物質，所述物質是(a)與所述免疫相關病癥相關的抗原；(b)遭受所述免疫相關病癥的耐受或非耐受者的或所述受試者的至少一種肝相關細胞；(c)至少一種細胞因子、粘著分子或它們的任何組合；(d)抗原呈遞細胞；和(e)(a)、(b)、(c)和(d)的任何組合。在另一個實施方案中，所述P-糖脂選自單糖神經酰胺、葡糖神經酰胺、半乳糖苷神經酰胺、乳糖苷神經酰胺、半乳糖基-半乳糖基-葡糖基-神經酰胺、GM2神經節苷脂、GM3神經節苷脂、紅細胞糖苷脂或任何其他P-糖脂。優選，P-糖脂可以是P-乳糖苷神經酰胺及其任何類似物或衍生物。根據另一個優選實施方案，本發明的組合物內包含的P-糖脂可選自單糖神經酰胺、葡糖神經酰胺、半乳糖苷神經酰胺、乳糖苷神經酰胺、半乳糖基-半乳糖基-葡糖基-神經酰胺、GM2神經節苷脂、GM3神經節普脂、紅細胞糖苷脂或任何其他P-糖脂。優選，本發明的方法所使用的P-糖脂可以是P-乳糖苷神經酰胺及其任何類似物或衍生物。包含除了葡糖神經酰胺外的P-糖脂的組合物也在本發明的范圍之內。在另一個優選實施方案中，本發明的組合物所使用的糖脂的混合物可以以1:1至1:1000的數量比包含至少兩種P-糖脂。應當理解，可使用任何數量比。根據特別優選實施方案，本發明的組合物內包含的優選P-糖脂的混合物可以以1:1至1:1000之間的數量比包含P-乳糖苷神經酰胺和至少一種其他P-糖脂。更優選，此類混合物以1:1至1:IOOO之間的數量比包含P-葡糖神經酰胺和p-乳糖苷神經酰胺。最優選，本發明的方法所^^用的混合物可以以1:10和1:100中的任一個，優選1:10的數量比包含P-葡糖神經酰胺(GC)和p-乳糖苷神經酰胺(LC)。不同濃度的GC和LC的不同比例的不同組合可用于用于不同免疫相關病癥的組合物。優選混合物中的活性組發的日劑量可以以1:10至1:100,優選1:10的數量比包含大約0.01至50，優選0.5至5mg/kg體重的P-葡糖神經酰胺(GC)和大約0.1至500，優選5至50mg/kg體重的P-乳糖苷神經酰胺(LC)。根據特定的實施方案，用于本發明的組合物的混合物可包含0.75mg/kg體重的P-葡糖神經酰胺和7.5mg/kg體重的P-乳糖苷神經酰胺。本發明還提供了本發明的免疫調節組合物作為用于治療免疫相關病癥的支持藥物(supportingmedicament)的用途。此外，本發明提供了本發明的免疫調節組合物作為抗免疫相關病癥的疫苗的佐劑的用途。公開的和描述的，要理解，本發明不限于此處公開的特定的實例、方法步驟和組合物，這樣方法步驟和組合物可發生一些變化。也要理解，此處所使用的術語只是用于描述特定實施方案的目的而不是限定性的，因為本發明的范圍只由所附的權利要求和其等同物限定。必須指出，如本說明和所附權利要求中所使用的，除非內容明確指出，否則單數形式"a"、"an"和"the"包括復數所指事物。在整個本說明書和下面的實施例及權利要求中，除非上下文要求，術語"包含"和變形"包括"和"含有"將理解為含有包括所述整體或步驟或整體或步驟群但不排除任何其他整體或步驟或整體或步下列實施例表示由本發明人在進行本發明的方面中使用的技術。應當理解，雖然這些技術是用于實踐本發明的優選實施方案的實例，但本領域技術人員在本公開內容的教導下將i人識到可進行許多改變S不背離本發明的精神和希望的范圍。實施例實驗方法動物*從JacksonLaboratories,USA獲得正常近交的2至4月齡的C57B1雄性小鼠。*從JacksonLaboratories,USA獲得正常近交的2至4月齡的Balb/C雄性小鼠.*從Harlan實驗室購買IO周齡雄性瘦蛋白缺陷型C57BL/6J小鼠和瘦(lean)C57BL/6小鼠。"^從JacksonLaboratories(BarHarbor,ME,USA)獲得8周齡雄性C57/bl小鼠。所有動物培養在Hadassah-HebrewUniversityMedicalSchool的動物中心。給小鼠喂食標準的實驗室伺料和隨意給水，且保持l2小時光照/黑暗周期。在委員會的批準下按照HebrewUniversity-HadassahInstitutionalCommitteeforCareandUseofLaboratoryAnimals的指導進行動物實驗。-儲使用下列P-糖脂P-葡糖神經酰胺(也表示為GluC或GC)、乳糖苷神經酰胺(也表示為LacC或LC)和p-半乳糖苷神經酰胺(GalC)、iGb3和神經酰胺。賴義醋導2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)-如所描述的[Collins,C.，等人，Eur.J.Immunol.26:3114-3118(1996)]，使用TNBS(lmg/小鼠，溶解在100ml50%乙醇中)的結腸內放置(intracolonicinstallation)誘導結腸炎。潛靡^^銀^伊脊在整個研究中每天都進行腹瀉。潛應^^萄浙伊#在結腸誘炎誘導后14天，使用標準參數進行結腸炎評估[Madsen，K.L.，等人，Gastroenterology113:151-159(1997);Trop，S.，等人，Hepatology27:746-755(1999)]。確定4個目測參數，即結腸潰瘍的程度、腸和腹膜粘著、壁的厚度以及粘膜水腫的程度。由兩個有經驗的盲檢查者(blindedexaminer)基于0(完全正常)至4(最嚴重)的等級對各參數分級。逸織夢損務的分效關于炎癥的組織學評估，取出遠端結腸組織(最后10cm)，并且固定于10%的甲醛中。然后通過使用標準技術用蘇木紫-伊紅對每只小鼠5張石蠟切片進行染色。對顯微鏡下的結腸的橫切片上的炎癥程度半定量地進行0至4的分級[Madsen等人，(1997)ibid.;Trop等人，Hepatology27:746-755(1999)]。0級:無炎癥癥狀的正常形態；l級極低水平的白細胞浸潤；2級低水平的白細胞浸潤和3級高水平的浸潤，具有高血管密度，且腸壁增厚；4級透壁浸潤，丟失杯狀細胞(gobletcell)，高血管密度、壁增厚，和正常腸結構的破裂。由兩個有經驗的盲檢查者進行分級。席和開沐S勿應時^岸如之前所描述地[Vicari，A.P.，等人，ImmunologyToday17(2):71(1996)]分離脾細胞和除去紅細胞。如之前所描述的，在進行一些改變的情況下[Vicari等人，(1996)ibid.;Bleicher，P.A.，等人，Science250:679-682(1990)]在研究結束時從所有組的小鼠分離肝內淋巴細胞。在隔膜上方切開下腔靜脈，用5ml冷PBS沖洗肝臟直至其變蒼白。除去結締組織和膽囊，然后將肝置于10-ml皿中的冷無菌PBS中。通過不銹鋼篩子(大小60,SigmaChemicalCo.，St.LouisMO)壓碎肝和脾。將細胞懸浮液置于50ml管中3分鐘，然后在冷PBS中洗滌2次(l，250xrpm，進行10分鐘)，除去碎片。將細胞重懸浮于PBS，將細胞懸浮液放置通過在PBS中預浸漬的尼龍篩，收集未結合的細胞。在45mlPBS(在室溫下，1，250xrpm)中洗滌細胞2次。對于肝和脾淋巴細胞分離，在50ml管中，將20ml的histopague1077(SigmaDiagnostics,St.Louis，MO)慢慢置于懸浮在7mlPBS中的細胞下面。將管以1，640rpm在室溫下離心15分鐘。收集界面上的細胞，在50-ml管中進行稀釋，用冰冷的PBS洗滌(1,250rpm,進行10分鐘)2次。回收大約lxl()S個細胞/小鼠肝。通過臺盼藍染色測得的成活力高于95%。從所有實驗組中的所有動物分離脾細胞和肝相關淋巴細胞。Co"J，豸時謬爭將ConA(Sigma)溶解在無熱源的PBS中，然后以500jag/小鼠(大約15fflg/kg)的劑量注射入尾靜脈。奸對AT7\CiM和0《標記^Mf力和席對淋3勿應WWW在淋巴細胞分離后即刻將2-5xl0'個細胞/500ii1PBS—式三份地置于Falcon2052管中，與4ml1%BSA—起溫育10分鐘，然后以1400rpm離心5分鐘。使用抗NK1.1、抗CD3、抗CD4和抗CD-8抗體分析淋巴細胞亞群。在1%BSA中洗滌細胞2次，然后保持在4"C直至計數。至于對照組，只加入5nl1。/。BSA。使用熒光激活的細胞分選儀(FACSTARplus,BectonDickinson)對來自各個組的lx104個細胞進行分析細胞分選。只有活細胞可被計數，從獲得的水平扣除來自非抗體處理的淋巴細胞的背景熒光。將門控設置在前向散射和側向散射以排除死細胞和紅細胞。使用Consort30two-colorcontourplot程序(BectonDickinson,0xnard，CA)或CEIXQuest程序分析數據。勿^萄f水"f^浙#從所有組中的小鼠抽取血液，然后以14，000rpm離心。通過"夾心"ELISA4吏用GenzymeDiagnostics試刑盒(GenzymeDiagnostics,MA)測量血清IFNy、IL2、IL4、IL10和IL-12的水平。,萄潛耐愛^M^發通過口服施用葡萄糖(l克/千克體重)來評定葡萄糖耐受性。在第(V、15'、30'、60'、90'、120'和180'分鐘測量從尾部抽取的血液的葡萄糖。使用Elite葡萄糖試驗條和血糖測計儀(glucometer)測量葡萄糖水平。腐脈舍量時^M/Wf使用雙回波化學位移梯度-回波磁共振成像(MRI)順序(其在單次采集中提供同相(in—phase)和反相(opposed—phase)圖寸象以進行小鼠肝內脂肪的評定/定量)測量肝脂肪含量。Tl-加權的反相MR成像技術對于相對少量的組織脂肪的檢測是靈敏的。使用1.5-T系統(SigmaLX;GE，Milwaukee,USA)進行MRI成像。4吏用125毫秒的重復時間(TR)、4和6.5毫秒的雙回波時間(TEs)以及80。的翻轉角進行雙回波MR成像。成像參數包括3m邁的切片厚度、13cm的視野、256*160矩陣和1個獲得的信號，使用膝線團(kneecoil)。使用3mm切片厚度和無相交間隙在肝的水平上獲得橫向(軸)和冠狀圖像。如之前的報導[Mitchell,D.G.等人，Invest.Radiol26:1041-1052(1991);Tomohiro，N.等人，Radiology218:642-646(2001)]所描述的，計算同相和反相圖像之間的SI變化的信號強度(SI)測量的數量評定。如下計算SI指數SI指數-(SIip-Si。p)/SIip，其中SI"是同相圖像上的SI，SI。p是反相圖像上的SI。SI指數反映與同相圖像上的SI相比，反相圖像上的SI損失的部分。進行石蠟包埋的肝切片的蘇木精/伊紅染色。由不知道實驗條件的2個有經驗的病理學家檢查切片。實施例1/-潛,y^f浴^克瘦介爭辨潛靡乂#^途為確定P-糖脂(例如P-葡糖神經酰胺(GluC)、p-乳糖苷神經酰胺(LacC)和0-半乳糖苷神經酰胺(GalC))以及神經酰胺的施用對實驗性結腸炎的鼠類模型的臨床和免疫學效應，研究各由10只小鼠組成的9組C57B1小鼠。如表l中所概述的，在第1天和第5天在組A-E中，通過三硝基苯磺酸(TNBS)的結腸內放置誘導結腸炎。組A小鼠用常規伺料進行祠養。組B-E小鼠每日分別口服(P0)15pg的GluC、LacC、GalC和神經酰胺。組F-I小鼠不用TNBS處理，但每日分別口服(P0)15jug的GluC、LacC、GalC和神經酰胺，用作對照組。追蹤記錄小鼠的目測和顯微鏡下的結腸炎評分。通過就NKT、CD4和CD8標記對肝內和脾內淋巴細胞進行FACS分析和通過測量血清IFNY、IL2、IL12、IL4和IL10細胞因子水平來確定GC的免疫調節效應。表l組處理ATNBSBTNBS和OP15P-GIuCCTNBS和OP15p-LacCDTNBS和OP15ng卜GalCETNBS和OP15pg神經酰胺FOP15|ugp-GluCGOP15pgP-UcCHOP15MgP-GalCIOP15ng神經酰胺如圖1中所示，P-糖脂的施用導致結腸炎的減輕(對于LacC最明顯)，與對照相比顯微鏡下的結腸炎評分得到改善。通過p-糖脂治療產生的結腸炎的減輕與肝內CD8+T細胞捕獲的顯著增加相關(圖3)。P-糖脂對TNBS結腸炎的有益作用與肝內NKT細胞的數目增加相關。如圖2中清楚地顯示，0-糖脂的施用導致減少的血清IFNy水平和減少的IFNy/IL-10比例。如由對照組(F-I)所證明的，對首次接受試驗的小鼠施用不同的p-糖脂對功能狀況、體重、肝臟和結腸病狀沒有不利影響。數據清楚地顯示P-糖脂在鼠類模型中減輕了實驗性結腸炎。該減輕伴隨著增加的肝內NKT淋巴細胞、增加的肝內CD8T淋巴細胞捕獲和朝向Th2細胞因子鐠(profile)轉移(如由減少的IFNy/IL-10比例所顯示的)。該效應的程度隨所使用的不同的糖脂而變化。在該方面發現乳糖苷神經酰胺(LC)是最有效的。實施例2-4^/瞎付;遂合浙在治妙^^介,一潛廯^^時鈔^7放^為確定不同的P-糖脂的可能的免疫調節效應，使用結腸炎的鼠模型檢測P-葡糖腦苷脂(GC)和P-乳糖苷神經酰胺(LC)的混合物的效應。如表2中所概述的，研究5組小鼠，每組由10只小鼠組成。在組A、B和D中在笫1天和第5天，通過三硝基苯磺酸(TNBS)的結腸內放置誘導結腸炎。組A小鼠以常規祠料伺養。組B小鼠接受每日口服(P0)15pgP-GluC(GC)和P-LacC(LC)的混合物，組D只接受P-LacC。組C和E小鼠不用TNBS處理，但分別接受每日口服(P0)15pg的P-GluC和P-LacC的混合物或單獨的P-LacC，且用作對照組。追蹤記錄小鼠的目測和顯微鏡下的結腸炎評分，以及就存活率和功能狀態以及體重。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>實施例3/-潛腐^濕合浙對義瘦介^#潛應^#浴^#歡#為進一步調查P-糖脂作為用于結腸炎的藥物的可能用途，本發明人接著確定GC與LC的組合對肝內MT調節性淋巴細胞和淋巴細胞捕獲的影響。研究4組小鼠。在所有組中通過三硝基苯磺酸(TNBS)的結腸內放置來誘導免疫介導的結腸炎。通過每日分別施用葡糖神經酰胺(GC)、乳糖苷神經酰胺(LC)和GC與LC(1:1的比例)的組合來處理組B-D。對照組A的小鼠只接受溶劑。就目測和顯微鏡下的結腸炎評分來評估小鼠。通過就NKT、CD4和CD8標記對肝內和脾內淋巴細胞進行FACS分析和通過測量血清細胞因子水平來確定P-糖脂的免疫調節效應。如表4中所顯示的，p-糖脂的施用導致增加的肝內/外周NKT比例(p<0.05)和導致減少的外周/肝內CD4+ZCD8+比例。0-糖脂導致430/。的存活率的增加和結腸炎的顯著減輕(目測和顯微鏡下評分提高(p<0.05)),和導致與組A相比，組B-D中的血清IFNy水平和IFNY/IL-10比例降低(p〈0.01)。這些結果清楚地表明GC與LC的組合導致增加的NKT調節性淋巴細胞再分布、肝內T淋巴細胞捕獲，以及減輕的免疫介導的結腸炎。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>實施例4不/^時;遂合^#潛濕乂-確定中^;甚合^潛腐為檢測兩種最有效的p-糖脂、p-葡糖腦苷脂和p-乳糖苷神經酰胺的不同組合以及鑒定最有效的混合物組合，使用結腸炎的鼠類模型，使用這兩種糖脂的不同數量比(l:1、1:10和1:100)。如表5中所概述的，研究9組C57BL小鼠，各組由10只小鼠組成。在第1天和第5天在組中，通過三硝基苯磺酸(TNBS)的結腸內放置誘導結腸炎。組A小鼠以常規飼料飼養。組B-F小鼠接受每日口服(PO)表中所指定的不同比例的P-GluC與P-LacC(GC和LC)的混合物。組G-I只接受0-LacC。追蹤記錄小鼠的目測和顯微鏡下的結腸炎評分，以及通過FACS追蹤記錄不同的細胞群體脾和肝中的CD4、CD8、NKT(未混合的)，并通過ELISA追蹤血清細胞因子IFNy和IL4。如圖5中所示，不同比例的p-GlucC和p-LacC的不同混合物的施用導致TNBS誘導的結腸炎的顯著改善，如由腹瀉、潰瘍紅斑、厚度和粘著的減少所表明的。當與單獨的p-LacC的效應相比時，該效應在所有三種混合比例中特別顯著。如圖6所顯示的，血清IFNy水平的檢查清楚地顯示15pgGC+150jigLC和1.5pgGC+150|ugLC的這兩種混合物在引起IFNy水平的顯著降低中是最有效的。這反映了朝向Th2反應的有益轉移。這兩種混合物，特別是15ngGC+150jagLC混合物，在減少IFNy/IL4的比例中也是最有效的，這表明圖7中所顯示的有益的Th2轉移。這些混合物的有益效應也與增加肝內NKT和CD8淋巴細胞(如圖8和9中所顯示的)相關。總之，GC和LC的不同組合導致TNBS誘導的結腸炎的顯著改善，如也由提高的存活率(40%的增加)、提高的功能狀態和重量以及明顯的向Th2反應的轉移所證明的。應當指出最有效的效應由15pgGC+l50pLC混合物產生。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>實施例5--潛腐^f浴#義瘦^勿應^W^途通過結腸炎模型證明的不同P-糖脂，特別是GC+LC的混合物的免疫調節效應鼓舞著發明人進一步研究其他免疫相關病癥，例如肝細胞癌(HCC)。因此，接著使用用人Hep3BHCC移植的小鼠檢查P-葡糖神經酰胺(GluC)、P-乳糖苷神經酰胺(LacC)和p-半乳糖苷神經酰胺(GalC)以及神經酰胺的施用對肝細胞癌(HCC)的臨床和免疫學結果。對5組無胸腺的Balb/c小鼠(每組由8只小鼠組成)進行亞致死輻射并用人Hep3BHCC進行移植，然后每日腹膜內注射GluC、LacC、GalC、神經酰胺(1.5pg于100julPBS中)或PBS(lOOp),進行25天。就腫瘤大小和重量以及就肝內和脾內淋巴細胞的亞群、血清細胞因子水平和STAT1、STAT4和STAT6在脾細胞內中的表達檢查動物。不同的檢測組概述于表6中。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>如圖IO中所述，P-糖脂和神經酰胺的施用導致HCC的顯著抑制。與對照的100%相比，對于GluC、LacC、GalC和神經酰胺處理的動物，腫瘤分別發展了87%、43%、71%和50%。圖ll進一步顯示與對照的101.14mn^相比，GluC、LacC、GalC和神經酰胺處理的動物中的最大胂瘤體積分別是71.4、77.9、86，1和64.4mm3(p<0.05)。此外，圖12顯示了與對照中10%的腫瘤體積的增加相反，在GluC、LacC、GalC和神經酰胺處理的小鼠中腫瘤體積分別減小43%、78%、49%和81%(p<0.05)。在組間體重沒有顯著的差異。如圖13中所示，P-糖脂的有益效應與增加的肝內NKT淋巴細胞(組A、B、D和E中的肝/脾NKT淋巴細胞比例分別為6.13、1.94、0.85和0.38，p<0.05)相關。圖14顯示3-糖脂的效應還與增加的肝內CD8T淋巴細胞捕獲相關。如圖15中所示，與對照相比，脾細胞中STAT1的表達在糖脂處理的小鼠中增加，STAT4和STAT6的表達在LacC、GalC和神經酰胺處理的動物中增加。應當指出，血清細胞因子水平在組間沒有顯著差異(數據未顯示)。這些結果清楚地證明使用P-糖脂治療其他免疫相關病癥例如HCC的可行性。P-糖脂的施用導致HCC的抑制，伴隨著增加的肝內NKT淋巴細胞，增加的肝內CD8T淋巴捕獲和增加的STAT1、STAT4和STAT6在脾細胞中的表達。這些結果表明糖脂糖的oc構型對于與NKT細胞相關的抗腫瘤效應可以不是必需的。實施例6--耱腐的濕合參對身;^^勿應膚W炎^本發明人通過使用鼠類HCC模型進一步分析了p-糖脂的不同組合，特別是GC和LC(IGL)的混合物的效應，所述混合物在結腸炎模型中顯示有效。對無胸腺的Balb/c小鼠(n-8/組)進行亞致死輻射并用人Hep3BHCC對其進行移植，然后每日腹腔內注射PBS、GC、LC或IGL(1.5jug于100ji1PBS中，分別相應于組A、B、C和D)，進行25天。就血清oc-胎球蛋白(AFP)以及肝內和脾內淋巴細胞亞群對動物進行檢查。GC、LC和IGL的施用導致減少的血清AFP，這反映了對HCC的抑制，該血清AFP的減少在GC處理的動物(在組B和A中分別為3"60對169600ng/ml)中是最顯著的。P-糖脂的有益效應與增加的肝內NKT淋巴細胞(在組A、B、C和D中肝/脾NKT淋巴細胞比分別為0.38、6.13、1.94和3.41，p<0.05)相關。因此，通過P-糖脂導致的在脾細胞中脂筏的改變可能介導與這些化合物對HCC的抑制相關的免疫調節抗腫瘤效應。實施例7/-潛腐和它//7時,遂合#考Co/l4義W歡j本發明接著使用注射ConA的C57/bl小鼠模型分析不同P-糖脂和它們的混合物對ConA誘導的肝炎的效應。研究14個實驗和對照組，每組12只小鼠(表7)。用ConA注射實驗組A-G中的小鼠。在靜脈內施用ConA之前2小時，給組A小鼠施用單次100ulPBS的腹膜內注射。在靜脈內施用ConA之前2小時，分別對組B、C、D、E和F中的小鼠施用P-葡糖神經酰胺、p-半乳糖苷神經酰胺、P-乳糖苷神經酰胺、iGb3、神經酰胺和IGL(1:1的P-葡糖神經酰胺和P-乳糖苷神經酰胺)(1pg于100n1PBS中)的單次腹膜內注射。類似地使用的糖脂注射組H-N中的小鼠而不施用ConA。在ConA注射后8小時，在糖脂注射后10小時殺死動物。通過確定血清天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平和對肝樣品的組織學檢查來評定所有受試組中使用不同P-糖脂對肝損傷的治療效應。通過就NKK標記對肝內和脾內淋巴細胞的FACS分析和血清細胞因子水平的測量來評定P-糖脂對免疫反應的效應。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>圖16-18證明了p-糖脂對免疫反應的效應的評估。本發明人第一次檢查了對脾和肝內NKT淋巴細胞的效應。如圖16A所顯示的，ConA的施用與NKT淋巴細胞數目的顯著減少相關(組H和A分別地，22.55至1.66,p<0.005)。在ConA處理的組當中，P-糖脂的施用導致肝內NKT細胞的數目增加(與組A相比，組B至G，p<0.002)。盡管在不同糖脂的效應之間發現可變性，但這些差異都不顯著的。對首次接受試驗的小鼠(組I至N)施用糖脂導致肝內NKT細胞數目的減少(與I至N相比，組I，22.5至1.3;p<0.005)。在不同的糖脂之間沒有發現顯著的差異。在脾中，在所有施用或沒有施用ConA的p-糖脂處理的組中觀察到NKT淋巴細胞數目的統計學上不顯著的差異(圖16B)。在用P-糖脂處理且施用ConA的所有組中肝/脾NKT比例增加。如圖16C所顯示的，當與所有其他受試糖脂相比時，p-葡糖神經酰胺、p-乳糖苷神經酰胺和IGL具有不同的效應。對于所有三種物質，與組J、L和M相比，對于組I、K和N分別在首次接受試驗的動物中發現顯著更高的比例2.03、2.44和2.16(p<0.005)。類似地，在ConA處理的組中，p-葡糖神經酰胺、p-乳糖苷神經酰胺和IGL對肝/腎NKT淋巴細胞的比例產生不同的效應。組B、D和G中的小鼠與組C、E和F相比具有相對更低的比例(對于B、D和G,與C、E和F的各組相比，分別為1.16、1.28、1.46，相比1.79、2.61、2.91，p<0.005)。如圖17所顯示的，接著檢查P-糖脂對脾和肝內CD4和CD8淋巴細胞的效應。p-葡糖神經酰胺、p-乳糖苷神經酰胺和IGL在肝中顯著減少了肝內CD8捕獲(如由脾對肝CD4/CD8淋巴細胞比例的顯著減少所表現的)(就B、D和G與C、E和F的各組相比，對于B、D和G中的小鼠，分別為1.23、1.38和1.24，相比C、E和F的各組，分別為1.53，1.61和1.53,p<0.005)。在施用P-葡糖神經酰胺、P-乳糖苷神經酰胺和IGL的首次接受試驗的動物中發現減少的肝內CD8捕獲的相似效應(圖17)。圖18顯示了p-糖脂在conA誘導的肝炎模型P-糖脂對血清細胞因子水平的效應。如圖中所示，血清IFNy水平在p-葡糖神經酰胺、P-乳糖苷神經酰胺和IGL處理的動物中顯著減少(就B、D和G與C、E和F的各組相比，對于B、D和G中的小鼠，分別為86.1、126.8和188.8pg/ml，相比C、B和F的各組，分別為1264、1343和1051，p<0.005)。與單獨使用ConA處理的動物(pNS)相比，在用糖脂處理的動物中血清IL-10的水平減少。在處理的和未處理的組之間的血清IL-12水平上沒有發現顯著的變化。可通過這些結果清楚地顯示的P-葡糖神經酰胺、P-乳糖苷神經酰胺和IGL的有益效應與外周對肝內CD4/CD8淋巴細胞比例的減少相關，這意味著相對的肝內CD8淋巴細胞的減少。該效應也與Thl/Th2細胞因子范例(cytokineparadigm)的改變相關，如由血清IFNy水平的減少所表明的，所述血清IFNy水平的減少據認為在ConA誘導的肝炎的發病機理中具有至關重要的作用。這些結果鼓舞發明人使用ConA肝炎模型進一步調查不同的p-糖脂對對肝損傷的效應。因此，對于圖19A和B顯示的所有受試組分別確定血清AST和ALT的水平。如圖中所顯示的，P-葡糖神經酰胺(GC)、P-乳糖苷神經酰胺(LC)和IGL的混合物的施用顯著減輕了ConA誘導的肝炎，如由血清AST和ALT水平的減少(對于組B、D和G中的小鼠，分別為182、244和175IU，相比組A中的未處理的小鼠為1881IU，p<0.005)所表明的。其他P-糖脂不能產生有益效應(與組B、D和G相比，對于組C、E和F分別為1478、1331和823IU，p<0.005)。有趣地，不在ConA處理的動物中產生有益效應的某些糖脂中的一些糖脂在首次用于實驗的小鼠中誘導輕度肝炎。在AST血清水平上發現類似的效應。如圖20所顯示的，在e-葡糖神經酰胺、p-乳糖苷神經酰胺和IGL處理的組中，組織學肝損傷顯著減弱。總的肝評分，當與組A中的非處理的對照中的6.0相比時，在組B、D和G中的小鼠分別減少至1.5、1.75和1.16，并且在組C、E和F中的小鼠分別減少至2.66、3.0和2.33(相比C、E和F中的各個組，B、D和G的p<0.005)。這些結果清楚地表明使用糖脂，特別LC和它們的混合物在治療免疫相病癥例如ConA誘導的肝炎中的可行性。實施例8治^#潘#遂>^嚴遂肝乂時浴^時)5-潛腐/5-潛腐和^//7^^遂合#對潛尿病^參#為了評估不同的P-糖脂和它們的混合物對糖尿病的影響，研究12組C57bl小鼠，每組由12只小鼠組成。組A-F小鼠是ob/ob小鼠，而組G-K是C57bl小鼠。每隔一天用1.5|iglOOu1PBS中的下列3-糖脂腹膜內注射組A-E和組G-K小鼠進行14天GluC(組A、G)、LacC(組B、H)、GalC(組C、I)、神經酰胺(組D、J)和GluC與LacC的混合物(組F、L)。組F和組L首次用于實驗的ob/ob小鼠和首次用于實驗的C57bl小鼠各自不做處理并用作對照。在第14天，對來自各組的6只小鼠進行葡萄糖耐受性試驗。--潛腐;^它//7辨;遂合#^口應滋^考WMW彩詢為了評估不同的0-糖脂和它們的混合物對NASH模型的不同代謝和免疫組分的影響，研究12組C57bl小鼠，每組由12只小鼠組成。組A-F小鼠是ob/ob小鼠，而組G-K是C57bl小鼠。組A-E和組G-K小鼠接受每日口服15jig的量的下列P-糖脂進行14天GluC(組A、G)、LacC(組B、H)、GalC(組C、I)、神經酰胺(組D、J)和GluC與LacC的混合物(組F、L)。組F和組L首次用于實驗的ob/ob小鼠和首次用于實驗的C57bl小鼠各自不做處理并用作對照。在第14天，對來自各組的6只小鼠進行葡萄糖耐受性試驗。"-^#/#;^^>^嚴含量時多喊為確定P-糖脂和它們的混合物對肝脂肪含量的效應，研究12組C57bl小鼠，各組由12只小鼠組成。組A-F小鼠是ob/ob小鼠，而組G-K是C57bl小鼠。每隔一日用1.5jag于100p1PBS中的下列P-糖脂腹膜內注射組A-E和組G-K小鼠進行14天GluC(組A、G)、LacC(組B、H)、GalC(組C、1)、神經酰胺(組D、J)以及GluC與LacC的混合物(組F、L)。組F和組L首次用于實驗的ob/ob小鼠和首次用于實驗的C57bl小鼠各自不做處理并用作對照。為了確定肝脂肪含量，所有受試組的小鼠在實驗的第14天進行腹部MRI。確定肝脂肪含量并且將其描述為SI指數IP-0P/IP。也確定以面積表示的肝大小。實施例9/^^3/z邁咖y^^耍尹辨;遂合^--4皆^#為確定P-糖脂的不同組合，特別是p-葡糖腦苷脂與P-乳糖苷神經酰胺的混合物的對糖尿病、代謝綜合征和肝脂肪變性的效應，使用糖尿病Pass詣on模型。沙鼠(sandrat)(嗜沙肥鼠)，營養誘導的II型糖尿病的模型，對高能量飲食產生了顯著的高胰鳥素血癥、高血糖癥和高甘油三酯血癥。就高能飲食研究三組5月齡沙鼠(每組n-l0)。通過每日腹膜內注射GC(組A)、IGL(組B)或PBS(組C)處理動物25天。在第25天，殺死所有嗜沙肥鼠，通過下列分析對其進行檢查通過磁共振成像(MRI)、肝臟活組織檢查的檢查和血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)以及天冬氨基酸氨基轉移酶(AST)的水平的測量來確定肝脂肪含量和炎癥。評定體重和食后血清葡萄糖、胰島素、甘油三酯和游離脂肪酸(FFA)的水平。為確定IGL對Thl/Th2平衡的作用機制，在脾細胞中確定轉錄因子STAT1、STAT4、STAT5和STAT6的表達。如表8中所示的，兩種p-糖脂GC和LC(IGL)的組合顯著改善了嗜沙肥鼠中的代謝變化，并顯示了比單獨的GC更好的結果。隨同血漿胰島素水平(P-O.017，組B和C之間)和血漿FFA(p〈0.01)的減少，在處理的動物中平均食后葡萄糖水平降低(p〈0.01，組B和C之間)。如由該表清楚地顯示的，肝活組織檢查中的肝脂肪變性和脂肪性肝炎的改善以及血清ALT和AST水平的正常化非常明顯。在IGL處理的動物中觀察到STAT1和4的增加的表達。然而，在體重、肝重和血漿甘油三酯水平上未發現顯著的改變。這些結果清楚地表明兩種^-糖脂的組合顯著地改善了胰島素抗性作用和肝損傷，同時減少了嗜沙肥鼠中的血漿FFA水平。因此，這些天然發生的化合物是有希望用于治療MAFLD和代謝綜合征的試劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>實施例10潛尿病Co力e/義處哞^^A潘橫^腐,，4^^Z^斧^游祭合在^效善^減>、W^虔嫂銀;^^為確定P-葡糖腦苷脂與p-乳糖苷神經酰胺的混合物對糖尿病、肝脂肪變性和代謝綜合征的效應，本發明人使用Cohen大鼠模型。Cohen大鼠是2型糖尿病的無脂肪、非胰島素抗性模型，所述糖尿病的特征在于區帶1和2混合的小泡性和大泡性脂肪變性和提高的血清轉氨酶。研究4組Cohen(n=l0/組)。通過每日腹膜內注射GC(組A)、LC(組B)、IGL(組C)或PBS(組D)來處理動物，進行45天。通過MR成像、肝活組織檢查和血清轉氨酶的測量來進行NAFLD的評定。代謝追蹤觀察參數包括體重、口服葡萄糖耐受性試驗(OGTT)、血脂和胰臟組織學。通過肝內和脾內淋巴細胞的FACS分析來評定免疫調節。如由表9所清楚地概述的，LC和IGL的施用導致減少的肝脂肪含量和血清轉氨酶(ALT和AST)。在0GTT中，糖脂顯著減少了在葡萄糖曲線下的面積，增加了胰島素曲線下的面積。使用IGL的處理導致顯著減少的血清甘油三酯。與對照組胰腺(組D)的顯著的脂肪浸潤、萎縮和纖維樣變性特征相反，胰臟的組織學在所有處理組中得到顯著改善，p-糖脂處理不影響體重、肝組織學或血清膽固醇。觀察到LC和IGL處理的動物中的增加的肝內CD8T淋巴細胞捕獲和GC處理的動物中的增加的肝內/脾NKT細胞比例。這些結果顯示GC與LC的組合具有超過任一單獨的糖脂的治療益處，且與處理的動物中的胰腺損傷的顯著改善和提高的胰島素分泌相關。處理組中的淋巴細胞亞群的變化可暗示著另外的免疫調節效應。因此，該模型的使用也清楚表明0-糖脂組合的施用有望作為NAFLD和代謝綜合征的治療方式。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>權利要求1.用于在遭受免疫相關病癥的受試者中調節Th1/Th2細胞平衡朝向產生抗炎細胞因子的細胞的方法，該方法包括在所述受試者中增加天然發生的β-糖脂的細胞內、細胞外和血清水平，所述調節由所述受試者的免疫系統的至少一個組分介導，其中通過下列方法在受試者中增加天然發生的β-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平:I.對所述受試者施用有效量的下列物質中的任一種a.β-糖脂；b.至少兩種β-糖脂的混合物；c.增加天然發生的β-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質；和d.上述物質的任何組合；或II.將所述受試者免疫系統的至少一個組分暴露于有效量的下列物質中的任一種，所述物質是:a.β-糖脂；b.至少兩種β-糖脂的混合物；c.增加天然發生的β-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質；和d.上述物質的任何組合；或III.上述方法(I)與(II)的任何組合。2.權利要求1的方法，其中所述P-糖脂選自單糖神經酰胺、葡糖神經酰胺、半乳糖苷神經酰胺、乳糖苷神經酰胺、半乳糖-半乳糖-葡糖神經酰胺、GM2神經節苷脂、GM3神經節苷脂、紅細胞糖苷脂或任何其他p-糖脂。3.權利要求2的方法，其中所述p-糖脂是P-乳糖苷神經酰胺及其任何類似物或衍生物。4.權利要求2的方法，其中所述糖脂的混合物以1:1至1:1000之間的數量比包含至少兩種p-糖脂。5.權利要求4的方法，其中所述P-糖脂的混合物以1:1至1:1000之間的數量比包含P-乳糖苷神經酰胺和至少一種其他P-糖脂。6.權利要求5的方法，其中所述混合物以1:1至1:1000之間的數量比包含P-葡糖神經酰胺和P-乳糖苷神經酰胺。7.權利要求6的方法，其中所述混合物以1:10的數量比包含P-葡糖神經酰胺和P-乳糖苷神經酰胺。8.權利要求7的方法，其中所述混合物以1:10的數量比包含大約0.5至5mg/kg體重的P-葡糖神經酰胺和大約5至50mg/kg體重的P-乳糖苷神經酰胺。9.權利要求8的方法，其中所迷混合物包含0.75mg/kg體重的p-葡糖神經酰胺和7.5mg/kg體重的P-乳糖苷神經酰胺。10.權利要求l的方法，其中所述受試者免疫系統的組分選自細胞免疫反應成分、體液免疫反應成分和細胞因子。11.權利要求10的方法，其中所述細胞免疫反應成分是NKT細胞群體。12.權利要求ll的方法，其中通過下列步驟將NKT細胞暴露于有效量的P-糖脂，p-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質或它們的任何組合中的任一種a.從所述受試者或從非自體受試者獲得NKT細胞；b.離體訓化步驟(a)中獲得的NKT細胞，以使所得的經訓化的NKT細胞調節Thl/Th2細胞平衡朝向產生Th2抗炎細胞因子的細胞；和c.向所述受試者重新導入步驟(b)中獲得的經訓化的NKT細胞，所述細胞調節Thl/Th2細胞平衡朝向產生Th2抗炎細胞因子的細胞，該調節導致IL4和IL10中的任一種對IFNy之間的數量比增加。13.權利要求12的方法，其中所述通過在下列任一物質存在的情況下培養所述MT細胞來進行步驟(b)的離體訓化NKT:a.P-糖脂，至少兩種P-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和它們的任何組合；b.與所述免疫相關病癥相關的抗原或它們的任何組合；c.遭受所述免疫相關病癥的耐受或非耐受者或所述受試者的至少一種肝相關細胞；d.至少一種細胞因子、粘著分子或它們的任何組合；e.抗原呈遞細胞；和f.(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的任何組合。14.權利要求13的方法，其中通過過繼性轉移將所述訓化的NKT細胞重新導入所述受試者。15.權利要求12的方法，任選地還包括對所述受試者施用下列物質的步驟a.糖脂，至少兩種p-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和它們的任何組合；b.來源于遭受所述免疫相關病癥的同種異型供體、異種來源和自體來源中的任一種的組分、細胞、組織和/或器官以及其免疫功能性等同物和它們的組合；和c.上述物質的^f壬何組合。16.權利要求l的方法，其中所述施用步驟包括口服、靜脈內、肌內、皮下、腹膜內、胃腸外、經皮膚、陰道內、鼻內、經粘膜、舌下、局部、直腸或皮下施用或它們的任何組合。17.權利要求16的方法，其中所述免疫相關病癥是自身免疫性疾病、惡性和非惡性增殖病癥、移植排斥病狀、炎性疾病、遺傳疾病、細菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生蟲感染中的任一種。18.權利要求17的方法，其中所述惡性增殖病癥是選自癌、肉瘤、黑素瘤、白血病、淋巴瘤的實體瘤和非實體瘤中的任一種。19.權利要求18的方法，其中所述惡性腫瘤病癥是肝細胞癌、黑素瘤、結腸癌、骨髓瘤、急性和慢性白血病中的任一種。20.權利要求17的方法，其中所述自身免疫性疾病是類風濕性關節炎、糖尿病、哞喘、急性和慢性移植物抗宿主病、全身性紅斑狼齊、硬皮病、多發性硬化、非酒精性脂肪肝疾病、高脂血癥、動脈粥樣硬化、代謝綜合征或包括所述綜合征的任何疾病、肥胖癥、炎性腸病和免疫介導的肝炎中的任一種疾病。21.用于在需要其的哺乳動物受試者中治療免疫相關病癥的方法，該方法包括對所述受試者施用有效量的下列物質中的任一種的步驟，所述物質是a.P-糖脂；b.至少兩種天然發生的p-糖脂的混合物；c.增加天然發生的p-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質；d.所述受試者免疫系統的至少一種組分，其預先暴露于有效量的P-糖脂，至少兩種P-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和它們的任何組合中的任一種；e.包含(a)、(b)、(c)和(d)中任一種的組合物；f.(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的任何組合。22.權利要求21的方法，其中所述e-糖脂選自單糖神經酰胺、葡糖神經酰胺、半乳糖苷神經酰胺、乳糖苷神經酰胺、半乳糖-半乳糖-葡糖神經酰胺、GM2神經節苷脂、GM3神經節苷脂、紅細胞糖苷脂或任何其他p-糖脂。23.權利要求22的方法，其中所迷P-糖脂是p-乳糖苷神經酰胺及其任何類似物或衍生物。24.權利要求22的方法，其中所述P-糖脂的混合物以1:1至1:1000之間的數量比包含至少兩種p-糖脂。25，權利要求24的方法，其中所述混合物以1:1至1:IOOO之間的數量比包含P-乳糖苷神經酰胺和至少一種其他P-糖脂。26.權利要求25的方法，其中所述混合物以1:1至1:IOOO之間的數量比包含P-葡糖神經酰胺和P-乳糖苷神經酰胺。27.權利要求26的方法，其中所述混合物以1:10的數量比包含P-葡糖神經酰胺和P-乳糖苷神經酰胺。28.權利要求27的方法，其中所述混合物以1:10的數量比包含大約0.5至5mg/kg體重的P-葡糖神經酰胺和大約5至50mg/kg體重的P-乳糖苷神經酰胺。29.權利要求28的方法，其中所述混合物包含0.75mg/kg體重的&-葡糖神經酰胺和7.5mg/kg體重的P-乳糖苷神經酰胺。30.權利要求21中(d)的方法，其中所述受試者免疫系統的組分選自細胞免疫反應成分、體液免疫反應成分和細胞因子。31，權利要求30的方法，其中所述細胞免疫反應成分是NKT細胞群體。32.權利要求31的方法，其中將所述NKT細胞暴露于有效量的P-糖脂，p-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質或它們的任何組合中的任一種，其中通過下列步驟進行所述細胞的暴露a.從所述受試者或從非自體受試者獲得NKT細胞；b.離體訓化步驟(a)中獲得的NKT細胞，以使所得的經訓化的NKT細胞調節Thl/Th2細胞平衡朝向產生抗炎細胞因子的細胞；和c.向所述受試者重新導入步驟(b)中獲得的經訓化的NKT細胞，所述細胞調節Thl/Th2細胞平衡朝向產生Th2抗炎細胞因子的細胞，該調節導致IL4和IL10中的任一種對IFNy之間的數量比增加。33.權利要求32的方法，其中通過在下列任一物質存在的情況下培養所述NKT細胞來進行步驟(b)的所述離體訓化NKT:a.糖脂，至少兩種p-糖脂的混合物，增加天然發生的e-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和它們的任何組合；b.與所述免疫相關病癥相關的抗原或它們的任何組合；c.遭受所述免疫相關病癥的耐受或非耐受者或所述受試者的至少一種肝相關細胞；d.至少一種細胞因子、粘著分子或它們的任何組合；e.抗原呈遞細胞；和f.(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的任何組合。34.權利要求32的方法，通過過繼性轉移將所述訓化的NKT細胞重新導入所述受試者。35.權利要求32的方法，任選地還包括對所述受試者施用下列物質的步驟，所述物質是a.p-糖脂，至少兩種P-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和它們的任何組合；b.來源于遭受所述免疫相關病癥的同種異型供體、異種來源和自體來源中的任一種的組分、細胞、組織和/或器官以及它們的免疫功能性等同物或組合；和c.上述物質的任何組合。36.權利要求21的方法，其中所述施用步驟包括口服、靜脈內、肌內、皮下、腹膜內、胃腸外、經皮膚、陰道內、鼻內、經粘膜、舌下、局部、直腸或皮下施用或它們的任何組合。37.權利要求36的方法，其中所述免疫病癥是自身免疫性疾病、惡性和非惡性增殖病癥、移植排斥病狀、炎性疾病、遺傳疾病、細菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生蟲感染中的任一種。38.權利要求37的方法，其中所述惡性增殖病癥是選自癌、肉瘤、黑素瘤、白血病的實體瘤和非實體瘤中的任一種。39.權利要求38的方法，其中所述惡性腫瘤病癥是肝細胞癌、結腸癌、黑素瘤、骨髄瘤、急性和慢性白血病中的任一種。40.權利要求39的方法，其中所述自身免疫性疾病是類風濕性關節炎、糖尿病、哞喘、急性和慢性移植物抗宿主病、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多發性硬化、非酒精性脂肪肝疾病、高脂血癥、動脈粥樣硬化、代謝綜合征的任何部分、超重、炎性腸病和免疫介導的肝炎中的任一種疾病。41.用于在哺乳動物受試者中治療免疫相關病癥的治療性組合物，該組合物以活性組分的形式包含下列物質中的任一種，所述物質是a.p-糖脂；b.至少兩種p-糖脂的混合物；c.增加天然發生的p-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質；d.經訓化的NKT細胞，其預先暴露于P-糖脂，至少兩種p-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和它們的任何組合中的任一種；和e.(a)、(b)、(c)和(d)的任何組合。42.權利要求41的組合物，任選地還包含下列物質的任一種a.與所述免疫相關病癥相關的抗原；b.遭受所述免疫相關病癥的耐受或非耐受者的或所述受試者的至少一種肝相關細胞；c.至少一種細胞因子、粘著分子或它們的任何組合；d.抗原呈遞細胞；和e.(a)、(b)、(c)和(d)的任何組合。43.權利要求41和42任一項的組合物，其中所述P-糖脂選自單糖神經酰胺、葡糖神經酰胺、半乳糖苷神經酰胺、乳糖苷神經酰胺、半乳糖-半乳糖-葡糖神經酰胺、GM2神經節苷脂、GM3神經節苷脂、紅細胞糖苷脂或任何其他P-糖脂。44.權利要求43的組合物，其中所述P-糖脂是P-乳糖苷神經酰胺及其任何類似物或衍生物。45.權利要求43的組合物，其中所述p-糖脂的混合物以1:1至1:1000之間的數量比包含至少兩種卩-糖脂。46.權利要求45的組合物，其中所述混合物以1:1至1:IOOO之間的數量比包含P-乳糖苷神經酰胺和至少一種其他P-糖脂。47.權利要求46的組合物，其中所述混合物以1:1至1:IOOO之間的數量比包含P-葡糖神經酰胺和P-乳糖苷神經酰胺。48.權利要求47的組合物，其中所述混合物以1:10的數量比包含e-葡糖神經酰胺和P-乳糖苷神經酰胺。49.權利要求48的組合物，其中所述混合物以1:10的數量比包含大約0.5至5mg/kg體重的P-葡糖神經酰胺和大約5至50mg/kg體重的P-乳糖普神經酰胺。50.權利要求49的組合物，其中所述混合物包含0.75mg/kg體重的P-葡糖神經酰胺和7.5mg/kg體重的P-乳糖苷神經酰胺。51.權利要求41和42任一項的組合物，其中所述經訓化的NKT細胞能夠調節Thl/Th2細胞平衡朝向產生Th2抗炎細胞因子的細胞，在下列物質中的任一種存在的情況下培養所述經訓化的NKT細胞，所述物質是a.p-糖脂，至少兩種P-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和所述物質的任何混合物，或它們的任何組合；b.與所述免疫相關病癥相關的抗原；c.遭受所述免疫相關病癥的耐受或非耐受者或所述受試者的至少一種肝相關細胞；d.至少一種細胞因子、粘著分子或它們的任何組合；e.抗原呈遞細胞；和f.(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的任何組合。52.權利要求41的組合物，其中所述免疫病癥是自身免疫性疾病、惡性和非惡性增殖病癥、移植排斥病狀、炎性疾病、遺傳疾病、細菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生蟲感染中的任一種。53.權利要求52的組合物，其中所述惡性增殖病癥是選自癌、肉瘤、黑素瘤、白血病和淋巴瘤的實體瘤和非實體瘤中的任一種。54.權利要求53的組合物，其中所述惡性腫瘤病癥是肝細胞癌、黑素瘤、結腸癌、骨髄瘤、急性和慢性白血病中的任一種。55.權利要求53的組合物，其中所述自身免疫性疾病是類風濕性關節炎、糖尿病、哮喘、急性和慢性移植物抗宿主病、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多發性硬化、非酒精性脂肪肝疾病、高脂血癥、動脈粥樣硬化、代謝綜合征的任何部分、超重、炎性腸病和免疫介導的肝炎中的任一種疾病。56.治療有效量的下列物質中的任一種用于制備用于治療免疫相關病癥的組合物的用途，所述物質是:a.p-糖脂；b.至少兩種p-糖脂的混合物；c.增加天然發生的p-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質；d.經訓化的NKT細胞，其預先暴露于p-糖脂，至少兩種p-糖脂的混合物，增加天然發生的糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和它們的任何組合中的任一種；和e.(a)、(b)、(c)和(d)的任何組合。57.權利要56的用途，其中所述組合物是權利要求42至55任一項的組合物。58.用于制備用于在需要其的受試者中治療免疫相關病癥的藥物的方法，該方法包括步驟I.提供包含下列物質中的任一種的免疫調節化合物，所述物質是a.P-糖脂；b.至少兩種p-糖脂的混合物；c.增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質；d.經訓化的NKT細胞，其預先暴露于P-糖脂，至少兩種p-糖脂的混合物，增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和它們的任何組合中的任一種；和e.(a)、(b)、(c)和(d)的任何組合。II.將步驟(a)中提供的免疫調節化合物與藥學上可接受的載體混合。59.用于調節Thl/Th2細胞平衡朝向產生Th2抗炎細胞因子的細胞的組合物，所述組合物以活性組分的形式包含免疫調節有效量的下列物質中的任一種a.糖脂；b.至少兩種p-糖脂的混合物；c.增加天然發生的P-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質；d.經訓化的NKT細胞，其預先暴露于p-糖脂，至少兩種p-糖脂的混合物，增加天然發生的p-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的物質和它們的任何組合中的任一種；和e.(a)、(b)、(c)和(d)的任何組合。60.權利要59的組合物，任選地還包含下列物質中的任一種a.與所述免疫相關病癥相關的抗原；b.遭受所述免疫相關病癥的耐受或非耐受者的或所述受試者的至少一種肝相關細胞；c.至少一種細胞因子、粘著分子或它們的任何組合；d.抗原呈遞細胞；和e.(a)、(b)、(c)和(d)的任何組合。61.權利要求59和60任一項的組合物，其中所述糖脂選自單糖神經酰胺、葡糖神經酰胺、半乳糖苷神經酰胺、乳糖苷神經酰胺、半乳糖-半乳糖-葡糖神經酰胺、GM2神經節苷脂、GM3神經節苷脂、紅細胞糖苷脂或任何其他P-糖脂。62.權利要61的組合物，其中所迷P-糖脂是p-乳糖苷神經酰胺及其任何類似物或衍生物。63.權利要61的組合物，其中所述P-糖脂的混合物以1:1至1:IOOO之間的數量比包含至少兩種P-糖脂。64.權利要63的組合物，其中所述混合物以1:1至1:IOOO之間的數量比包含P-乳糖苷神經酰胺和至少一種其他P-糖脂。65.權利要64的組合物，其中所述混合物以1:1至1:IOOO之間的數量比包含P-葡糖神經酖胺和P-乳糖苷神經酰胺。66.權利要65的組合物，其中所述混合物以1:10的數量比包含P-葡糖神經酰胺和P-乳糖苷神經酰胺。67.權利要66的組合物，其中所述混合物以1:10的數量比包含大約0.5至5mg/kg體重的P-葡糖神經酰胺和大約5至50mg/kg體重的P-IL糖苷神經酰胺。68.權利要67的組合物，其中所述混合物包含O.75mg/kg體重的P-葡糖神經酰胺和7.5mg/kg體重的P-乳糖苷神經酰胺。69.權利要求59至68任一項的免疫調節組合物用作為用于治療免疫相關病癥的支持藥物的用途。70.權利要求59至68任一項的免疫調節組合物用作為用于抗免疫相關病癥的疫苗的佐劑的用途。全文摘要本發明涉及用于在遭受免疫相關病癥的受試者中調節Th1/Th2細胞平衡朝向產生抗炎細胞因子的細胞的方法。本發明的方法包括在需要其的受試者中增加天然發生的β-糖脂的細胞內、細胞外或血清水平的步驟。本發明還涉及用于治療遭受免疫相關疾病的受試者的方法。提供了治療性組合物和用于制備這些組合物的方法。文檔編號A61K31/70GK101384268SQ200680051747公開日2009年3月11日申請日期2006年10月23日優先權日2005年11月24日發明者Y·依蘭申請人:Enzo治療公司