專利名稱：N－取代－2,4－二氯－5－氟苯甲酰胺及其制備與應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有抗炎活性的新物質N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺及其制備方法，以及其在制備抗炎藥物中的應用。
背景技術：
2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺衍生物是一種含氟原子的化合物。由于氟原子半徑小、又具有最大的電負性，所形成的C-F鍵能要比C-H鍵能大得多，增加了含氟有機物的穩定性；且由于氟原子的體積小，因而常認為是H原子的非經典的電子等排體，易產生拮抗作用，即不干擾含氟藥物與相應細胞受體間的相互作用，能在分子水平代替正常代謝藥物，欺騙性地摻入生物大分子，導致致死合成。當藥物分子中引入氟原子時，其電效應和模擬效應不僅改變了分子內部電子密度的分布，而且還能提高化合物的脂溶性和滲透性，在生物膜上的溶解性得到增強，促進其在生物體內吸收與傳遞速度，使生理作用發生變化。所以，含氟藥物具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強等特點。由于含氟藥物具有優良、獨特、寶貴的性能，受到了醫藥研究者和有關公司的青睞。
含氟藥物的研究開發，主要集中在含氟芳香、雜環化合物的研究開發上，如2，4-二氯氟苯的某些衍生物(如環丙沙星等)具有很好的抗菌、消炎、抗艾滋病活性。對于不同分子結構的2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺衍生物應具有不同的生物活性，通過對2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺衍生物的篩選，可望篩選出高效低毒的抗炎藥物，這將具有非常重大的意義，也必將引起越來越多的科學工作者的關注。
發明內容本發明的目的是提供一種新的2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺類抗炎藥物，即N-取代2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺及其制備方法，以及該衍生物在抗炎藥物中的應用。
為達到發明目的本發明采用的技術方案是N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺，結構如式(I)所示 式(I)中R1為C1～C12的烷基或取代烷基、C6～C18的芳基或取代芳基。
優選的，R1為C1～C8的烷基或取代烷基、C6～C12的苯基或取代苯基。更為優選的，R1為乙基或對甲苯基，即式(I)化合物為N-乙基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺或N-對甲苯基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺。
制備所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺的方法，所述方法為以2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯為原料，與R1NH2在有機溶劑中、0～160℃下進行取代反應，得到所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺；其中，R1為C1～C12的烷基或取代烷基、C6～C18的芳基或取代芳基；所述有機溶劑為常見適用于酰胺化反應的溶劑，可為下列之一C3～C6的酮、C4～C8的醚、C2～C4的腈、C1～C4的鹵代烴、C6～C8的芳香烴、C4～C8的烷烴、C2～C5的酰胺。
反應式如下
優選的，有機溶劑為下列之一丙酮、乙醚、乙腈、二氯甲烷、二甲亞砜、苯、環己烷、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿。
優選的，所述取代反應在常溫下進行，反應時間0.5～5h。
所述2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯與R1NH2的摩爾數之比為1∶0.5～5。
所述2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯由摩爾數之比為1∶0.5～10的2，4-二氯-5-氟苯甲酸與氯化亞砜在氯仿或二氯甲烷中，回流反應0.5～5h得到，所述的氯仿或二氯甲烷的質量為2，4-二氯-5-氟苯甲酸質量的1～20倍。
反應式如下 所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺具有抗炎活性，可用于制備抗炎藥物。所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺中以N-對甲苯基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺活性較高，實驗證明其有顯著的抗炎效果(腫脹抑制率達67％以上)。
本發明所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺衍生物及制備和應用的有益效果主要體現在(1)提供了一種新的、有明顯抗炎活性的抗炎藥物；(2)制備流程簡單；為新藥篩選提供研究基礎。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護范圍并不僅限于此實施例1制備2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯(II)在反應瓶中依次加入2，4-二氯-5-氟苯甲酸6.3g(0.03mol)、氯仿25ml、SOCl23.8g，攪拌，加熱，回流反應2～3h。反應完成后，減壓蒸干，得黃色固體，即為2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯(II)粗品(純度≥85％)，熔點137～139℃，備用。
實施例2制備N-乙基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺(I-1)將實施例1制得的2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應瓶中，攪拌，滴加65-70％的乙胺水溶液10ml，常溫反應2～3h。減壓蒸干，重結晶，得N-乙基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺4.5g，熔點124～126℃(未校正)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.267(T，3H，-CH3，J＝7.3Hz)、3.506(M，2H，-CH2，J＝5.7Hz)、6.281(S，1H，-NH)、7.471(d，1H，3-CH，J＝6.4Hz)、7.532(d，1H，6-CH，J＝9.0Hz)；EIMSm/z＝237(M+)，236，235，234，200，193，191(100％)，165。
實施例3制備N-正丙基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺(I-2)將實施例1制得的2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加到反應瓶中，攪拌，加入正丙胺3.0g，常溫下反應2～3h。減壓蒸干，重結晶，得N-正丙基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺4.8g，熔點87～91℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.005(T，3H，-CH3，J＝7.4Hz)、1.658(d，2H，-CH2，J＝7.1Hz)、3.434(d，2H，-CH2，J＝6.0Hz)、6.311(S，1H，-NH)、7.474(d，1H，3-CH，J＝6.4Hz)、7.53(d，1H，6-CH，J＝8.9Hz)。
實施例4制備N-苯基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺(I-3)將實施例1制得的2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應瓶中，攪拌，加入2.8g苯胺，常溫反應2～3h。減壓蒸干，重結晶，得N-苯基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺5.1g，熔點143～145℃(未校正)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.195(T，1H，4’-CH，J＝7.4Hz)、7.382(T，2H，3’-CH，J＝7.9Hz)、7.514(d，1H，3-CH，J＝6.3Hz)、7.591(d，1H，6-CH，J＝6.3Hz)、7.61(d，2H，2’-CH，J＝5.4Hz)8.112(S，1H，-NH)；EIMSm/z＝285(M+)，283，195，193，192，191(100％)，165，163。
實施例5制備N-對甲苯基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺(I-4)將實施例1制得的2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應瓶中，攪拌，加入3.4g對甲苯胺，常溫反應2～3h。減壓蒸干，重結晶，得N-對甲苯基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺5.7g，熔點148～150℃(未校正)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.351(S，3H，-CH3)、7.186(d，2H，3′-CH，J＝8.2Hz)、7.492(d，2H，2′-CH J＝8.4Hz)、7.573(d，1H，3-CH，J＝8.36Hz)、7.625(d，1H，6-CH，J＝8.8Hz)、7.916(S，1H，-NH)。
EIMSm/z＝299(M+)，297，195，193，192，191(100％)，165，163。
實施例6制備N-間氯苯基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺(I-5)將實施例1制得的2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應瓶中，攪拌，加入4.0g間氯苯胺，常溫反應2～3h。減壓蒸干，重結晶，得N-間氯苯基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺5.8g，熔點122～126℃(未校正)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.178(d，1H，4’-CH，J＝7.6Hz)、7.31(T，1H，5’-CH，J＝8.1Hz)、7.541(d，1H，3-CH，J＝6.3Hz)、7.63(d，1H，6-CH，J＝8.8Hz)、7.745(T，1H，6’-CH，J＝1.9Hz)、7.76(d，1H，3’-CH，J＝8.8Hz)、8.027(S，1H，-NH)；EIMSm/z＝319(M+)，317，195，193，192，191(100％)，165，163；實施例7抗炎活性測試將實施例2～6制備的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺化合物委托國家新藥篩選中心進行抗炎活性測試。
篩選模型二甲苯致小鼠耳殼腫脹。實驗動物昆明小鼠，雌雄兼用，22～30g。
抗炎試驗結果如下表1化合物對小鼠耳殼腫脹率(％)
一般認為腫脹抑制率＞60％，顯效。按此標準，化合物(I-4)有顯著的抗炎效果。
權利要求
1.N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺，結構如式(I)所示 式(I)中R1為C1～C12的烷基或取代烷基、C6～C18的芳基或取代芳基。
2.如權利要求1所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺，其特征在于R1為C1～C8的烷基或取代烷基、C6～C12的苯基或取代苯基。
3.如權利要求1所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺，其特征在于R1為乙基或對甲苯基。
4.制備如權利要求1～3之一所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺的方法，所述方法為以2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯為原料，與R1NH2在有機溶劑中、0～160℃下進行取代反應，得到所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺；其中，R1為C1～C10的烷基或取代烷基、C6～C18的芳基或取代環基；所述有機溶劑為下列之一C3～C8的酮、C4～C8的醚、C2～C4的腈、C1～C3的鹵代烴、C6～C8的芳香烴、C4～C8的烷烴、C2～C5的酰胺。
5.如權利要求4所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺的制備方法，其特征在于所述有機溶劑為下列之一丙酮、乙醚、乙腈、二氯甲烷、二甲亞砜、苯、環己烷、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿。
6.如權利要求4所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺的制備方法，其特征在于所述取代反應在常溫下進行，反應時間0.5～5h。
7.如權利要求4所述的N-取代-2，4-氯-5-氟苯甲酰胺的制備方法，其特征在于所述2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯與R1NH2摩爾數之比為1∶0.5～5。
8.如權利要求4所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺的制備方法，其特征在于所述2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯由摩爾數之比為1∶0.5～10的2，4-二氯-5-氟苯甲酸與氯化亞砜在氯仿或二氯甲烷中，回流反應0.5～5h得到，所述的氯仿或二氯甲烷的質量為2，4-二氯-5-氟苯甲酸質量的1～20倍。
9.如權利要求1～3之一所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺在制備抗炎藥物中的應用。
10.如權利要求9所述的應用，其特征在于所述N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺為N-對甲苯基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺。
全文摘要
本發明提供了一種新的2，4－二氯－5－氟苯甲酰胺類抗炎藥物，即結構如式(I)所示的N－取代2，4－二氯－5－氟苯甲酰胺及其制備方法，以及該衍生物在抗炎藥物中的應用。本發明所述的N－取代－2，4－二氯－5－氟苯甲酰胺衍生物及制備和應用的有益效果主要體現在(1)提供了一種新的、有明顯抗炎活性的抗炎藥物；(2)制備流程簡單；為新藥篩選提供研究基礎。
文檔編號A61P29/00GK101033198SQ20071006735
公開日2007年9月12日 申請日期2007年2月14日 優先權日2007年2月14日
發明者鐘光祥, 趙坤 申請人:浙江工業大學