專利名稱：一種高全反式β－胡蘿卜素制劑的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種高全反式β-胡蘿卜素制劑的制備方法。
背景技術：
β-胡蘿卜素(β-Carotene)是類胡蘿卜素家族中的典型代表，不僅是體內維生素A的重要來源，而且其本身對人體也具有重要的生理功能，它可以預防、延緩和治療某些疾病，同時也能提高機體的免疫功能。
β-胡蘿卜素的分子式為C40H56，分子量為536.88，它的熔點為184℃，約有20余種異構體。它不溶于水、甲醇、乙醇、丙二醇、甘油、酸或堿，微溶于植物油，在脂肪族和芳香族的烴中有中等溶解性，易溶于氯化烴；由于它的不飽和結構，使它具有較強的抗氧化活性和清除自由基的能力，因而具有一定的生理活性。但是，也正是由于它的多雙鍵結構，使得它的化學性質不穩定，易在光照和加熱時發生氧化分解等多種副反應。
β-胡蘿卜素有限的溶解性和對氧化的極度敏感性妨礙了其在食品、飼料等領域的直接應用。在實際生產中一般都將β-胡蘿卜素制成一定劑型的制劑，其中活性成分以細分散的形式存在，并且如果需要可通過保護性膠體進行保護以抗氧化，從而實現其在各個領域的應用。
WO91/06292和WO94/19411介紹了使用膠體磨將β-胡蘿卜素研磨成2～10μm的微粒，然后經干燥制成水分散的類胡蘿卜素粉。但研磨法效率低、能耗大，且類胡蘿卜素粒徑很難達到1μm以下。
US3998753記載了一種水可分散的類胡蘿卜素制備方法，其中類胡蘿卜素的粒度小于1μm，該方法是先將類胡蘿卜素與其他添加劑配成有機溶劑的溶液，然后加入到含明膠、分散劑、穩定劑的水溶液中，經高速剪切使體系形成乳液；除去有機溶劑，噴霧干燥得到所需粉末。
EP-0065193(或US4522743)所記載的制備水分散的類胡蘿卜素粉的方法，是將類胡蘿卜素于50～200℃于10秒內溶解在揮發性水可混溶的溶劑中，然后于0～50℃下與含保護膠體的水溶液快速混合，類胡蘿卜素即以＜0.5μm的尺寸分散于保護膠體中，脫除溶劑，干燥可得類胡蘿卜素粉。該工藝需要在高壓設備(壓力在3.0～6.0MPa)、高溫(170～200℃)下進行，對設備要求高，操作、控制難度大。
基于上述專利中存在的各種問題，我們于2005年申請了一種水分散性類胡蘿卜素粉的制備方法(專利公開號CN1836652A)，該法是將類胡蘿卜素粗結晶溶于含有抗氧化劑、乳化劑的鹵代烴或酯類溶劑中，所得的溶液以噴霧形式加入到高速攪拌的乙醇或異丙醇中，使類胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出；然后用濾膜或燒結濾棒過濾析出的類胡蘿卜素，濾餅以乙醇或異丙醇洗滌，濾干；再將濾餅加入含有保護膠體的水溶液中，先攪拌打漿，后經均質乳化，接著脫除殘余溶劑，制成水分散液；最后將所述的分散液用噴霧法造粒，再經流態化干燥得到水分散性類胡蘿卜素的制劑。
雖然上述工藝均已被應用于實際生產中，但人們發現在制劑制備過程中，溶解、脫溶、加熱、加壓等操作會產生相當數量的順式異構體，最終導致制劑產品中全反式β-胡蘿卜素含量不高。這一問題始終困擾著世界各地的研究者。
由于全反式異構體的化學性質較其它異構體穩定，在生物體內的效價最高，因此提高制劑中全反式β-胡蘿卜素的含量就意味著有效地提高了其對生物體的營養價值。
遺憾的是，此前的報道中除了常規性地提到加入某些抗氧化劑外，專門關于提高β-胡蘿卜素制劑產品中全反式異構體含量的報道極少，只有在日本專利JP8119933中提到，在110℃～120℃下將全反式β-胡蘿卜素、油脂和檸檬油精加熱，配成1-10％的溶液，然后在一定真空度下100℃～110℃回收檸檬油精，接著對主要含全反式異構體的油脂進行乳化等后續制劑化操作，最終得到高全反式的β-胡蘿卜素制劑。通過這種方法，使得最終制劑產品中β-胡蘿卜素的全反式比例由30％左右提高到60％以上。
該方法主要通過減壓回收檸檬油精這一過程，使得一部分加熱產生的順式β-胡蘿卜素轉位為全反式β-胡蘿卜素，從而達到提高全反式β-胡蘿卜素含量的目的。但是減壓脫溶過程容易破壞β-胡蘿卜素油脂體系的穩定，會導致析出粗粒子，直接影響β-胡蘿卜素制劑的生物利用度。
發明內容
本發明的目的是針對上述存在的問題，提出一種適于廣泛應用的高全反式β-胡蘿卜素制劑的制備方法。
具體方法為將質量比為1∶0.01～0.1∶50～500的β-胡蘿卜素、組合抗氧化劑、含乳化劑的溶劑，在30℃～60℃下混合溶解制成溶液，然后以噴霧形式加入到高速攪拌的乙醇或異丙醇中，使β-胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出，過濾后將濾餅加入到預先溶有保護性膠體等輔料的水中，進行乳化、脫除殘留溶劑、噴霧干燥，得到高全反式的β-胡蘿卜素制劑，組合抗氧化劑由A類抗氧化劑和B類抗氧化劑組成。
所述的乳化劑為脂肪酸甘油酯或司盤。
所述的溶劑為乙酸乙酯、正己烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯或它們的混合物。
所述的A類抗氧化劑為乙氧喹啉、抗壞血酸棕櫚酸酯、卵磷酯、硫代二丙酸二月桂酯或它們的混合物。
所述的B類抗氧化劑為dl-α-生育酚、混合生育酚、丁基羥基甲苯、丁基-4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基對甲基苯酚、特丁基對苯二酚、對羥基茴香醚、叔丁基羥基茴香醚、叔丁基對羥基茴香醚、沒食子酸、沒食子酸甲酯、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十八酯、4-己基間苯二酚或它們的混合物。
本發明的優點是1)通過添加對應于特定溶劑的少量組合抗氧化劑，有效抑制溶解、加熱、乳化等過程中的異構化作用，減少順式異構體的量。2)該方法工藝較簡單，操作方便。
具體實施例方式
本發明將質量比為1∶0.01～0.1∶50～500的β-胡蘿卜素、組合抗氧化劑、含乳化劑的溶劑，在30℃～60℃下混合溶解制成溶液，然后以噴霧形式加入到高速攪拌的乙醇或異丙醇中，使β-胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出，過濾后將濾餅加入到預先溶有保護性膠體等輔料的水中，進行乳化、脫除殘留溶劑、噴霧干燥等后續制劑化操作，最終得到高全反式的β-胡蘿卜素制劑，組合抗氧化劑由A類抗氧化劑和B類抗氧化劑組成。
以下結合實施例對本發明進行詳細說明。為了便于比較說明本發明的優勢，我們同時進行比較例的對照，在比較例中統一添加與實施例中組合抗氧化劑總量相等的dl-α-生育酚，最后制劑產品中的β-胡蘿卜素順反異構體的比例以高效液相色譜法檢測[以甲醇-乙腈-石油醚-水(體積比35∶55∶10∶1)為流動相，在30℃下于Agilent Zorbax Extend-C18柱中檢測]。
實施例130℃下將100g β-胡蘿卜素結晶、20g硬脂酸單甘酯、1g乙氧喹啉、1g dl-α-生育酚、1.2g對羥基茴香醚、0.5g沒食子酸乙酯、0.6g丁基羥基甲苯和0.7g4-己基間苯二酚溶于1kg乙酸乙酯和4kg二氯甲烷的混合溶劑中制成溶液。然后以噴霧形式加入到高速攪拌的20L乙醇中，使β-胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出。過濾后將濾餅在高速剪切下加入到預先溶有保護性膠體等輔料的水中，乳化0.5小時后，升溫脫除殘留溶劑，最后噴霧干燥得到含93.4％全反式異構體的β-胡蘿卜素制劑。
比較例130℃下將100gβ-胡蘿卜素結晶、20g硬脂酸單甘酯和5g dl-α-生育酚溶于1kg乙酸乙酯和4kg二氯甲烷的混合溶劑中制成溶液。然后以噴霧形式加入到高速攪拌的20L乙醇中，使β-胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出。過濾后將濾餅在高速剪切下加入到預先溶有保護性膠體等輔料的水中，乳化0.5小時后，升溫脫除殘留溶劑，最后噴霧干燥得到含73.1％全反式異構體的β-胡蘿卜素制劑。
實施例240℃下將100gβ-胡蘿卜素結晶、20g司盤-80、0.3g抗壞血酸棕櫚酸酯、0.1g混合生育酚、0.1g特丁基對苯二酚、0.1g叔丁基羥基茴香醚0.3g沒食子酸辛酯和0.1g沒食子酸十八酯溶于2kg正己烷和8kg氯仿的混合溶劑中制成溶液。然后以噴霧形式加入到高速攪拌的20L異丙醇中，使β-胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出。過濾后將濾餅在高速剪切下加入到預先溶有保護性膠體等輔料的水中，乳化0.5小時后，升溫脫除殘留溶劑，最后噴霧干燥得到含92.7％全反式異構體的β-胡蘿卜素制劑。
比較例240℃下將100gβ-胡蘿卜素結晶、20g司盤-80和1g dl-α-生育酚溶于2kg正己烷和8kg氯仿的混合溶劑中制成溶液。然后以噴霧形式加入到高速攪拌的20L異丙醇中，使β-胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出。過濾后將濾餅在高速剪切下加入到預先溶有保護性膠體等輔料的水中，乳化0.5小時后，升溫脫除殘留溶劑，最后噴霧干燥得到含67.5％全反式異構體的β-胡蘿卜素制劑。
實施例350℃下將100gβ-胡蘿卜素結晶、15g司盤-60、1g抗壞血酸棕櫚酸酯、0.5g丁基-4-甲氧基苯酚、0.4g叔丁基對羥基茴香醚和0.1g沒食子酸丙酯溶于10kg正己烷和40kg石油醚的混合溶劑中制成溶液。然后以噴霧形式加入到高速攪拌的100L異丙醇中，使β-胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出。過濾后將濾餅在高速剪切下加入到預先溶有保護性膠體等輔料的水中，乳化0.5小時后，升溫脫除殘留溶劑，最后噴霧干燥得到含89.2％全反式異構體的β-胡蘿卜素制劑。
比較例3
50℃下將100gβ-胡蘿卜素結晶、15g司盤-60和2g dl-α-生育酚溶于10kg正己烷和40kg石油醚的混合溶劑中，溶解30分鐘后制成溶液。然后以噴霧形式加入到高速攪拌的100L異丙醇中，使β-胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出。過濾后將濾餅在高速剪切下加入到預先溶有保護性膠體等輔料的水中，乳化0.5小時后，升溫脫除殘留溶劑，最后噴霧干燥得到含70.1％全反式異構體的β-胡蘿卜素制劑。
實施例460℃下將100gβ-胡蘿卜素結晶、50g司盤-40、0.5g硫代二丙酸二月桂酯、1.2g 2，6-二叔丁基對甲基苯酚、0.4g沒食子酸和0.9g沒食子酸甲酯溶于20kg甲苯和20kg氯仿的混合溶劑中制成溶液。然后以噴霧形式加入到高速攪拌的80L乙醇中，使β-胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出。過濾后將濾餅在高速剪切下加入到預先溶有保護性膠體等輔料的水中，乳化0.5小時后，升溫脫除殘留溶劑，最后噴霧干燥得到含88.4％全反式異構體的β-胡蘿卜素制劑。
比較例460℃下將100gβ-胡蘿卜素結晶、50g司盤-40和3g dl-α-生育酚溶于20kg甲苯和20kg氯仿的混合溶劑中制成溶液。然后以噴霧形式加入到高速攪拌的80L乙醇中，使β-胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出。過濾后將濾餅在高速剪切下加入到預先溶有保護性膠體等輔料的水中，乳化0.5小時后，升溫脫除殘留溶劑，最后噴霧干燥得到含69.7％全反式異構體的β-胡蘿卜素制劑。
實施例530℃下將100gβ-胡蘿卜素結晶、20g硬脂酸單甘酯、1g乙氧喹啉和3g對羥基茴香醚溶于20kg二氯甲烷中制成溶液。然后以噴霧形式加入到高速攪拌的40L乙醇中，使β-胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出。過濾后將濾餅在高速剪切下加入到預先溶有保護性膠體等輔料的水中，乳化0.5小時后，升溫脫除殘留溶劑，最后噴霧干燥得到含95.3％全反式異構體的β-胡蘿卜素制劑。
比較例530℃下將100gβ-胡蘿卜素結晶、20g硬脂酸單甘酯和4g dl-α-生育酚溶于20kg二氯甲烷中制成溶液。然后以噴霧形式加入到高速攪拌的40L乙醇中，使β-胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出。過濾后將濾餅在高速剪切下加入到預先溶有保護性膠體等輔料的水中，乳化0.5小時后，升溫脫除殘留溶劑，最后噴霧干燥得到含72.7％全反式異構體的β-胡蘿卜素制劑。
實施例6
40℃下將100gβ-胡蘿卜素結晶、20g司盤-80、2g抗壞血酸棕櫚酸酯、4g丁基-4-甲氧基苯酚溶于30kg正己烷中制成溶液。然后以噴霧形式加入到高速攪拌的30L異丙醇中，使β-胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出。過濾后將濾餅在高速剪切下加入到預先溶有保護性膠體等輔料的水中，乳化0.5小時后，升溫脫除殘留溶劑，最后噴霧干燥得到含91.6％全反式異構體的β-胡蘿卜素制劑。
比較例640℃下將100gβ-胡蘿卜素結晶、20g司盤-80和6g dl-α-生育酚溶于30kg正己烷中，溶解30分鐘后制成溶液。然后以噴霧形式加入到高速攪拌的30L異丙醇中，使β-胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出。過濾后將濾餅在高速剪切下加入到預先溶有保護性膠體等輔料的水中，乳化0.5小時后，升溫脫除殘留溶劑，最后噴霧干燥得到含77.4％全反式異構體的β-胡蘿卜素制劑。
實施例750℃下將100gβ-胡蘿卜素結晶、15g司盤-60、1g卵磷酯、2g乙氧喹啉和5g丁基羥基甲苯溶于10kg正己烷和25kg石油醚的混合溶劑中制成溶液。然后以噴霧形式加入到高速攪拌的50L異丙醇中，使β-胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出。過濾后將濾餅在高速剪切下加入到預先溶有保護性膠體等輔料的水中，乳化0.5小時后，升溫脫除殘留溶劑，最后噴霧干燥得到含89.1％全反式異構體的β-胡蘿卜素制劑。
比較例750℃下將100gβ-胡蘿卜素結晶、15g司盤-60和8g dl-α-生育酚溶于10kg正己烷和25kg石油醚的混合溶劑中制成溶液。然后以噴霧形式加入到高速攪拌的50L異丙醇中，使β-胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出。過濾后將濾餅在高速剪切下加入到預先溶有保護性膠體等輔料的水中，乳化0.5小時后，升溫脫除殘留溶劑，最后噴霧干燥得到含73.1％全反式異構體的β-胡蘿卜素制劑。
實施例860℃下將100gβ-胡蘿卜素結晶、50g司盤-40、5g硫代二丙酸二月桂酯、1g2，6-二叔丁基對甲基苯酚和4g沒食子酸溶于45kg氯仿中制成溶液。然后以噴霧形式加入到高速攪拌的50L乙醇中，使β-胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出。過濾后將濾餅在高速剪切下加入到預先溶有保護性膠體等輔料的水中，乳化0.5小時后，升溫脫除殘留溶劑，最后噴霧干燥得到含90.9％全反式異構體的β-胡蘿卜素制劑。
比較例860℃下將100gβ-胡蘿卜素結晶、50g司盤-40、10g dl-α-生育酚溶于45kg氯仿中，溶解30分鐘后制成溶液。然后以噴霧形式加入到高速攪拌的50L乙醇中，使β-胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出。過濾后將濾餅在高速剪切下加入到預先溶有保護性膠體等輔料的水中，乳化0.5小時后，升溫脫除殘留溶劑，最后噴霧干燥得到含64.5％全反式異構體的β-胡蘿卜素制劑。
權利要求
1.一種高全反式β-胡蘿卜素制劑的制備方法，其特征在于將質量比為1∶0.01～0.1∶50～500的β-胡蘿卜素、組合抗氧化劑、含乳化劑的溶劑，在30℃～60℃下混合溶解制成溶液，然后以噴霧形式加入到高速攪拌的乙醇或異丙醇中，使β-胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出，過濾后將濾餅加入到預先溶有保護性膠體等輔料的水中，進行乳化、脫除殘留溶劑、噴霧干燥，得到高全反式的β-胡蘿卜素制劑，組合抗氧化劑由A類抗氧化劑和B類抗氧化劑組成。
2.根據權利要求1所述的一種高全反式β-胡蘿卜素制劑的制備方法，其特征在于所述的乳化劑為脂肪酸甘油酯或司盤。
3.根據權利要求1所述的一種高全反式β-胡蘿卜素制劑的制備方法，其特征在于，所述的溶劑為乙酸乙酯、正己烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯或它們的混合物。
4.根據權利要求1所述的一種高全反式β-胡蘿卜素制劑的制備方法，其特征在于，所述的A類抗氧化劑為乙氧喹啉、抗壞血酸棕櫚酸酯、卵磷酯、硫代二丙酸二月桂酯或它們的混合物。
5.根據權利要求1所述的一種高全反式β-胡蘿卜素制劑的制備方法，其特征在于，所述的B類抗氧化劑為d1-α-生育酚、混合生育酚、丁基羥基甲苯、丁基-4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基對甲基苯酚、特丁基對苯二酚、對羥基茴香醚、叔丁基羥基茴香醚、叔丁基對羥基茴香醚、沒食子酸、沒食子酸甲酯、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十八酯、4-己基間苯二酚或它們的混合物。
全文摘要
本發明公開了一種高全反式β－胡蘿卜素制劑的制備方法。將質量比為1∶0.01～0.1∶50～500的β－胡蘿卜素、組合抗氧化劑、含乳化劑的溶劑，在30℃～60℃下混合溶解制成溶液，然后以噴霧形式加入到高速攪拌的乙醇或異丙醇中，使β－胡蘿卜素以＜2μm的無定形粉末形態析出，過濾后將濾餅加入到預先溶有保護性膠體等輔料的水中，進行乳化、脫除殘留溶劑、噴霧干燥等后續制劑化操作，最終得到高全反式的β－胡蘿卜素制劑，組合抗氧化劑由A類抗氧化劑和B類抗氧化劑組成。本發明的優點是1)通過添加對應于特定溶劑的少量組合抗氧化劑，有效抑制溶解、加熱、乳化等過程中的異構化作用，減少順式異構體的量。2)該方法工藝較簡單，操作方便。
文檔編號A61K31/015GK101016259SQ20071006731
公開日2007年8月15日 申請日期2007年2月12日 優先權日2007年2月12日
發明者仇丹, 陳志榮, 李浩然, 石程, 尹紅, 石立芳, 羅素紅 申請人:浙江大學, 浙江新和成股份有限公司