一種主要具有調節血脂作用的藥物組合物及其制備方法

專利名稱：：一種主要具有調節血脂作用的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及中藥
技術領域：
，具體涉及一種主要具有調節血脂作用的藥物組合物及其制備方法，即包括丹參丹酚酸A和山楂總黃酮組合的藥物組合物；本發明山楂總黃酮為標準提取物；本發明山楂總黃酮化合物包括苯基色原酮為母核的化合物，主要包括槲皮素(quercetin)、金絲桃苷、牡荊素(Vitexin)、牡荊素2''—0—鼠李糖苷、戸丁、牡荊素乙酰鼠李糖苷、三萜酸、原花青素等中的一種或幾種；本發明山楂總黃酮可以由山楂果或山楂葉提取純化得到。
背景技術：
：心腦血管疾病正在吞噬著人類的健康，且發病率與死亡率存在上升趨勢，研究報道心腦血管疾病的患者往往是因為血脂異常引起的，因此調節血脂藥物的ff發具有巨大的市場潛力。國內目前調節血脂的成方中藥中，有81%的處方中使用山楂；山楂屬于薔薇科，是常見的中藥之一，山楂中山楂總黃酮具有活血化瘀、宣通心肺、理氣舒絡的功效，臨床用于治療胸悶憋氣、心悸健忘、眩暈耳眠及冠心病心絞痛、高血脂癥及腦動脈供血不足等癥，并具有安全無毒作用的特點，因此將山楂中總黃酮用于臨床具有重大意義。但在臨床使用山楂總黃酮制劑(益心酮片等)發現其服用時間較長、服用量大等缺點，不利于患者用藥依從性，特別是中老年患者除具有高血脂外，還具有心腦血管疾病，常常需要聯合用藥，因為山楂制劑的用藥時間長、服藥次數多，常常忘記服藥，或者忘記醫囑與其它藥物同時服用，造成大量的不良反應產生，因此，將山楂總黃酮與其它藥物進行藥物組合是很多醫藥工作者繼續解決的難題。中國專利(CN1239159C)"降血脂藥物組合物"公開了丹參總酚酸與山楂總三萜酸進行組合治療高血脂的技術，但山楂中活性最強的成分是山楂總黃酮，丹參中活性最強的成分是丹酚酸AsalvianolicacidA，丹參丹酚酸A具有很好的藥理作用(杜冠華基礎醫學與臨床，2000，20(5):10~14、胡義揚中藥藥理學報，1997，18(5):478-480)，可丹參丹酚酸A在丹參中含量很低，只有萬分之五左-右，即使通過一系列的工藝將其提取出，只能得到微量級的丹酚酸A，因此，無法將丹參丹酚酸A與其它中藥組分有效部位或有效成分進行量效關系研究，雖然傳統中藥將丹參總酚酸與山楂進行配伍，其實質是與丹參其它相對作用較弱的成分(比如丹參酮、丹酚酸B等)的配伍，這種配伍在臨床只能達到有效而沒有發揮優效的作用，沒有將丹參中發揮最大藥效的有效成分應用于疾病的治療中，造成了資源的巨大浪費。因此將丹酚酸A與中藥有效成分或組分有效部位進行量效研究，得到優效的藥物組合物應用于疾病的治療是很多醫藥科研者的希望。查閱文獻和專利，未有丹參丹酚酸A與山楂總黃酮配伍的報道。
發明內容基于上述原因，我們將得到的批量級的丹參丹酚酸A與山楂組分有效部位山楂總黃酮進行配伍，通過量效關系研究、劑量優選與配伍研究、藥效篩選與系統藥效、安全性評價等實驗確定了丹參丹酚酸A與山楂總黃酮配伍的藥物組合物-通過系統的研究對配伍的有效成分重量份進行確定，研究中我們意外的發現一定量的丹參丹酚酸A與山楂總黃酮除了具有相加的作用外還具有協同作用，降低了臨床聯合用藥的不良反應，達到了l+l大于2即增加療效，降低不良反應的效果。本申請通過下述方案實現的。主要用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其中包括丹參丹酚酸A1—10重量份，山楂總黃酮1—90重量份；主要用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其中優選為丹參丹酚酸Al_5重量份，山楂總黃酮40—90重量份；主要用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其中優選為丹參丹酚酸Al—3重量份，山楂總黃酮40—50重量份；上述藥物組合物還可以加入人參皂苷、黃芪皂苷、川"^嗪、銀杏黃酮、銀杏內酯、丹皮酚、紅花黃色素中的一種或幾種。其中山楂總黃酮含量以戸丁A計大于等于50%且小于100%;其中丹參丹酚酸A的含量大于等于50%且小于100%;主要用于治療心腦血管疾病的藥物組合物制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑、口服液、水針劑、輸液劑、粉針劑；主要用于治療心腦血管的藥物組合物含有丹參丹酚酸A和山楂總黃酮外，還含有藥劑學常規要求的藥用輔料；其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑、口服液單位劑量為50mg—9000mg;其中優選單位劑量為100—6000mg;單位劑量低于50mg在臨床使用中沒有效果，單位劑量大于9000mg在臨床使用會產生一定的毒副反應；其中水針劑、輸液劑、粉針劑單位劑量為10—4000mg,其中優選單位劑量40一2000mg;單位劑量低于10mg在臨床使用中沒有效果，單位劑量大于4000mg在臨床使用會產生一定的毒副反應。主要具有調節血脂作用的藥物組合物在制備治療和/或預防心腦血管疾病、肝纖維化、肺纖維化、腫瘤中的應用。一制備工藝丹參丹酚酸A提取純化丹參用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至7.5—9.0、30—8(TC溫度、加熱l一6小時或調PH值至3.5—6.0、110—B(TC溫度、表壓0.05MPa—0.17MPa壓強，加熱1一6小時；溶液進行過濾，濾液經非極性或弱極性大孔樹脂柱層析分離，大孔樹脂柱為HPD-IOO、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、DlOl、1300-1、1400或AB-8，先用水、10—30%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用30—70%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃-縮，干燥，得到丹參丹酚酸A;或丹參用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至7.5—9.0、30—8(TC溫度、加熱1—6小時或調PH值至3.5—6.0、110一13(TC溫度、表壓0.05MPa—0.17MPa壓強，加熱1一6小時；溶液進行過濾，濾液經非極性或弱極性大孔樹脂柱層析分離，大孔樹脂柱為HPD-100、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD隱400A、HPD-450、D101、1300-1、1400或AB陽8，先用水、10—30%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用30_70%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20或聚酰胺柱層析分離，先用水、20—50%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用50—95%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A;或丹參用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至7.5—9.0、30—8(TC溫度、加熱l一6小時或調PH值至3.5—6.0、110一13(TC溫度、表壓0.05MPa—0.17MPa壓強，加熱1一6小時；溶液進行過濾，濾液經非極性或弱極性大孔樹脂柱層析分離，大孔樹脂柱為HPD-IOO、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD陽400A、HPD-450、D101、1300-1、1400或AB-8，先用水、10—30%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用30_70%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20或聚酰胺柱層析分離，先用水、20—50%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用50—95%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至2—5，經有機溶劑萃取，有機溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、正丁醇、異丙醇中的一種，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A;山楂總黃酮為現有技術制備，其中山楂總黃酮含量以盧丁計大于等于50%且小于100%(市售或根據文獻方法提取純化得到)；還可以是《中華人民共和國藥典》(2005年，一部)576頁規定的山楂葉提取物；制劑制備制劑制備取丹參丹酚酸A、山楂總黃酮，按照藥劑學常規要求制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑、口服液、水針劑、輸液劑、粉針劑。二.檢測分析方法l.丹參丹酚酸A檢測分析方法色譜柱(:18反相色譜柱，NUCLEODUR，250*4.6mm，ODS;色譜條件與系統適用性實驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流速l.Oml/min;柱溫35。C;檢測波長286nm;以乙腈-0.2%醋酸水溶液為流動相，按下述梯度洗脫條件進行梯度洗脫，運行90分鐘；0-15分鐘時，乙腈的比例由10%升至20%，0.2%醋酸水溶液的比例由90%降至80%;15-55分鐘時，乙腈的比例由20%升至30%，0.2%醋酸水溶液的比例由80%降至70%;55-65分鐘時，乙腈的比例由30%升至50%，0.2%醋酸水溶液的比例由70%降至50%;65-72分鐘時，乙腈的比例由50%升至80%，0.2%醋酸水溶液的比例由50%降至20%;72-77分鐘時，乙腈的比例80%，0.2%醋酸水溶液的比例20%;77-80分鐘時，乙腈的比例由80%降至10%，0.2%醋酸水溶液的比例由20%升至90%;80-90分鐘時，保持乙腈-0.2%醋酸水溶液以10:90的比例進行洗脫；對照品溶液的配制精密稱取丹酚酸A對照品到容量瓶中，加甲醇溶解搖勻，并稀釋至刻度；樣品溶液的配制精密稱取丹酚酸A樣品，加入甲醇溶解搖勻，并稀釋至刻度;或精密量取或稱取制劑，進行預處理，加甲醇溶解搖勻，并稀釋至刻度；測定法分別精密吸取對照品溶液和樣品溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，采用外標法以峰面積計算，即得；2.山楂總黃酮檢測分析根據《中華人民共和國藥典》(2005年，一部)576頁含量測定總黃酮的檢測分析方法，進行含量測定(制劑進行檢測時需要進行預處理)。實驗結果見表l、表2:表1原料藥的檢測分析<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實驗結論通過上述實驗表明，本申請藥物組合具有實際意義。三.量效關系研究丹參丹酚酸A與山楂總黃酮同是治療心腦血管疾病的有效成分，二者是否存在一定的量效關系，通過下述實驗，我們有了進一步的認識實驗方案一方案l:丹參丹酚酸A0.2重量份；方案2:丹參丹酚酸A0.4重量份；方案3:丹參丹酚酸A0.8重量份；方案4:丹參丹酚酸A1重量份；方案5:丹參丹酚酸A2重量份；；方案6:丹參丹酚酸A3重量份；實驗方法雄性SD大鼠，適應性喂養一周以后，按體重隨機分為空白對照組、正常對照組、模型組、實驗方案組。除空白對照組每天上午8點-9點灌胃1.0ml/100g的蒸餾水外，其余各組灌胃L0ml/100g脂肪乳劑，組方為30%豬油、10%膽固醇、2%膽酸鹽、0.2%丙基硫氧嘧唆、20%吐溫80、20%丙二醇、10%蔗糖，用蒸餾水溶成100ml，連續10天。禁食12小時眶靜脈叢取血，檢測血清TC、TG、HDL-C及LDL-C含量，并按血清TC水平重新分組。調整分組后，各組大鼠每天上午按上述造模試驗方法給予脂肪乳劑，乳劑配方變為20%豬油、5%膽固醇、2%膽鹽、0.2%丙基硫氧嘧啶、10%吐溫、10%丙二醇、5%蔗糖用蒸餾水溶成100ml，下午l點-2點按各組給藥劑量尾靜脈或灌胃給藥，連續給藥4周，各方案組按照上述重量份尾靜脈給藥進行給藥。給藥4周結束后，禁食12小時，股動脈取血，一部分血液用1%肝素抗凝(約4ml)，用于血液流變學檢測。另一部分血液分離血清用于生化指標的檢測。試驗期間每周稱一次體重，按體重調整給藥量，并測定攝食量。給藥4周分別檢測血清TC、TG水平，實驗結果見表3:實驗方案二方案l:山楂總黃酮l重量份；方案2:山楂總黃酮10重量份；方案3:山楂總黃酮20重量份；方案4:山楂總黃酮30重量份；方案5:山楂總黃酮35重量份；方案6:山楂總黃酮40重量份；方案7:山楂總黃酮50重量份；方案8:山楂總黃酮60重量份；實驗方法按照實驗方案一實驗方法進行實驗，實驗結果見表4:表3丹參丹酚酸A不同方案實驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表4山楂總黃酮不同方案實驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>_方案8_10.27±3.52**_1.88±0.32*注將上述實驗方案進行灌胃給藥，實驗結果與上述實驗結果相近。實驗小結通過實驗方案一可以發現丹參丹酚酸八在0.2_0.8重量份時，有一定的作用，但與模型組比較沒有顯著性差異，而當丹參丹酚酸A在1重量份時，與模型組比具有極顯著差異，說明在這個劑量下丹參丹酚酸A起效，同樣，通過實驗方案二可以發現山楂總黃酮在1—30重量份時與模型組比較，沒有顯著性差異，山楂總黃酮起效是在40重量份；通過上述實驗我們確定1重量份的丹參丹酚酸A與40重量份以上的山楂總黃酮的藥效基本相同，說明等量的丹參丹酚酸A比山楂總黃酮藥效更好，提示我們在進行配伍篩選時，當丹參丹酚酸重量份少時，需要更多重量份的山楂總黃酮進行補充，以達到很好的藥理作用。將上述實驗方案進行心腦血管實驗、器官纖維化、腫瘤等體外實驗，同樣發現1重量份的丹參丹酚酸A與40重量份以上的山楂總黃酮的藥效基本相同。四.配伍篩選實驗l.調節血脂作用的研究實驗方案方案l:丹參丹酚酸A1重量份，山楂總黃酮30重量份；方案2:丹參丹酚酸A1重量份，山楂總黃酮40重量份；方案3:丹參丹酚酸A1重量份，山楂總黃酮44重量份；方案4:丹參丹酚酸A1重量份，山楂總黃酮48重量份；方案5:丹參丹酚酸A1重量份，山楂總黃酮95重量份；16.17±4.8215.94±4.6015.37±4.8914.69±4.3013.91±4.3913.12±4.1111.04±3.90**10.51±3.93**2.35±1.332.25±0.292.20±0.512.16±0.492.13±0.412息0.421.95±0,38*組123456I型案案案案案案案模方方方方方方方方案6:丹參丹酚酸A10重量份，山楂總黃酮60重量份；方案7:丹參丹酚酸All重量份，山楂總黃酮1重量份；方案8:丹參丹酚酸A12重量份，山楂總黃酮l重量份；方案9:丹參丹酚酸A;方案10:山楂總黃酮；實驗方法雄性SD大鼠，適應性喂養一周以后，按體重隨機分為正常對照組、模型組、實驗方案組。除正常對照組每天上午8點-9點灌胃L0ml/100g的蒸餾7jC外，其余各組灌胃1.0ml/100g脂肪乳劑，組方為30%豬油、10%膽固醇、2%膽酸鹽、0.2%丙基硫氧嘧啶、20%吐溫80、20%丙二醇、10%蔗糖，用蒸餾水溶成100ml，連續10天。禁食12小時眶靜脈叢取血，檢測血清TC、TG、HDL-C及LDL-'二含量，并按血清TC水平重新分組。調整分組后，各組大鼠每天上午按上述造模i5驗方法給予脂肪乳劑，乳劑配方變為20%豬油、5%膽固醇、2%膽鹽、0.2%丙基硫氧嘧啶、10%吐溫、10%丙二醇、5%蔗糖用蒸餾水溶成100ml，下午1點-2點按各組給藥劑量尾靜脈給藥，連續給藥4周，給藥量為20mg/kg。給藥4周結束后，禁食12小時，股動脈取血，一部分血液用1%肝素抗凝(約4ml)，用于血液流變學檢測。另一部分血液分離血清用于生化指標的檢測。試驗期間每周稱一次體重，按體重調整給藥量，并測定攝食量。給藥4周分別檢測血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平，實驗結果見表4表4給藥4周對大鼠血脂的影響(X士S)TCQnmol/L)TGQnmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)1.90±0.24**16.37±5.199.32±2.31**#7.15±1.94**#6.75±1.50**#6.31士1.21**#9.75±0.97*0.69±0.11**2.30±1.421.51±0.57*1.33±0.45*1.24±0.35*1,27±0.40*1.92±0.090.74±0.09**1.72±0.300.98士0.1P0.95±0.10*0.92±0.09*0.90土0.12*0.99±0.10*0.67±1.31**3息2.014.11±0.72**#4.17±0.80**#4.23±0.79**#4,15±0.82**#4.04±0.8715且經且且1234-常型案案案案案正模方方方方方<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注與對照組比較科PO.Ol，*P<0.05;與方案9、10比較弁PO.05。2.對大鼠靜脈血栓形成的影響.實驗方案方案l:丹參丹酚酸A2重量份，山楂總黃酮35重量份；方案2:丹參丹酚酸A2重量份，山楂總黃酮40重量份；方案3:丹參丹酚酸A2重量份，山楂總黃酮43重量份；方案4:丹參丹酚酸A2重量份，山楂總黃酮45重量份；方案5:丹參丹酚酸A2重量份，山楂總黃酮50重量份；方案6:丹參丹酚酸A2重量份，山楂總黃酮95重量份；方案7:丹參丹酚酸A7重量份，山楂總黃酮65重量份；方案8:丹參丹酚酸A11重量份，山楂總黃酮l重量份；方案9:丹參丹酚酸A;方案10:山楂總黃酮；實驗方法取健康SD大鼠，體重240-260g，隨機分組模型對照組、實驗方案組，各實驗組給藥量40mg/kg，灌胃給藥。給藥7天后，于末次給藥1小時，水合氯醛(350mg/kg，ip)麻醉，開腹分離下腔靜脈，于左腎靜脈下方用粗絲線結扎下腔靜脈，縫合腹部。6h后重新開腹，在結扎處下方2cm處夾閉血管，剖開管腔，取出血栓，稱重。數據用x士s表示，組間t檢驗，結果見表5。表5對大鼠靜脈血栓形成的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>方案10__14.31±5.89**_49.22注與對照組比較"PO.Ol，*P<0.05;~~與方案9、10比較#<0.05。3.對大鼠腦梗塞的影響實驗方案方案l:丹參丹酚酸A3重量份，山楂總黃酮35重量份；方案2:丹參丹酚酸A3重量份，山楂總黃酮40重量份；方案3:丹參丹酚酸A3重量份，山楂總黃酮44重量份；方案4:丹參丹酚酸A3重量份，山楂總黃酮45重量份；方案5:丹參丹酚酸A3重量份，山楂總黃酮50重量份；方案6:丹參丹酚酸A3重量份，山楂總黃酮95重量份；方案7:丹參丹酚酸A10重量份，山楂總黃酮l重量份；方案8:丹參丹酚酸AU重量份，山楂總黃酮l重量份；方案9:丹參丹酚酸A;,方案10:山楂總黃酮；實驗方法取健康SD大鼠，體重240-260g，隨機分組模型對照組、實驗方案組，各實驗組給藥量20mg/kg，尾靜脈給藥。給藥3天后，于末次給藥l小時，取大鼠，水合氯醛300mg/kgip麻醉,頸部切口，分離并結扎右側頸總動脈，縫合肌肉皮膚后，右側位固定,在右耳和右眼外眥連線中點切開皮膚,分離顳肌，暴露顴突及顳骨，在顴突的頭端12mm處開一約3x3mm的骨窗，暴露大腦中動脈(MCA)，將MCA灼斷，縫合切口。參考Bederson法，處死動物，取右大腦半球，切成5片，置于2g/LNPT中37匸溫育15min染色，仔細挖取并稱重未被染成蘭色的白色梗塞腦組織，實驗結果見表6:表6對大鼠腦梗塞保護情況m"~"""~""~~"~動物數腦梗塞組織s1只mg方案10_^___94.2±6.9*注與對照組比較^P0.01，*P<0.05;與方案9、10比較弁PO.05。實驗小結通過上述實驗表明，當丹參丹酚酸A與超過90重量份的山楂總黃酮進行配伍時，其與模型對照組沒有顯著性差異，藥理效果與單用山楂總黃酮的藥理效果基本相同，提示我們在進行配伍選擇時，山楂總黃酮不能超過90重量份;同時通過上述實驗表明，當丹參丹酚酸A1—10重量份、山楂總黃酮40—90重量份時，藥理效果很好，其中當丹參丹酚酸A1—3重量份、山楂總黃酮40—50重量份，藥理效果最好。4.抗器官纖維化實驗方案l:丹參丹酚酸A10重量份，山楂總黃酮l重量份；方案2:丹參丹酚酸A9重量份，山楂總黃酮l重量份；方案3:丹參丹酚酸A9重量份，山楂總黃酮2重量份；方案4:丹參丹酚酸A8重量份，山楂總黃酮5重量份；方案5:丹參丹酚酸A7重量份，山楂總黃酮19重量份；<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>方案6:丹參丹酚酸A6重量份，山楂總黃酮22重量份；方案7:丹參丹酚酸A5重量份，山楂總黃酮31重量份；方案8:丹參丹酚酸A;方案9:山楂總黃酮；實驗方法用40%四氯化碳復合因素致大鼠肝纖維化模型。同時給與方案組治療，方案組灌胃給藥，給藥量為40mg/kg，應用生理鹽水作為陰性對照組。試驗結束時檢測肝功能、m型前膠原(pcIII)、透明質酸(HA)，分離肝組織檢測肝羥脯氨酸含量及電鏡觀察肝組織病理變化。實驗結果方案i一7組能明顯改善肝纖維化大鼠的肝功能，降低血清pcm、HA含量及使肝組織羥脯氨酸明顯下降；明顯減輕貯脂細胞增生及膠原的沉積。其它組效果不是太明顯，與陰性對照組沒有顯著性差異。5.微循環藥理實驗實驗方案方案l:丹參丹酚酸A10重量份，山楂總黃酮2重量份；方案2:丹參丹酚酸A9重量份，山楂總黃酮2重量份；方案3:丹參丹酚酸A8重量份，山楂總黃酮13重量份；方案4:丹參丹酚酸A6重量份，山楂總黃酮27重量份；方案5:丹參丹酚酸A5重量份，山楂總黃酮34重量份；方案6:丹參丹酚酸A3重量份，山楂總黃酮40重量份；方案7:丹參丹酚酸A2重量份，山楂總黃酮85重量份；方案8:丹參丹酚酸A;方案9:山楂總黃酮；實驗方法顯微電視放大系統定量觀測方案組對正常及去甲腎上腺素(NA)所致耳廓微循環障礙小鼠耳廓微循環的影響；血漿復鈣試驗測定抗凝作用，方案組尾靜脈給藥，給藥量為20mg/kg。實驗結果方案1_7組能顯著促進或改善正常及NA所致耳廓微循環障礙小鼠耳廓的微循環；亦可延長血漿復鈣時間。6.抗腫瘤實驗實驗方案方案l:丹參丹酚酸A1重量份，山楂總黃酮1重量份；方案2:丹參丹酚酸A1重量份，山楂總黃酮9重量份；方案3:丹參丹酚酸A1重量份，山楂總黃酮23重量份;方案4:丹參丹酚酸A3重量份，山楂總黃酮58重量份;方案5:丹參丹酚酸A6重量份，山楂總黃酮19重量份;方案6:丹參丹酚酸A7重量份，山楂總黃酮11重量份;方案7:丹參丹酚酸A10重量份，山楂總黃酮3重量份;方案8:丹參丹酚酸A;方案9:山楂總黃酮；實驗方法以小鼠骨髓細胞微核實驗和睪丸染色體畸變實驗觀察方案組的抗突變作用，以S-180和H-22移植性腫瘤觀察方案組的抗腫瘤效果，方案組灌胃給藥，給藥量為40mg/kg。實驗結果方案l一7組對環磷酰胺誘發的小鼠骨髓細胞微核發生和絲裂霉素誘發的小鼠睪丸細胞染色體畸變均有明顯的抑制效果；對S-180和H-22小鼠移植性腫瘤生長也有明顯的抑制作用。表明方案l一7組對體細胞和生殖細胞的DNA損傷均有保護作用，對小鼠移植性腫瘤也有一定的抑瘤作用。藥理實驗小結通過上述藥理實驗表明，在本申請范圍內藥物組合與對照組具有很好的藥理作用(PO.01);與丹參丹酚酸A、山楂總黃酮比較具有顯著性差異(P<0.05)，充分說明丹參丹酚酸A與山楂總黃酮組合除具有很好的互補作用外，還具有互相影響提高藥理活性的作用。五.毒理學研究-實驗方案.方案l:丹參丹酚酸A1重量份，山楂總黃酮l重量份；方案2:丹參丹酚酸A1重量份，山楂總黃酮40重量份；方案3:丹參丹酚酸A1重量份，山楂總黃酮45重量份；方案4:丹參丹酚酸A1重量份，山楂總黃酮50重量份；方案5:丹參丹酚酸A3重量份，山楂總黃酮45重量份；方案6:丹參丹酚酸A7重量份，山楂總黃酮3重量份；方案7:丹參丹酚酸A9重量份，山楂總黃酮2重量份；方案8:丹參丹酚酸A10重量份，山楂總黃酮l重量份；方案9:丹參丹酚酸A1重量份，山楂總黃酮90重量份；方案10:丹參丹酚酸A;方案lh山楂總黃酮；實驗方法上述不同方案的藥物組合物，進行毒理學實驗，測定小鼠口服給藥'急性毒性的LDs。，實驗結果見表7:表7不同方案的LD5o值<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>方案8方案9方案1017.3137.014.9方案ll147.3實驗結論通過等效實驗研究、時效關系研究、藥效學篩選實驗、藥效學論證實驗、毒理學實驗，我們確定丹參丹酚酸A1—IO重量份，山楂總黃酮1一90重量份；優選丹參丹酚酸A1—10重量份，山楂總黃酮40—卯重量份；優選丹參丹酚酸A1—3重量份，山楂總黃酮40—50重量份。六.制備實施例實施例1丹參丹酚酸A的制備丹參用70%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.5、12(TC溫度、表壓O.lOMPa壓強，加熱4小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-450大孔樹脂柱層析分離，先用水、20%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用50%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為53.8%。或丹參用60%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.0、125r溫度、表壓0.14MPa壓強，加熱2小時；溶液進行過濾，濾液經DIOI大孔樹脂柱層析分離，先用水、15%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用35%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用聚酰胺層析柱分離，先用水、25乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用55%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為79.7%。或丹參用65%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至5.5、13(TC溫度、表壓0.17MPa壓強，加熱3小時；溶液進行過濾，濾液經1300-1大孔樹脂柱層析分離，先用水、25%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用65%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、45%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用90%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至4.5，經有機溶劑乙酸丁酯萃取，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A，含量為91.2%;山楂總黃酮為現有技術制備，其含量以蘆丁計為70.1%;(市售)制劑制備口服制劑原料藥為丹參丹酚酸A10克，山楂總黃酮10克；藥用輔料；片劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照片劑藥劑學常規要求制備成片劑1000片；膠囊劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照膠囊劑的藥劑學常規要求制備成膠囊劑1000粒；顆粒劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照顆粒劑的藥劑學常規要求制備成顆粒劑1000袋；軟膠囊劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照軟膠囊劑的藥劑學常規要求制備成軟膠囊劑1000粒；微丸劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照微丸劑的藥劑學常規要求制備成微丸劑10000丸；滴丸劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照滴丸劑的藥劑學常規要求制備成滴丸劑10000丸；口服液制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照口服液的藥劑學常規要求制備成口服液1000瓶;單位劑量為50mg。注射劑原料藥丹參丹酚酸A5克，山楂總黃酮5克；藥用輔料；水針劑的制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照水針劑的藥劑學常規要求制備成水針劑1000瓶；輸液劑的制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照輸液劑的藥劑學常規要求制備成輸液劑1000瓶；取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照粉針劑的藥劑學常規要求制備成粉針劑1000瓶；單位劑量10mg;主要具有調節血脂作用的藥物組合物在制備治療和/或預防心腦血管疾病、肝纖維化、肺纖維化、腫瘤中的應用。實施例2丹參丹酚酸A的制備丹參用70%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.5、12(TC溫度、表壓O.lOMPa壓強，加熱4小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-450大孔樹脂柱層析分離，先用水、20%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用50%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為55.1%。或丹參用60%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.0、125。C溫度、表壓0.14MPa壓強，加熱2小時；溶液進行過濾，濾液經DIOI大孔樹脂柱層析分離，先用水、15%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用35%濃度的乙醇洗脫-，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用聚酰胺層析柱分離，先用水、25乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用55%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為80.1%。或丹參用65%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至5.5、130。C溫度、表壓0.17MPa壓強，加熱3小時；溶液進行過濾，濾液經1300-1大孔樹脂柱層析分離，先用水、25%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用65%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、45%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用90%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至4.5，經有機溶劑乙酸丁酯萃取，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A，含量為90.3%;山楂總黃酮為現有技術制備，其含量以蘆丁計為68.9%;(市售)制劑制備口服制劑原料藥為丹參丹酚酸A100克，山楂總黃酮900克；片劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照片劑藥劑學常規要求制備成片劑1000片;膠囊劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照膠囊劑的藥劑學常規要求制備成膠囊劑1000粒；顆粒劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照顆粒劑的藥劑學常規要求制備成顆粒劑1000袋;軟膠囊劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照軟膠囊劑的藥劑學常規要求制備成軟膠囊劑1000粒；微丸劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照微丸劑的藥劑學常規要求制備成微丸劑10000丸；滴丸劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照滴丸劑的藥劑學常規要求制備成滴丸劑10000丸；口服液制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照口服液的藥劑學常規要求制備成口服液1000瓶；單位劑量為9000mg。注射劑原料藥丹參丹酚酸A50克，山楂總黃酮450克；藥用輔料；水針劑的制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照水針劑的藥劑學常規耍求制備成水針劑1000瓶；輸液劑的制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照輸液劑的藥劑學常規耍求制備成輸液劑1000瓶；取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照粉針劑的藥劑學常規要求制備成粉針劑1000瓶;單位劑量4000mg;主要具有調節血脂作用的藥物組合物在制備治療和/或預防心腦血管疾病、肝纖維化、肺纖維化、腫瘤中的應用。實施例3丹參丹酚酸A的制備丹參用85%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至9.0、8(TC溫度、加熱6小時，溶液進行過濾，濾液經HPD-400大孔樹脂柱層析分離，先用水、30%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用70%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，丹參丹酚酸A含量59.3X。或丹參用水提取得到水提取液，調PH值至3.5、ll(TC溫度、表壓0.05MPa壓強，加熱6小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-400A大孔樹脂柱層析分離，先用水、30%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用70%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用聚酰胺層析柱分離，先用水、50%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用95%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，丹參丹酚酸A含量89.7M或丹參用80%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至6.0、13(TC溫度、表壓0.17MPa壓強，加熱6小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-450大孔樹脂柱層析分離，先用水、30%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用70%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、50%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用95%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至5，經有機溶劑乙酸丙酯萃取，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A，丹參丹酚酸A含量99.4X。山楂總黃酮為現有技術制備，其含量以蘆丁計為99.1%;制劑制備口服制劑原料藥為丹參丹酚酸A30克，山楂總黃酮400克；片劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照片劑藥劑學常規要求制備成片劑1000片；膠囊劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照膠囊劑的藥劑學常規要求制備成膠囊劑1000粒;顆粒劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照顆粒劑的藥劑學常規要求制備成顆粒劑1000袋；軟膠囊劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照軟膠囊劑的藥劑學常規要求制備成軟膠囊劑1000粒；微丸劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照微丸劑的藥劑學常規要求制備成微丸劑10000丸；滴丸劑制備-取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照滴丸劑的藥劑學常規要求制備成滴丸劑10000丸；口服液制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照口服液的藥劑學常規要求制備成口服液1000瓶；單位劑量為8600mg。注射劑原料藥丹參丹酚酸A15克，山楂總黃酮200克；藥用輔料；水針劑的制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照水針劑的藥劑學常規要求制備成水針劑1000瓶；輸液劑的制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照輸液劑的藥劑學常規要求制備成輸液劑1000瓶；取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照粉針劑的藥劑學常規要求制備成粉針劑1000瓶；單位劑量2150mg;主要具有調節血脂作用的藥物組合物在制備治療和/或預防心腦血管疾病、fi纖維化、肺纖維化、腫瘤中的應用。實施例4丹參丹酚酸A的制備丹參35%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.0、115。C溫度、表壓0.07MPa壓強，加熱5小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-〗00大孔樹脂柱層析分離，先用水、15%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用40%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為58.1%。或丹參用水提取得到水提取液，調PH值至4.5、12(TC溫度、表壓O.lOMPa壓強，加熱3.5小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-100A大孔樹脂柱層析分離，先用水、20%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用45%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、30%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用70%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為69.7%。或丹參50%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.5、125。C溫度、表壓0.14MPa壓強，加熱6小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-300大孔樹脂柱層析分離，先用水、15%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用65%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、35%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用60%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至2.5，經有機溶劑異丙醇萃取，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A，含量91.2%;山楂總黃酮為現有技術制備，其含量以蘆丁計為55.2%;制劑制備口服制劑原料藥為丹參丹酚酸A30克，山楂總黃酮500克；片劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照片劑藥劑學常規要求制備成片劑1000片；膠囊劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照膠囊劑的藥劑學常規要求制備成膠囊'f廿1000粒;顆粒劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照顆粒劑的藥劑學常規要求制備成顆粒劑1000袋;軟膠囊劑制備-取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照軟膠囊劑的藥劑學常規要求制備成軟膠囊劑1000粒；微丸劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照微丸劑的藥劑學常規要求制備成微丸劑10000丸；滴丸劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照滴丸劑的藥劑學常規要求制備成滴丸劑10000丸；口服液制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照口服液的藥劑學常規要求制備成U服液1000瓶;單位劑量為5300mg。注射劑原料藥丹參丹酚酸A15克，山楂總黃酮250克；藥用輔料；水針劑的制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照水針劑的藥劑學常規要求制備成水針劑1000瓶；輸液劑的制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照輸液劑的藥劑學常規要求制備成輸液劑1000瓶；取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照粉針劑的藥劑學常規要求制備成粉針劑1000瓶;單位劑量2650mg主要具有調節血脂作用的藥物組合物在制備治療和/或預防心腦血管疾病、肝纖維化、肺纖維化、腫瘤中的應用。實施例5丹參丹酚酸A的制備丹參用70%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.5、120。C溫度、表壓O.lOMPa壓強，加熱4小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-450大孔樹脂柱層析分離，先用水、20%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用50%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為55.1%。或丹參用60%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.0、130。C溫度、表壓0.17MPa壓強，加熱2小時；溶液進行過濾，濾液經DIOI大孔樹脂柱層析分離，先用水、15%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用35%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用聚酰胺層析柱分離，先用水、25乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用55%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為80.1%。或丹參用65%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至5.5、115。C溫度、表壓0.08MPa壓強，加熱3小時；溶液進行過濾，濾液經1300-1大孔樹脂柱層析分離，先用水、25%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用65%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、45%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用90%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至4.5，經有機溶劑乙酸丁酯萃取，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A，含量為90.3%;山楂總黃酮為現有技術制備，其含量以蘆丁計為64.3%;制劑制備口服制劑原料藥為丹參丹酚酸A10克，山楂總黃酮400克；片劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照片劑藥劑學常規要求制備成片劑1000片；膠囊劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照膠囊劑的藥劑學常規要求制備成膠囊劑1000粒；顆粒劑制備-取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照顆粒劑的藥劑學常規要求制備成顆粒劑1000袋;軟膠囊劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照軟膠囊劑的藥劑學常規要求制備成軟膠囊劑1000粒；微丸劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照微丸劑的藥劑學常規要求制備成微丸劑10000丸；滴丸劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照滴丸劑的藥劑學常規要求制備成滴丸劑10000丸；口服液制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照口服液的藥劑學常規要求制備成口服液1000瓶；單位劑量為410mg。注射劑原料藥丹參丹酚酸A5克，山楂總黃酮200克；藥用輔料；水針劑的制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照水針劑的藥劑學常規要求制備成水針劑1000瓶；輸液劑的制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照輸液劑的藥劑學常規要求制備成輸液劑1000瓶；取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照粉針劑的藥劑學常規要求制備成粉針劑1000瓶；單位劑量2000mg;主要具有調節血脂作用的藥物組合物在制備治療和/或預防心腦血管疾病、肝纖維化、肺纖維化、腫瘤中的應用。實施例6丹參丹酚酸A的制備丹參用水提取得到水提取液，調PH值至7.5、3(TC溫度、加熱1小時，溶液進行過濾，濾液經HPD-100大孔樹脂柱層析分離，先用水、10%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用30%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，千燥，得到丹參丹酚酸A。丹參丹酚酸A含量50.1X。或丹參用20%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至9.0、8(TC溫度、加熱6小時，溶液進行過濾，濾液經HPD-100A大孔樹脂柱層析分離，先用水、30%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用70%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、20%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用50%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A。丹參丹酚酸A含量613X;或丹參用50%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至8.0、5(TC溫度、加熱4小時，溶液進行過濾，濾液經HPD-300大孔樹脂柱層析分離，先用水、20%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用50%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用聚酰胺層析柱分離，先用水、35%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用75%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至2，經有機溶劑乙酸乙酯萃取，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A;丹參丹酚酸A含量90.03X;山楂總黃酮為現有技術制備，其含量以蘆丁計為50.01%;制劑制備口服原料藥為丹參丹酚酸A50克，山楂總黃酮550克；片劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照片劑藥劑學常規要求制備成片劑1000片；膠囊劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照膠囊劑的藥劑學常規要求制備成膠囊劑1000粒；顆粒劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照顆粒劑的藥劑學常規要求制備成顆粒劑1000袋；軟膠囊劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照軟膠囊劑的藥劑學常規要求制備成軟膠囊劑1000粒；微丸劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照微丸劑的藥劑學常規要求制備成微丸劑10000丸；滴丸劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照滴丸劑的藥劑學常規要求制備成滴丸劑10000丸；口服液制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照口服液的藥劑學常規要求制備成口服液1000瓶;單位劑量為6000mg。注射劑原料藥丹參丹酚酸A35克，山楂總黃酮265克；藥用輔料；水針劑的制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照水針劑的藥劑學常規要求制備成水針劑1000瓶；輸液劑的制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照輸液劑的藥劑學常規要求制備成輸液劑1000瓶；取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照粉針劑的藥劑學常規要求制備成粉針劑1000瓶；單位劑量30mg;主要具有調節血脂作用的藥物組合物在制備治療和/或預防心腦血管疾病、肝纖維化、肺纖維化、腫瘤中的應用。實施例7丹參丹酚酸A的制備丹參用水提取得到水提取液，調PH值至8.5、5(TC溫度、加熱4小時，加熱3小時；溶液進行過濾，濾液經1300-1大孔樹脂柱層析分離，先用水、20°/。稀乙醇洗脫，除去雜質，再用55%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，千燥，得到丹參丹酚酸A，含量為52.9%。或丹參用50%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至8.0、75'C溫度、加熱2小時；溶液進行過濾，濾液經1400大孔樹脂柱層析分離，先用水、25%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用65%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用聚酰胺層析柱分離，先用水、25%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用60%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為84.1%。或丹參用水提取得到水提取液，調PH值至4.0、11(TC溫度、表壓0.05MPa壓強，加熱5.5小時；溶液進行過濾，濾液經AB-8大孔樹脂柱層析分離，先用水、25%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用65%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡;濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、30%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用80%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至3.5，經有機溶劑正丁醇萃取，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A，含量為94.7%;山楂總黃酮為現有技術制備，其含量以戸丁計為72.9%;制劑制備口服原料藥為丹參丹酚酸A100克，山楂總黃酮400克；片劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照片劑藥劑學常規要求制備成片劑1000片；膠囊劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照膠囊劑的藥劑學常規要求制備成膠囊劑1000粒；顆粒劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照顆粒劑的藥劑學常規要求制備成顆粒劑1000袋;軟膠囊劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照軟膠囊劑的藥劑學常規要求制備成軟膠囊劑1000粒；微丸劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照微丸劑的藥劑學常規要求制備成微丸劑10000丸；滴丸劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照滴丸劑的藥劑學常規要求制備成丸劑10000丸；口服液制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照口服液的藥劑學常規要求制備成口服液1000瓶;單位劑量為1000mg。注射劑原料藥丹參丹酚酸A50克，山楂總黃酮200克；藥用輔料；水針劑的制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照水針劑的藥劑學常規要求制備成水針劑1000瓶；輸液劑的制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照輸液劑的藥劑學常規要求制備成輸液劑1000瓶；取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照粉針劑的藥劑學常規要求制備成粉針劑1000瓶；單位劑量1000mg;主要具有調節血脂作用的藥物組合物在制備治療和/或預防心腦血管疾病、肝纖維化、肺纖維化、腫瘤中的應用。實施例8丹參丹酚酸A的制備丹參35%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.0、12(TC溫度、表壓O.lOMPa壓強，加熱5小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-100大孔樹脂柱層析分離，先用水、15%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用40%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為58.1%。或丹參用水提取得到水提取液，調PH值至4.5、125'C溫度、表壓0.14MPa壓強，加熱3.5小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-100A大孔樹脂柱層析分離，先用水、20%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用45%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、30%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用70%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為69.7%。或丹參50%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.5、ll(TC溫度、表壓0.05MPa壓強，加熱6小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-300大孔樹脂柱層析分離，先用水、15%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用65%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、35%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用60%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至2.5，經有機溶劑異丙醇萃取，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A，含量91.2%;山楂總黃酮為現有技術制備，其含量以蘆丁計為87.3%;制劑制備口服原料藥為丹參丹酚酸A30克，山楂總黃酮500克；片劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照片劑藥劑學常規要求制備成片劑1000片；膠囊劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照膠囊劑的藥劑學常規要求制備成膠囊劑1000粒；顆粒劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照顆粒劑的藥劑學常規要求制備成顆粒劑1000袋;軟膠囊劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照軟膠囊劑的藥劑學常規要求制備成軟膠囊劑1000粒；微丸劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照微丸劑的藥劑學常規要求制備成微丸劑10000丸；滴丸劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照滴丸劑的藥劑學常規要求制備成滴丸劑10000丸；口服液制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照口服液的藥劑學常規要求制備成口服液1000瓶；單位劑量為530mg。注射劑原料藥丹參丹酚酸A15克，山楂總黃酮250克；藥用輔料；40水針劑的制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照水針劑的藥劑學常規要求制備成水針劑1000瓶；輸液劑的制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照輸液劑的藥劑學常規要求制備成輸液劑1000瓶；取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照粉針劑的藥劑學常規要求制備成粉針劑1000瓶；單位劑量265mg;主要具有調節血脂作用的藥物組合物在制備治療和/或預防心腦血管疾病、肝纖維化、肺纖維化、腫瘤中的應用。實施例9丹參丹酚酸A的制備-丹參用水提取得到水提取液，調PH值至8.5、5(TC溫度、加熱4小時，加熱3小時；溶液進行過濾，濾液經1300-1大孔樹脂柱層析分離，先用水、20%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用55%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為52.9%。或丹參用50%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至8.0、75X:溫度、加熱2小時；溶液進行過濾，濾液經1400大孔樹脂柱層析分離，先用水、25%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用65%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用聚酰胺層析柱分離，先用水、25%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用60%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為84.1%。或丹參用水提取得到水提取液，調PH值至4.0、125'C溫度、表壓0.14MPa壓強，加熱5.5小時；溶液進行過濾，濾液經AB-8大孔樹脂柱層析分離，先用水、25%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用65%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、30%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用80%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至3.5，經有機溶劑正丁醇萃取，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A，含量為94.7%;山楂總黃酮為現有技術制備，其含量以蘆丁計為93.8%;(文獻方法)制劑制備口服原料藥為丹參丹酚酸A20克，山楂總黃酮480克；片劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照片劑藥劑學常規要求制備成片劑1000片；膠囊劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照膠囊劑的藥劑學常規要求制備成膠囊劑1000粒；顆粒劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照顆粒劑的藥劑學常規要求制備成顆粒劑1000袋；軟膠囊劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照軟膠囊劑的藥劑學常規要求制備成軟膠囊劑1000粒；微丸劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照微丸劑的藥劑學常規要求制備成微丸劑畫0丸；滴丸劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照滴丸劑的藥劑學常規要求制備成滴丸劑10000丸；口服液制備取丹參^丹酚酸A和山楂總黃酮，按照口服液的藥劑學常規要求制備成口服液1000瓶；單位劑量為100mg。注射劑原料藥丹參丹酚酸A10克，山楂總黃酮240克；藥用輔料；水針劑的制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照水針劑的藥劑學常規要求制備成水針劑1000瓶；輸液劑的制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照輸液劑的藥劑學常規要求制備成輸液劑1000瓶；取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照粉針劑的藥劑學常規要求制備成粉針齊i.;1000瓶；單位劑量40mg;主要具有調節血脂作用的藥物組合物在制備治療和/或預防心腦血管疾病、肝纖維化、肺纖維化、腫瘤中的應用。實施例10丹參丹酚酸A的制備丹參用70%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.5、120'C溫度、表壓O.lOMPa壓強，加熱4小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-450大孔樹脂柱層析分離，先用水、20%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用50%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為57.2%。或丹參用60%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.0、125""C溫度、表壓0.14MPa壓強，加熱2小時；溶液進行過濾，濾液經DIOI大孔樹脂柱層析分離，先用水、15%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用35%濃度的乙醇洗脫，收集卞先脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用聚酰胺層析柱分離，先用水、25乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用55%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為82.3%。或丹參用65%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至5.5、13(TC溫度、表壓0.17MPa壓強，加熱3小時；溶液進行過濾，濾液經1300-1大孔樹脂柱層析分離，先用水、25%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用65%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、45%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用90%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至4.5，經有機溶劑乙酸丁酯萃取，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A，含量為91.0%;山楂總黃酮為現有技術制備，其含量以蘆丁計為69.2%;(市售)制劑制備口服原料藥為丹參丹酚酸A80克，山楂總黃酮15克；片劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照片劑藥劑學常規要求制備成片劑1000片；膠囊劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照膠囊劑的藥劑學常規要求制備成膠囊劑1000粒;顆粒劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照顆粒劑的藥劑學常規要求制備成顆粒劑畫袋；軟膠囊劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照軟膠囊劑的藥劑學常規要求制備成軟膠囊劑1000粒；微丸劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照微丸劑的藥劑學常規要求制備成微丸劑10000丸；滴丸劑制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照滴丸劑的藥劑學常規要求制備成滴丸劑10000丸；口服液制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照口服液的藥劑學常規要求制備成口服液1000瓶;單位劑量為95mg。注射劑原料藥丹參丹酚酸A45克，山楂總黃酮10克；藥用輔料；水針劑的制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照水針劑的藥劑學常規要求制備成水針劑1000瓶；輸液劑的制備取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照輸液劑的藥劑學常規要求制備成輸液劑1000瓶；取丹參丹酚酸A和山楂總黃酮，按照粉針劑的藥劑學常規要求制備成粉針劑1000瓶；單位劑量55mg;主要具有調節血脂作用的藥物組合物在制備治療和/或預防心腦血管疾病、肝纖維化、肺纖維化、腫瘤中的應用。注:本發明所要求保護的具體技術方案，不限于上述實施例所表達的技術方案的具體組合。權利要求1.一種主要具有調節血脂作用的藥物組合物，其特征在于藥物組合物包括丹參丹酚酸A1-10重量份，山楂總黃酮1-90重量份。2.根據權利要求1所述的一種主要具有調節血脂作用的藥物組合物，其中丹參丹酚酸A1—10重量份，山楂總黃酮40—90重量份。3.根據權利要求1所述的一種^^要具有調節血脂作用的藥物組合物，其中丹參丹酚酸A1—3重量份，山楂總黃酮40—50重量份。4.根據權利要求1、2或3所述的一種主要具有調節血脂作用的藥物組合物，其中山楂總黃酮含量以盧丁計大于等于50%且小于100%。5.根據權利要求1、2或3所述的一種主要具有調節血脂作用的藥物組合物，其中丹參丹酚酸A的含量大于等于50%且小于100%。6.根據權利要求1、2或3所述的一種主要具有調節血脂作用的藥物組合物，其中藥物組合物制備成單位劑量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑、口服液、水針劑、輸液劑、粉針劑。7.根據權利要求6所述的一種主要具有調節血脂作用的藥物組合物，其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑、口服液單位劑量為50mg—9000mg。8.根據權利要求6所述的一種主要具有調節血脂作用的藥物組合物，其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑、口服液單位劑量為lOOmg—6000mgo9.根據權利要求6所述的一種主要具有調節血脂作用的藥物組合物，其中水針劑、輸液劑、粉針劑的單位劑量為10mg—4000mg。10.根據權利要求6所述的一種主要具有調節血脂作用的藥物組合物，其中水針劑、輸液劑、粉針劑的單位劑量為40mg—2000mg。11.根據權利要求6所述的一種主要具有調節血脂作用的藥物組合物，其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑、口服液、水針劑、輸液劑、粉針劑的原料藥包括山楂總黃酮，其中丹參丹酚酸A的制備方法為-丹參丹酚酸A提取純化丹參用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至7.5—9.0、30—80。C溫'度、加熱1—6小時或調PH值至3.5—6.0、110一13(TC溫度、表壓0.05MPa—0.17MPa壓強，加熱1一6小時；溶液進行過濾，濾液經非極性或弱極性大孔樹脂柱層析分離，大孔樹脂柱為HPD-IOO、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD陽400A、HPD-450、DlOl、1300-1、1400或AB-8，先用水、10—30%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用30—70%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A;或丹參用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至7.5—9.0、30—8(TC溫度、加熱1一6小時或調PH值至3.5—6.0、110—130"C溫度、表壓0.05MPa—0.17MPa壓強，加熱1一6小時；溶液進行過濾，濾液經非極性或弱極性大孔樹脂柱層析分離，大孔樹脂柱為HPD-IOO、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、DlOl、1300-1、1400或AB-8，先用水、10—30%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用30—70%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20或聚酰胺柱層析分離，先用水、20—50%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用50—95%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A;或丹參用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至7.5—9.0、30—8(TC溫度、加熱1一6小時或調PH值至3.5—6.0、—13(TC溫度、表壓0.05MPa—0.17MPa壓強，加熱l一6小時；溶液進行過濾，濾液經非極性或弱極性大孔樹脂柱層析分離，大孔樹脂柱為HPD-IOO、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、DlOl、1300-1、1400或AB隱8，先用水、10—30%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用30—70%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20或聚酰胺柱層析分離，先用水、20—50%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用50—95%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至2—5，經有機溶劑萃取，有機溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、正丁醇、異丙醇中的一種，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A。12.根據權利要求1、2、3、11任一項所述的一種主要具有調節血脂作用的藥物組合物，包括山楂總黃酮的檢測分析方法，其特征在于丹參丹酚酸A的檢測分析方法丹參丹酚酸A檢測分析方法色譜柱C,8反相色譜柱，NUCLEODUR，250*4.6mm，ODS;色譜條件與系統適用性實驗以十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑；流速l.Oml/min;柱溫35"C;檢測波長286nm;理論板數按丹酚酸A計應不低于60000;以乙腈-0.2%醋酸水溶液為流動相，按下述梯度洗脫條件進行梯度洗脫，運行90分鐘；0-15分鐘時，乙腈的比例由10%升至20%，0.2%醋酸水溶液的比例由90%降至80%;15-55分鐘時，乙腈的比例由20%升至30%，0.2%醋酸水溶液的比例由80%降至70%;55-65分鐘時，乙腈的比例由30%升至50%，0.2%醋酸水溶液的比例由70%降至50%;65-72分鐘時，乙腈的比例由50%升至80%，0.2%醋酸水溶液的比例由50%降至20%;72-77分鐘時，乙腈的比例80%，0.2%醋酸水溶液的比例20%;77-80分鐘時，乙腈的比例由80%降至10%，0.2%醋酸水溶液的比例由20%升至90%;80-90分鐘時，保持乙腈-0.2%醋酸水溶液以10:90的比例進行洗脫；對照品溶液的配制精密稱取丹酚酸A對照品到容量瓶中，加甲醇溶解搖勻，并稀釋至刻度；樣品溶液的配制精密稱取丹酚酸A樣品，加入甲醇溶解搖勻，并稀釋至刻度;或精密量取或稱取制劑，進行預處理，加甲醇溶解搖勻，并稀釋至刻度；測定法分別精密吸取對照品溶液和樣品溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，采用外標法以峰面積計算，即得。13.根據權利要求1、2、3任一項所述的一種主要具有調節血脂作用的藥物組合物在制備治療和/或預防心腦血管疾病、肝纖維化、肺纖維化、腫瘤中的應用。全文摘要本發明公開了一種主要用于主要具有調節血脂作用的藥物組合物及其制備方法，其特征在于通過量效關系實驗、藥效學篩選和驗證實驗、毒理學實驗確定組合為丹參丹酚酸A1-10重量份，山楂總黃酮1-90重量份，優選丹參丹酚酸A1-10重量份，山楂總黃酮40-90重量份；更進一步優選丹參丹酚酸A1-3重量份，山楂總黃酮40-50重量份；本申請還公開了藥物組合物及其制劑的檢測分析方法和用途；藥理實驗表明，本申請藥物組合具有很好的藥理作用。文檔編號A61P3/00GK101288705SQ20071009028公開日2008年10月22日申請日期2007年4月18日優先權日2007年4月18日發明者李志剛,林治榮,栗艷彬,渠守峰,米長江,郭小鵬,金治剛,群顧申請人:北京本草天源藥物研究院