專利名稱：：一種含鹽酸吡格列酮和瑞格列奈的組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種以藥用組合物，更具體地說涉及以鹽酸吡格列酮和瑞格列奈為活性成份的口服制劑，屬于醫藥
技術領域：
。
背景技術：
：糖尿病發病率仍在逐年增加。中國則已成為發病的重災區，糖尿病患者人數僅次于印度，位居世界第二位。根據世界衛生組織(WHO)提供的數據，發達國家糖尿病患病率已高達5。％10%，在我國則為3%左右，最保守的測算，中國糖尿病患者每年增加一百萬人，每天就有二千七百人新發；到2030年，全世界糖尿病患者人數將比2000年翻一番。分析家指出，在未來一段時間內，I型糖尿病發病率仍將保持相對平穩，但2型糖尿病患者人數則會穩步增長。在美國和歐洲，II型糖尿病患者人數目前約占所有糖尿病患者人數的90%，在亞洲則幾乎達到100%。n糖尿病中一部分病人以胰島素抵抗為主，病人多肥胖，因胰島素抵抗，胰島素敏感性下降，血中胰島素增高以補償其胰島素抵抗，但相對病人的高血糖而言，胰島素分泌仍相對不足；另一部分病人以胰島素分泌缺陷為主。鹽酸吡格列酮屬噻唑垸二酮類口服抗糖尿病藥，為高選擇性過氧化物酶體增殖體激活受體Y(PPAR力的激動劑，通過提高外周和肝臟的胰島素敏感性而控制血糖水平。其主要作用機理為激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPARy核受體，從而調節胰島素應答基因的轉錄，控制血糖的生成、轉運和利用。瑞格列奈通過剌激胰島釋放胰島素來降低血糖水平，瑞格列奈可與特殊位點結合，從而關閉胰島卩-細胞膜上的ATP依賴性鉀通道。這種鉀通道關閉可使(3-細胞去極化，然后使鈣通道開放，結果鈣內流增加，誘導胰島素分泌。這種離子通道機制是高度組織選擇性的，與心臟和骨骼肌的親和力很低。中國專利《一種以鹽酸吡格列酮和米格列奈為活性成份的藥用組合物及其制備復方、用途》(申請號200610057273.5，公開日2006年8月16日)公開了鹽酸吡格列酮與米格列奈的組合物；下列文獻公開了鹽酸吡格列酮與瑞格列奈聯合應用的研究(1)ForeignMedicalSciencesSectiononPharmacy2002Apr;29(2):821。(2)Jovanovic，Lois等.Treatmentoftype2diabeteswithacombinationregimenofrepaglinidepluspioglitazone.DiabetesResearchandClinicalPractice,2004，63(2):127-134。(3)Kajosaari,Lauril等.Pioglitazone,aninvitroinhibitorofCYP2C8andCYP3A4,doesnotincreasetheplasmaconcentrationsoftheCYP2C8andCYP3A4substraterepaglinide.EuropeanJournalofClinicalPharmacology,2006，62(3),:但經檢索，沒有鹽酸吡格列酮與瑞格列奈的復方制劑的文獻報導。
發明內容本發明為了克服現有技術中的缺陷，提供一種以鹽酸吡格列酮和瑞格列奈為活性成份的藥用組合物。本發明公開了一種以鹽酸吡格列酮和瑞格列奈為活性成份，與藥學上可接受的載體混合形成藥用組合物。在每劑量單位中，所述的鹽酸吡格列酮為5mg60mg，瑞格列奈為0.1mg4mg;優選為，鹽酸吡格列酮為15mg30mg，瑞格列奈為0.5mg3.0mg。其中所述的載體為填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、抗粘著劑、緩釋劑、非水溶性基質中的一種或幾種。其中所述的填充劑為乳糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、山梨醇、甘露醇中的一種或幾種的混合物。其中所述粘合劑為PVP溶液、淀粉漿、水、乙醇、糊精漿、明膠漿中的一種或幾種的混合物。其中所述崩解劑為淀粉、L-HPC、木糖醇、甲基纖維素、微晶纖維素、枸櫞酸、碳酸鹽等中的一種或幾種的混合物。其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂。217-223。其中所述助流劑為微粉硅膠。其中所述抗粘著劑為滑石粉、三硅酸鎂的一種或二種的混合物。其中所述緩釋劑為HPMC、HPC、明膠、乙基纖維素、蠟脂、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂中的一種或幾種的混合物。HPMC包括不同粘度、不同比例、不同分子量的HPMC。其中所述非水溶性基質為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、十八醇中的一種或幾種的混合物。為改善本發明組合物的口感，特別是在制備成咀嚼片、口腔崩解片、口含片等時還可以添加適當的香精和矯味劑。所述的組合物可以常規制劑方法制成顆粒劑、片劑、膠囊劑、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、液體膠囊、軟膠囊、滴丸及其他可供口服給藥的制劑。本組合物可用于II型糖尿病的治療。原來瑞格列奈的使用方法較為復雜，比如瑞格列奈片的說明書中其用法用量為應在主餐前服用(即餐前服用)。通常在餐前15分鐘內服用本藥。服藥時間也可掌握在餐前030分鐘內。劑量因人而異，以個人血糖而定。推薦起始劑量為0.5毫克，以后如需要可每周或每兩周調整。接受其它口服降血糖藥治療的病人可直接轉用瑞格列奈片治療。其推薦起始劑量為1毫克；最大的推薦單次劑量為4mg，進餐時服用。但最大日劑量不應超過16mg;對于衰弱和營養不良的患者，應謹慎調整劑量。從上述瑞格列奈片的用法用量可以看出，瑞格列奈的用法用量較為復雜，病人的順應性比較差，本發明通過瑞格列奈與鹽酸吡格列酮的復方，可以簡化患者服用使用，減少患者服用次數，一天一次即可，同時也可減少患者服用藥物的劑量，因而可以減少藥物的副作用及增加患者的順應性，提高患者的生活質量。另一方面，本發明提供的組合物從兩個不同途徑控制血糖含量格列酮類是胰島素增敏劑，能增加機體對胰島素的易感性和胰島素作用效果，瑞格列奈作用于胰腺，促進胰島素釋放，具有良好的協同效應，比單獨用藥能更有效地控制血糖。具體實施例方式通過以下實例來對本發明做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。實施例1緩釋片劑1、緩釋顆粒1、緩釋膠囊1<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>顆粒l:將主藥及輔料分別過80目篩備用。照處方稱取鹽酸吡格列酮、微晶纖維素、乳糖、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5^PVP水溶液，使物料達到"握之成團，觸之即散"的狀態，即制成軟材，軟材過24目篩制粒，于60。C-65。C干燥后，過24目篩整粒，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻。顆粒2:將主藥及輔料分別過80目篩備用。照處方稱取瑞格列奈、HPMC(K15M)、HPMC(K100LV)、微晶纖維素、乳糖，以等量遞增法混勻后，加入10%PVP水溶液，使物料達到"握之成團，觸之即散"的狀態，即制成軟材，軟材過24目篩制粒，于6(TC65'C干燥后，過24目篩整粒，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻。將顆粒1與顆粒2采用適宜沖模壓制成雙層片制成緩釋片劑1。還可將顆粒l與顆粒2混合，直接分裝制成緩釋顆粒劑1;將顆粒l與顆粒2混合，選擇合適的膠囊殼分裝，制成緩釋膠囊l。實施例2緩釋膠囊2制備方法將實施例1中顆粒2壓片制成片劑2;將實施例l中顆粒l裝膠囊，放入片劑2，既得。也可以將實施例1中顆粒1壓片制成片劑，再放入由實施例1中顆粒2裝成的膠囊中。實施例3液體膠囊處方組分用量鹽酸吡格列酮15.0g瑞格列奈1.5g玉米油200g蜂蠟15g制成1000粒制備方法將鹽酸吡格列酮和瑞格列奈過120目篩，備用。照處方稱取蜂蠟加入玉米油中，加溫攪拌至溶解，加入處方量鹽酸吡格列酮和瑞格列奈，充分混合攪拌，制成混懸液，裝入合適的膠囊殼中，熱封，既得。實施例4顆粒、片劑、膠囊處方組分用量鹽酸吡格列酮15.0g瑞格列奈l-5g乳糖95.0g淀粉16.0g微晶纖維素16.0gL-HPC8.25g5XPVP水溶液約60ml硬脂酸鎂0.66g_共制成_1000單位劑量_制備方法將主藥及輔料分別過80目篩備用。照處方稱取鹽酸吡格列酮、瑞格列奈及輔料，以等量遞增法混勻后，加入粘合劑制軟材，軟材過24目篩制粒，于60'C65X:干燥后，過24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻。將上述顆粒直接分裝，制成顆粒劑；將上述顆粒選擇合適的膠囊殼分裝，制成膠囊劑；將上述顆粒采用適宜沖模壓制，制成片劑。實施例5分散片處方<table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備方法-將主藥及輔料分別過80目篩備用。照處方稱取鹽酸吡格列酮、瑞格列奈及處方量一半的交聯PVP等輔料，以等量遞增法混勻后，加入粘合劑使物料達到"握之成團，觸之即散"的狀態，即制成軟材，軟材過24目篩制粒，于6(TC65t:干燥后，過24目篩整粒，加入剩余處方量的交聯PVP及微粉硅膠混勻，采用適宜沖模壓片，既得。實施例6咀嚼片處方_<table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>200710156927.4說明書第7/8頁瑞格列奈l-5g木糖醇200g阿斯巴甜6g2XPVP-k30水溶液適量滑石粉2g共制成1000片制備方法將鹽酸吡格列酮、瑞格列奈、木糖醇、阿斯巴甜分別過80目篩，后，加入2XPVP-k30水溶液，使物料達到"握之成團，觸之即散"&制成軟材，16目篩整粒，外加滑石粉，混勻后壓片，既得。實施例7口腔崩解片處方組分用量鹽酸吡格列酮15.0g瑞格列奈1.5gPPW10gL-HPC3g微晶纖維素110g阿斯巴甜lg微粉硅膠3g硬脂酸鎂3g共制成1000片制備方法取主藥及輔料，過120目篩備用。取處方量原輔料，充分混合均勻后，采用粉末直接壓片，既得。實施例8軟膠囊處方組分用量鹽酸吡格列酮60.0g瑞格列奈0.5g蓖麻油雄g丙二醇15g吐溫805g共制成1000粒制備方法先將約80%蓖麻油加熱至4060°C，加入鹽酸吡格列酮和瑞格列奈攪拌使溶解，再加入處方量的丙二醇、吐溫80，攪拌均勻后，繼續加入余量蓖麻油，得到澄明液體，調整軟膠囊內容物的重量，壓制，既得。組分用量鹽酸吡格列酮50.0g瑞格列奈l.Og氫化植物油200g共制成10000粒制備方法將鹽酸吡格列酮和瑞格列奈過80目篩，備用；另將氫化植物油加熱至約8(TC使熔融；將鹽酸吡格列酮和瑞格列奈加至熔融液中攪拌均勻，移至滴頭中，保溫約8(TC，調節滴頭大小，以4"C的水為冷卻相，進行滴制，過濾，洗滌，選丸，即可。實施例9處方權利要求1.一種藥用組合物，含有鹽酸吡格列酮和瑞格列奈及藥學上可接受的載體。2.如權利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述的鹽酸吡格列酮為5mg60mg，瑞格列奈為0.1mg4mg。3.如權利要求1或2所述的藥用組合物，其特征在于，所述的鹽酸吡格列酮為15mg30mg，瑞格列奈為0.5mg3.0mg。4.如權利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述的載體為填充劑、粘合齊U、崩解劑、潤滑劑、助流劑、抗粘著劑、緩釋劑、非水溶性基質中的一種或幾種。5.如權利要求4所述的藥用組合物，其特征在于所述的填充劑為乳糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、山梨醇、甘露醇中的一種或幾種的混合物。6.如權利要求4所述的藥用組合物，其特征在于所述的粘合劑為PVP溶液、淀粉漿、水、乙醇、糊精漿、明膠漿中的一種或幾種的混合物。7.如權利要求4所述的藥用組合物，其特征在于所述的崩解劑為淀粉、L-HPC、木糖醇、甲基纖維素、微晶纖維素、枸櫞酸、碳酸鹽中的一種或幾種的混合物。8.如權利要求4所述的藥用組合物，其特征在于所述的緩釋劑為HPMC、HPC、明膠、乙基纖維素、蠟脂、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂中的一種或幾種的混合物。9.如權利要求4所述的藥用組合物，其特征在于所述的非水溶性基質為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、十八醇中的一種或幾種的混合物。10.如權利要求1所述的藥用組合物，可制成片劑、膠囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、液體膠囊、軟膠囊、滴丸劑。全文摘要本發明涉及一種以鹽酸吡格列酮和瑞格列奈為活性成份的組合物及其制備方法。它是以鹽酸吡格列酮和瑞格列奈為藥用活性成份，與藥學上可接受的載體混合形成的藥用組合物，并可制備成片劑、膠囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、液體膠囊、軟膠囊、滴丸等口服制劑。本組合物可用于II型糖尿病的治療。文檔編號A61K31/4453GK101204394SQ20071015692公開日2008年6月25日申請日期2007年11月23日優先權日2007年11月23日發明者杉葉,李邦良,潘福生,瓊王申請人:杭州華東醫藥集團生物工程研究所有限公司