專利名稱：：預防和治療高尿酸血癥的中藥制劑和組合物及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及中藥領域，具體地說是涉及一種以中草藥為原料及其由該原料提取的有效成分制成的預防和治療高尿酸血癥的中藥制劑和組合物及其制備方法。
背景技術：
：高尿酸血癥是嘌呤代謝障礙性疾病。無癥狀性高尿酸血癥是痛風發生的前期狀態，未經治療的高尿酸血癥可能導致尿酸性腎病或尿酸性腎結石，并且與高血壓、高脂血癥、冠心病、腦卒中、糖尿病的發生密切相關。高尿酸血癥是痛風、泌尿道結石病、急性尿酸性腎病發生的主要危險因素。目前痛風的發病率日益增高，死于高尿酸血癥腎損害腎功能衰竭患者明顯增多，已成為當今世界尤其是中老年男性的常見病。原發性痛風目前無法根治，并可導致痛風復發和許多合并癥的出現。臨床藥物治療希望能達到的目的是:糾正高尿酸血癥，防止關節炎復發；預防尿酸鹽沉積造成的關節破壞、腎臟損害及痛風石的形成。目前在降尿酸西藥中，主要有促尿酸排泄藥和尿酸生成抑制藥。促尿酸排泄藥有丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆等，此類藥物主要通過抑制近端腎小管對尿酸的重吸收而促進尿酸排泄，最大缺點是能引起尿酸鹽晶體在尿路的沉積，引發腎絞痛和腎功能損害；尿酸生成抑制藥主要有別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶(XOD)，能導致6-巰基嘌呤蓄積，對骨髓有抑制作用，大約2%的患者對別嘌呤醇過敏。近年來，應用中醫中藥治療高尿酸血癥的臨床報道日益增多，具有安全、有效的特點，且取得了良好的療效，而治療和預防高尿酸血癥的中成藥幾乎沒有。針對具有治療和預防高尿酸血癥的中藥及其組合物缺少的現狀，本發明提供一種可預防和治療高尿酸血癥的藥物。
發明內容本發明的目的是針對中醫藥治療和預防高尿酸血癥的優勢及降尿酸中藥(天然藥)缺少的現狀，本發明在于提供一種治療和預防高尿酸血癥有顯著藥效的中藥制劑和組合物及其制備方法。本發明的目的是通過以下的技術方案來實現的1.藥物來源二妙丸引自《醫學綱目》朱震亨方，由黃柏、蒼術二藥組成，是燥濕清熱的經典方。其中，蒼術苦溫而能燥濕，黃柏苦寒，入下焦而祛濕熱毒邪，現常用于關節炎、腰膝關節骨質增生等病機屬濕熱者，臨床常加味治療高尿酸血癥痛風。研究表明，攝入大量含腺嘌呤的食物，似中醫之"嗜膏粱厚味"，乃生濕生熱之品;尿酸升高反映中醫之"濕熱蘊積"，脾不能及時轉運。中藥復方在清熱利濕基礎上，輔以清熱解毒之藥，可達到防治高尿酸血癥的作用。清熱利濕藥現代藥理學研究證實具有調節腎小球的濾過功能，阻滯腎小管的重吸收，促進腎臟對尿酸的排泄作用。土茯苳、忍冬藤是臨床常用清熱藥，可治療濕熱型高尿酸血癥痛風，在二妙丸處方基礎上，加土茯苓、忍冬藤可加強二妙丸清熱利濕之功，防治高尿酸血癥。痛風的生化指標是高尿酸血癥，尿酸是嘌呤代謝的最終產物。蒼術對黃嘌呤氧化酶有抑制作用，能促進黃嘌呤氧化酶的排泄。黃柏可降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平，抑制小鼠肝臟黃嘌呤氧化酶活性，具有抗痛風作用。在高尿酸血癥模型小鼠中，二妙丸(黃柏、蒼術)的降尿酸效果與別嘌呤醇10mg/(kg，d)口服7d效果相當，并在上述劑量下有一定的抑制肝臟黃嘌呤脫氫酶(XDH)和黃嘌呤氧化酶(XOD)的能力。土茯苳具有利尿、排尿酸作用。土茯苓、忍冬藤中的有機酸對小鼠高尿酸血癥的急性降尿酸起重要作用，黃酮、皂苷部位也具有降尿酸作用。因此，組方藥(二妙丸加土茯苓、忍冬藤)是預防和治療高尿酸血癥的藥物。2、組方藥降尿酸實驗2.l提取物制備二妙丸提取物將1~5份黃柏、1~5份蒼術用80%~95%乙醇提取，提取液回收乙醇后濃縮至相當3g生藥/ml為二妙丸提取物。預防和治療高尿酸血癥的中藥制劑，其特征在于它是由下列重量份配比的原料藥所制成黃柏l-5份、蒼術1~5份、土茯苓0.53.0份、忍冬藤0.53.0份。上述中藥制劑即組方藥的制備方法為取15份黃柏、1~5份蒼術、0.5~3.0份土茯苳、0.5~3.0份忍冬藤用80%~95%乙醇提取，提取液回收乙醇后濃縮至相當3g生藥/ml為組方藥提取物，即中藥制劑。2.2實驗方法與結果將小鼠編號，稱重，分為4個組。空白組、模型組、二妙丸提取物組、組方藥提取物組，每組10只。各組分別灌胃給藥，其中空白組和模型組給予等體積生理鹽水，體積為20ml/kg。連續3d，末次給藥后lh，除空白組外，給模型組、提取物組小鼠腹腔注射次黃嘌呤0.2ml/10g，同時皮下注射尿酸酶抑制劑0.1ml/10g。于造模后lh，給小鼠取血0.3ml，離心，取血清，測血尿酸值。結果見表l。表l二妙丸及其組方藥降尿酸實驗結果<table>complextableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>與空白組比較，△△<0.01與模型組比較，*P〈0.05，**P<0.01結果表明，模型組小鼠血尿酸水平在lh處明顯高于空白組，有顯著性差異(P〈0.01);二妙丸組與模型組比較有差異(P〈0.05)，組方藥組與模型組比較有顯著性差異(P〈0.01)，組方藥的降尿酸作用強于二妙丸。3.有效成分組合物降尿酸實驗3.1預防和治療高尿酸血癥的中藥組合物，其特征在于它是由原料藥黃柏、蒼術、土茯苓、忍冬藤提取物中的有效成分，按下列重量份配比所制成黃柏生物堿l-5份、蒼術揮發油1-5份、土茯苓和忍冬藤有機酸各0.5-3份、土茯苓和忍冬藤皂苷和黃酮各0.5-3份3.2上述中藥組合物的制備方法，其制備步驟如下(1)黃柏生物堿(I)取1.0~5.0份黃柏用6~10倍量50^90%乙醇提4次，提取液回收乙醇，靜置離心，棄沉淀得上清液，上大孔樹脂柱，水洗至無色，用3(^7(mEtOH洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，得生物堿提取物(1)，生物堿純度為50%~60%，待用；(2)蒼術揮發油(II)的提取1.05.0份蒼術用水蒸氣蒸餾法提取6小時，得揮發油提取物(II)，純度為100%，待用；(3)土茯苓、忍冬藤有機酸、黃酮、皂苷(III)的提取取土茯苓、忍冬藤各0.5~3.0份分別用6~10倍量丙酮提取3次，得丙酮提取液(III-l)和藥渣(111-2)，待用；取上述丙酮提取液(III-1)回收丙酮得浸膏，分別用0.5%~2.5%化03溶液溶解，離心，上清液通過強堿性陰離子交換樹脂柱，水洗至無色，取樹脂晾干，用1%~5%H2s04調pH3-5，乙酸乙酯提取3次，提取液回收，分別得土茯苓有機酸提取物(III-TA)和忍冬藤有機酸(III-RA)，純度達80%~90%，待用；取上述土茯苓、忍冬藤藥渣(III-2)分別用50%~90%乙醇提取3次，提取液回收乙醇，水濃縮液用氯仿萃取至無色，再用正丁醇萃取5次，萃取液回收正丁醇，分別得土茯苓黃酮、皂苷提取物(III-TB)和忍冬藤黃酮、皂苷提取物(III-RB)，提取物中黃酮、皂苷的總純度達50%-60%，待用；(4)、將上述黃柏生物堿(I)1-5份、蒼術揮發油(II)1-5份、土茯苓和忍冬藤有機酸(III-TA、III-TB)各0.5-3份，土茯苓、忍冬藤黃酮、皂苷(III-TB、III-RB)各0.5-3份合并濃縮至相當6g生藥/ml，即得中藥組合物。3.3實驗方法與結果將小鼠編號，稱重，分為3個組。空白組、模型組、組合物組，每組10只。各組分別灌胃給藥，其中空白組和模型組給予等體積生理鹽水，體積為20ml/kg。連續3d，末次給藥后lh，除空白組外，給模型組、組合物組小鼠腹腔注k次黃嘌呤0.2ml/10g，同時皮下注射尿酸酶抑制劑O.lml/10g。于造模后lh、3h，給小鼠取血0.3ml，離心，取血清，測血尿酸值。結果見表2。表2組方藥組合物降尿酸實驗結果_<table>complextableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>注與空白組比較，*P<0.05，"P<0.01;與模型組比較，*P<0.05,**P<0.01結果表明，模型組小鼠血尿酸水平在lh、3h處明顯高于空白組，有顯著性差異(P〈0.01);組合物組在lh與模型組有差異(P〈0.05),在3h處與模型組有顯著性差異(P〈0.0D。4.結論中藥蒼術、黃柏、忍冬藤、土茯苓為防治高尿酸血癥的有效藥物；黃柏生物堿、蒼術揮發油、土茯苓和忍冬藤的有機酸、皂苷和黃酮類有效成分為防治高尿酸血癥的組合物。有益效果本發明提供了一種預防和治療高尿酸血癥的中藥制劑及其中藥組合物。經動物實驗結果表明本發明的中藥制劑及其中藥組合物均有顯著的降低血尿酸的作用，它是作為預防和治療高尿酸血癥的有效藥物。具體實施例方式實施例1:預防和治療高尿酸血癥的中藥制劑及制備方法(一)處方黃柏2份、蒼術2份、土茯苓1份、忍冬藤1份。(二)制法取2.0份蒼術、2.0份黃柏、l.O份土茯苓、1.0份忍冬藤用95%乙醇提取，提取液回收乙醇得濃縮液，濃縮至相當3g生藥/ml，即得治療和預防高尿酸血癥的中藥制劑。實施例2:預防和治療高尿酸血癥的中藥組合物及其制備方法(一)處方黃柏生物堿2份、蒼術揮發油2份、土茯苓、忍冬藤有機酸各1份、土茯苳、忍冬藤皂苷、黃酮各1份。(二)制法(1)黃柏生物堿I的提取取2份黃柏用6~8倍量60%乙醇提4次，提取液回收乙醇，靜置離心，棄沉淀得上清液，上大孔樹脂柱，水洗至無色，用50%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，得生物堿提取物(1)，生物堿純度50%，待用；(2)蒼術揮發油II的提取取2份蒼術用水蒸汽蒸餾法提取6小時，得揮發油提取物II，純度為100%，待用；(3)土茯苓、忍冬藤有機酸、黃酮、皂苷III的提取取土茯苓、忍冬藤各1份分別用6倍量丙酮提取3次，得丙酮提取液III-l和藥渣III-2;丙酮提取液III-l回收丙酮得浸膏，用1%NaHC03溶液溶解，離心，上清液通過強堿性陰離子交換樹脂柱，水洗至無色，取樹脂晾干，2MH2S04調pH35，乙酸乙酯提取3次，提取液回收，分別得土茯苓、忍冬藤有機酸提取物III-TA、III-RA，純度達80%;土茯苓、忍冬藤藥渣III-2分別用80%乙醇提取3次，提取液回收乙醇，濃縮液用氯仿萃取至無色，再用正丁醇萃取5次，萃取液回收正丁醇，分別得土茯苓、忍冬藤的黃酮、皂苷提取物III-TB、III-RB，提取物中黃酮、皂苷的總純度達60%;(4)將上述黃柏生物堿2份、蒼術揮發油2份、土茯苓和忍冬藤有機酸各1份、土茯苓和忍冬藤皂苷和黃酮各1份合并濃縮至相當6g生藥/ml，即得中藥組合物。權利要求1、一種預防和治療高尿酸血癥的中藥制劑，其特征在于它是由下列重量份配比的原料藥所制成黃柏1～5份、蒼術1～5份、土茯苓0.5～3份、忍冬藤0.5～3份。2、一種制備權利要求1所述預防和治療高尿酸血癥的中藥制劑的方法，其特征在于制備方法如下取1~5份蒼術、1~5份黃柏、0.5~3份土茯苓、0.5~3份忍冬藤混合后，用80%~95%乙醇提取，提取液回收乙醇，濃縮至相當3g生藥/ml，即得中藥制劑。3、一種預防和治療高尿酸血癥的中藥組合物，其特征在于它是由原料藥黃柏、蒼術、土茯苓、忍冬藤提取物中的有效成分，按下列重量份配比所制成一黃柏生物堿1~5份、蒼術揮發油15份、土茯苳和忍冬藤有機酸各0.5~3份、土茯苓和忍冬藤皂苷和黃酮各0.5~3份。4、一種制備權利要求2所述的預防和治療高尿酸血癥的中藥組合物的方法，其特征在于制備步驟如下(1)黃柏生物堿的提取取1.0~5.0份黃柏用6~10倍量50%~90%乙醇提取4次，提取液回收乙醇，靜置離心，棄沉淀得上清液，上大孔樹脂柱，水洗至無色，用30%~70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，得生物堿提取物，其生物堿純度為50%~60%,待用；(2)蒼術揮發油的提取取1.0~5.0份蒼術用水蒸氣蒸餾法提取6小時，得揮發油提取物，純度為100%，待用；(3)土茯苓、忍冬藤有機酸、黃酮、皂苷的提取取土茯苓、忍冬藤各0.5~3.0份分別用6~10倍量丙酮提取3次，得丙酮提取液和藥渣，待用；取上述丙酮提取液回收丙酮得浸膏，分別用0.59^2.5免NaHC03溶液溶解，離心，上清液通過強堿性陰離子交換樹脂柱，水洗至無色，取樹脂晾干，用l^5MH2S04調pH3-5，乙酸乙酯提取3次，提取液回收，分別得土茯苓有機酸和忍冬藤有機酸，純度達80%~90%，待用；取上述土茯苓、忍冬藤藥渣分別用50%~90%乙醇提取3次，提取液回收乙醇，濃縮液用氯仿萃取至無色，再用正丁醇萃取5次，萃取液回收正丁醇，分別得土茯苳黃酮、皂苷提取物和忍冬藤黃酮、皂苷提取物，其中黃酮、皂苷的總純度達50%~60%;(4)將上述黃柏生物堿1~5份、蒼術揮發油1~5份、土茯苓和忍冬藤有機酸各0.5~3份、土茯苓和忍冬藤皂苷和黃酮各0.5~3份合并濃縮至相當6g生藥/ml，即得中藥組合物。5、如權利要求1所述的中藥制劑在制備預防和治療高尿酸血癥藥物中的應用。6、如權利要求2所述的中藥組合物在制備預防和治療高尿酸血癥藥物中的應用。全文摘要一種預防和治療高尿酸血癥的中藥制劑和組合物，分別是由黃柏、蒼術、土茯苓、忍冬藤按重量份配比制成，或者由它們的提取物生物堿、揮發油、皂苷和黃酮按一定重量份配比制成。其中藥制劑的制法是取蒼術、黃柏、土茯苓、忍冬藤混合后用乙醇提取，回收乙醇得濃縮液；即得。中藥組合物的制法是首先取黃柏用醇提、大孔樹脂法純化得生物堿；其次取蒼術用水蒸氣蒸餾法提取揮發油；然后取土茯苓、忍冬藤用丙酮提取，得提取液和藥渣，將提取液回收丙酮得浸膏，用堿溶解后上陰離子交換樹脂純化制備有機酸，藥渣用醇提、正丁醇萃取純化得黃酮、皂苷，最后按一定配比制成。本發明藥物具有顯著的降尿酸活性。文檔編號A61K36/896GK101204500SQ200710191690公開日2008年6月25日申請日期2007年12月14日優先權日2007年12月14日發明者蓮尹,立徐,樂時申請人:南京中醫藥大學