一種含有噻康唑的陰道用凝膠的制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種噻康唑陰道用凝膠的制備方法，通過將噻康唑粒徑調控至指定范圍內，促進其釋藥效果，并采用羥乙基纖維素加水經加熱制成凝膠基質，加入兒茶素組分，所述的凝膠使用時陰道內的滯留效果好，陰道內無異物感、釋藥完全，容易清洗，不易污染衣物，能提高患者的用藥順應性；且纖維素類材料不利于各類致病菌的生長。
【專利說明】
一種含有噻康唑的陰道用凝膠的制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬醫藥領域，涉及一種含有噻康唑的陰道用凝膠的制備方法。
【背景技術】
[0002] 噻康唑，化學名為1,2-(2-氯-3-噻吩基）甲氧基-2-(雙氯苯基）乙基-1H-咪唑，是 新一代的咪唑類抗真菌藥，藥效強，抗菌譜廣。輝瑞公司于1975年提出了噻康唑的化合物專 利申請，專利號為MS4062966;于1985年又申請了噻康唑組合物的專利，專利號為MS717423， 該專利涉及了 l〇〇mg的口服片劑，1%和2%含量的乳膏，6.5%的軟膏和100mg的陰道片;于1986 年12月30日，輝瑞公司局部用噻康唑6.5%的噻康唑陰道用軟膏（商品名為VAGISTAT)通過 FDA新藥認證(NDA19~355)，該軟膏的處方由白凡士林(white, soft paraffin)、娃酸鎂錯 (aluminum magnesium silicate)和丁基羥基苯甲釀（BHA)組成。
[0003] 專利CN101057844A、CN1630509A和CN102462658A都公開了一種含有噻康唑的陰道 用軟膏及其制備方法，軟膏的基質是由凡士林等油性基質組成，但油性軟膏使用時在陰道 內的滯留性差、容易污染衣物。
[0004] 申請號CN102123736A公開了一種抗菌劑和益生元的藥物組合物對念珠菌性陰道 炎的治療方法，并公開了一種含有噻康唑的凝膠劑，采用了乳果糖、低聚糖、低聚半乳糖、聚 木糖等低聚糖類凝膠材料，同時加入益生菌，利用低聚糖促進益生菌的生長;該發明的缺點 為低聚糖及其中的其他糖的雜質會促進其他致病微生物的生長。
【發明內容】
[0005] 本發明提供了一種含有噻康唑的陰道用凝膠的制備方法，該制備方法采用羥乙基 纖維素加水經加熱制成凝膠基質，并將噻康唑粒徑控制到指定范圍，并加入lppm的兒茶素， 促進藥物的吸收，改善藥物的穩定性。該制備方法制備的凝膠使用時陰道內的滯留效果好， 陰道內無異物感、釋藥完全，容易清洗，不易污染衣物，能提高患者的用藥順應性，且兒茶 素和纖維素類材料不利于各類致病菌的生長。
[0006] 本發明提供了一種含有噻康唑的陰道用凝膠的制備方法，按照如下步驟進行： 1) 將噻康唑原料粉碎至粒徑不超過40μηι，將兒茶素原料粉碎至粒徑不超過100μπι; 2) 向處方量30-50%的純化水中加入處方量的羥乙基纖維素，20-25Γ充分潤濕溶脹 后，加入1~5 ppm步驟（1)粉碎后的兒茶素，加熱至60-70°C攪拌溶解，配制得到凝膠基質溶 液； 3) 將剩余處方量的純化水加熱至60-70°C，加入步驟(1)粉碎后的噻康唑，攪拌分散均 勻，配制得到含藥料液； 4) 將步驟(3)所配得的含藥料液加入至步驟(2)所配制的凝膠基質溶液匯總，攪拌均 勻，冷卻至室溫； 5) 灌裝至陰道給藥裝置中，密封，得噻康唑陰道凝膠。
[0007] 在優選實施方案中，所述步驟1)中噻康唑粒徑范圍為20~35 μπι。
[0008] 在優選實施方案中，在所述步驟3)中還可以加入1-40重量份藥學上可以接受的增 溶劑； 在更優選實施方案中，在所述步驟3)中還可以加入5-30重量份藥學上可以接受的增溶 劑； 在更優選實施方案中，在所述步驟3)中還可以加入0.05-1重量份藥學上可以接受的抑 菌劑。
[0009] 在更優選實施方案中，在所述步驟3)中還可以加入0.1-1重量份藥學上可以接受 的抑菌劑。
[0010] 在更優選實施方案中，所述的增溶劑為司盤80、辛酸葵酸甘油酯(Labrasol)、二乙 二醇單乙基醚(Transcuioi?p >、LabrafiI?M1944CS中的一種或幾種。
[0011] 在更優選實施方案中，所述的抑菌劑為苯扎氯胺、苯扎溴銨、硫柳汞、三氯叔丁醇 和山梨酸中的一種或幾種。
[0012] 本發明提供另一種噻康唑陰道凝膠的制備方法，它包括步驟： (1) 將噻康唑原料粉碎至20~35μπι;將兒茶素原料粉碎至粒徑不超過100μπι; (2) 向處方量30-50%的純化水中加入處方量的羥乙基纖維素，20-25 °C充分潤濕溶脹 后，加入1~5 ppm步驟（1)粉碎后的兒茶素，加熱至60-70°C攪拌溶解，配制得到凝膠基質溶 液； (3) 將剩余處方量的純化水加熱至60-70°C，加入步驟(1)粉碎后的噻康唑，攪拌分散均 勻，配制得到含藥料液； (4) 將步驟(3)所配得的含藥料液加入至步驟(2)所配制的凝膠基質溶液匯總，攪拌均 勻，冷卻至室溫； (5) 灌裝至陰道給藥裝置中，密封，得噻康唑陰道凝膠。
[0013] 在所述步驟(3)中還可以加入1-40重量份藥學上可以接受的增溶劑； 在所述步驟(3)中還可以加入0.05-1重量藥學上可以接受的抑菌劑。
[0014] -種由上述任一方法制備的陰道用凝膠。
[0015]
【具體實施方式】
[0016] 本文所公開的"范圍"以下限和上限的形式。可以分別為一個或多個下限，和一個 或多個上限。給定范圍是通過選定一個下限和一個上限進行限定的。選定的下限和上限限 定了特別范圍的邊界。所有可以這種方式進行限定的范圍是包含和可組合的，即任何下限 可以與任何上限組合形成一個范圍。例如，針對特定參數列出了60 -120和80 -110的范圍， 理解為60 -110和80 -120的范圍也是預料到的。此外，如果列出的最小范圍值1和2,和如果 列出了最大范圍值3，4和5，則下面的范圍可全郃預料到：1 一3、1 一4、1 一5、2 - 3、2 - 4、和 2一5〇
[0017] 在本發明中，除非有其他說明，組合物的各組分的含量范圍以及其優選范圍之間 可以相互組合形成新的技術方案。
[0018] 在本發明中，除非有其他說明，"其組合"表示所述各元件的多組分混合物，例如兩 種、三種、四種以及直到最大可能的多組分混合物。
[0019] 在本發明中，除非有其他說明，所有"份"和百分數(％)都指重量百分數。
[0020] 在本發明中，除非有其他說明，所有組合物中各組分的百分數之和為100%。
[0021] 在本發明中，除非有其他說明，數值范圍"a-b"表示a到b之間的任意實數組合的縮 略表示，其中a和b都是實數。例如數值范圍"0-5"表示本文中已經全部列出了 "0-5"之間的 全部實數，"0-5"只是這些數值組合的縮略表示。
[0022] 在本發明中，除非有其他說明，整數數值范圍"a-b"表示a到b之間的任意整數組合 的縮略表示，其中a和b都是整數。例如整數數值范圍"1-N"表示1、2……N，其中N是整數。
[0023] 如果沒有特別指出，本說明書所用的術語"一種"指"至少一種"。
[0024] 如果沒有特別指出，本發明所述的百分數(包括重量百分數)的基準都是所述組合 物的總重量。
[0025] 在本文中，除非另有說明，各組分的比例或者重量都指干重。
[0026] 在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有實施方式以及優選實施方 式可以相互組合形成新的技術方案。
[0027] 在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有技術特征以及優選特征可 以相互組合形成新的技術方案。
[0028] 在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有步驟可以順序進行，也可以 隨機進行，但是優選是順序進行的。例如，所述方法包括步驟(a)和(b)，表示所述方法可包 括順序進行的步驟(a)和(b)，也可以包括順序進行的步驟(b)和(a)。例如，所述提到所述方 法還可包括步驟(c )，表示步驟(c )可以任意順序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括 步驟(a)、（b)和(c)，也可包括步驟(a)、（c)和(b)，也可以包括步驟(c)、（a)和(b)等。
[0029] 在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的"包括"表示開放式，也可以是封 閉式。例如，所述"包括"可以表示還可以包含沒有列出的其他元件，也可以僅包括列出的元 件。
[0030] 本發明提供了一種含有噻康唑的陰道用凝膠的制備方法，按照如下步驟進行： 1) 將噻康唑原料粉碎至粒徑小于40μπι; 2) 向處方量30-50%的純化水中加入處方量的羥乙基纖維素，20-25Γ充分潤濕溶脹 后，加入1~5 ppm的兒茶素，加熱至60-70°C攪拌溶解，配制得到凝膠基質溶液； 3) 將剩余處方量的純化水加熱至60-70°C，加入步驟(1)粉碎后的噻康唑，攪拌分散均 勻，配制得到含藥料液； 4) 將步驟3)所配得的含藥料液加入至步驟2)所配制的凝膠基質溶液匯總，攪拌均勻， 冷卻至室溫； 5) 灌裝至陰道給藥裝置中，密封，得噻康唑陰道凝膠。
[0031] 在優選實施例中，所述步驟1)中噻康唑粒徑范圍為20~35μπι。
[0032] 在優選實施例中，在所述步驟3)中還可以加入1-40重量份藥學上可以接受的增溶 劑； 在更優選實施例中，在所述步驟3)中還可以加入5-30重量份藥學上可以接受的增溶 劑； 在更優選實施例中，在所述步驟3)中還可以加入0.05-1重量份藥學上可以接受的抑菌 劑。
[0033]在更優選實施例中，如權利要求5所述的方法，其特征在于:在所述步驟3)中還可 以加入0.1-1重量份藥學上可以接受的抑菌劑。
[0034]在更優選實施例中，所述的增溶劑為司盤80、辛酸葵酸甘油酯(Labrasol)、二乙二 醇單乙基醚(Transcutol?p>、Lat>rafil?Ml944CS中的一種或幾種。
[0035] 在更優選實施例中，所述的抑菌劑為苯扎氯胺、苯扎溴銨、硫柳汞、三氯叔丁醇和 山梨酸中的一種或幾種。
[0036] 本發明提供了一種制備噻康唑凝膠的方法，它包括步驟： (1) 將噻康唑原料粉碎至粒徑范圍為20~35μπι，將兒茶素原料粉碎至粒徑不超過100μπι; (2) 向處方量30-50%的純化水中加入處方量的羥乙基纖維素，20-25 °C充分潤濕溶脹 后，加入1~5 ppm步驟（1)粉碎后的兒茶素，加熱至60-70°C攪拌溶解，配制得到凝膠基質溶 液； (3) 將剩余處方量的純化水加熱至60-70°C，加入步驟(1)粉碎后的噻康唑，攪拌分散均 勻，配制得到含藥料液； (4) 將步驟(3)所配得的含藥料液加入至步驟(2)所配制的凝膠基質溶液匯總，攪拌均 勻，冷卻至室溫； (5) 灌裝至陰道給藥裝置中，密封，得噻康唑陰道凝膠。
[0037]在優選實施例中，在所述步驟(3)中還可以加入1-40重量份藥學上可以接受的增 溶劑； 在更優選實施例中，在所述步驟(3)中還可以加入0.05-1重量份藥學上可以接受的抑 菌劑。
[0038] 下面通過具體實施例進一步描述本發明，但不限制本發明的范圍。
[0039] 實施例1 噻康唑陰道凝膠1的處方
制備過程： (1) 將噻康唑原料粉碎至粒徑為40μπι，將兒茶素原料粉碎至粒徑不超過100μπι; (2) 向處方量30-50%的純化水中加入處方量的羥乙基纖維素，20-25 °C充分潤濕溶脹 后，加入lppm步驟(1)粉碎后的兒茶素，加熱至60-70°C攪拌溶解，配制得到凝膠基質溶液； (3) 將剩余處方量的純化水加熱至60-70°C后加入步驟（1)粉碎后的噻康唑，攪拌分散 均勻，配制得到含藥料液； (4) 將步驟(3)所配得的含藥料液加入至步驟(2)所配制的凝膠基質溶液匯總，攪拌均 勻，冷卻至室溫； (5) 灌裝至陰道給藥裝置中，密封，得噻康唑陰道凝膠。
[0040] 實施例2
[0041] 噻康唑陰道凝膠的處方
[0042] 制備方法
(1) 將噻康唑原料粉碎至粒徑為35μπι，將兒茶素原料粉碎至粒徑不超過100μπι; (2) 向處方量30-50%的純化水中加入處方量的羥乙基纖維素，20-25Γ充分潤濕溶脹 后，加入2ppm步驟(1)粉碎后的兒茶素，加熱至60-70°C攪拌溶解，配制得到凝膠基質溶液； (3) 將剩余處方量的純化水加熱至60-70 °C，加入處方量的二乙二醇單乙基醚 CTransculol?p >攪拌溶解后加入步驟（1)粉碎后的噻康唑，攪拌分散均勻，配制得到含藥料 液； (4) 將步驟(3)所配得的含藥料液加入至步驟(2)所配制的凝膠基質溶液匯總，攪拌均 勻，冷卻至室溫； (5) 灌裝至陰道給藥裝置中，密封，得噻康唑陰道凝膠。 實施例3 噻康唑陰道凝膠3的處方
(1) 將噻康唑原料粉碎至粒徑20μπι，將兒茶素原料粉碎至粒徑不超過100μπι; (2) 向處方量30-50%的純化水中加入處方量的羥乙基纖維素，20-25Γ充分潤濕溶脹 后，加入4ppm步驟(1)粉碎后的兒茶素，加熱至60-70°C攪拌溶解，配制得到凝膠基質溶液； (3) 將剩余處方量的純化水加熱至60-70 °C，加入處方量的二乙二醇單乙基醚 (Trameutol?!?)和處方量的辛酸葵酸甘油酯(Labrasol)攪拌溶解，再加入步驟（1)粉碎后的 噻康唑，攪拌分散均勻，配制得到含藥料液； (4) 將步驟(3)所配得的含藥料液加入至步驟(2)所配制的凝膠基質溶液匯總，攪拌均 勻，冷卻至室溫； (5) 灌裝至陰道給藥裝置中，密封，得噻康唑陰道凝膠。 實施例4 噻康唑陰道凝膠4的處方
制備方法： (1) 將噻康唑原料粉碎至粒徑為30μπι，將兒茶素原料粉碎至粒徑不超過100μπι; (2) 向處方量30-50%的純化水中加入處方量的羥乙基纖維素，20-25Γ充分潤濕溶脹 后，加入5ppm步驟(1)粉碎后的兒茶素，加熱至60-70°C攪拌溶解，配制得到凝膠基質溶液； (3) 將剩余處方量的純化水加熱至60-70 °C，加入處方量的二乙二醇單乙基醚 (TranscutoPp)、處方量的辛酸葵酸甘油酯(Labrasol)和處方量的苯扎氯胺攪拌溶解，再加 入步驟(1)粉碎后的噻康唑，攪拌分散均勻，配制得到含藥料液； (4) 將步驟(3)所配得的含藥料液加入至步驟(2)所配制的凝膠基質溶液匯總，攪拌均 勻，冷卻至室溫； (5) 灌裝至陰道給藥裝置中，密封，得噻康唑陰道凝膠。
[0043]通過無菌實驗，取實施例1~4樣品涂抹在LB培養基上，培養24h，未發現可見菌落生 長。將取實施例1~4樣品放置仿真人體皮膚上，3~10小時后，在不同時間點不同部位取樣參 照英國藥典BP2013中Tioconazole Cream含量檢測方法，經HPLC檢測，噻康唑的皮膚表面殘 留百分率隨時間的延長而逐漸減少;且發現其滯留性能較傳統凝膠效果好;說明本發明所 提供凝膠局部給藥后的體外殘留量，可以作為研究體內吸收量的參考。在實驗過程中，發明 人發現本凝膠還具有容易清洗，不易污染衣物的特性。
[0044]以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，并非用以限定本發明的實質技術內容范 圍，本發明的實質技術內容是廣義地定義于申請的權利要求范圍中，任何他人完成的技術 實體或方法，若是與申請的權利要求范圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將 被視為涵蓋于該權利要求范圍之中。
[0045]在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨 引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述內容之后，本領域技術人員可以對 本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。
【主權項】
1. 一種含有噻康唑的陰道用凝膠的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟： (1) 將噻康唑原料粉碎至粒徑不超過40M1，將兒茶素原料粉碎至粒徑不超過lOOwn; (2) 向處方量30-50%的純化水中加入處方量的羥乙基纖維素，20-25°C充分潤濕溶脹 后，加入1~5ppm步驟（1)粉碎后的兒茶素，加熱至60-70°C攪拌溶解，配制得到凝膠基質溶 液； (3) 將剩余處方量的純化水加熱至60-70 °C，加入步驟(1)粉碎后的噻康唑，攪拌分散均 勻，配制得到含藥料液； (4) 將步驟(3)所配得的含藥料液加入至步驟(2)所配制的凝膠基質溶液匯總，攪拌均 勻，冷卻至室溫； (5) 灌裝至陰道給藥裝置中，密封，得噻康唑陰道凝膠。2. 如權利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(1)中噻康唑粒徑范圍為20-35M1。3. 如權利要求1所述的方法，其特征在于:在所述步驟(3)中還可以加入1-40重量份藥 學上可以接受的增溶劑。4. 如權利要求3所述的方法，其特征在于:在所述步驟(3)中還可以加入5-30重量份藥 學上可以接受的增溶劑。5. 如權利要求1所述的方法，其特征在于:在所述步驟(3)中還可以加入0.05-1重量份 藥學上可以接受的抑菌劑。6. 如權利要求5所述的方法，其特征在于:在所述步驟(3)中還可以加入0.1-1重量份藥 學上可以接受的抑菌劑。7. 如權利要求3或4所述的方法，其特征在于:所述的增溶劑為司盤80、辛酸葵酸甘油酯 (Labrasol)、二乙二醇單乙基醚(Transewtot?p二乙二醇單乙基醚）、.LabrafiPM 1944CS中的 一種或幾種。8. 如權利要求5或6所述的方法，其特征在于:所述的抑菌劑為苯扎氯胺、苯扎溴銨、硫 柳汞、三氯叔丁醇和山梨酸中的一種或幾種。9. 一種由權利要求1~6中任一權利要求所述方法制備的陰道用凝膠。
【文檔編號】A61K31/4178GK106038477SQ201610412369
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月14日
【發明人】馬媛媛, 任寅, 胡金山, 徐若嫻, 劉曲, 顧兆姝, 王軍平
【申請人】上海通用藥業股份有限公司