專利名稱：抗腫瘤化合物二酮哌嗪pj147的合成方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學技術領域，涉及一種抗腫瘤化合物二酮哌嗪 PJ147的合成方法。
背景技術：
世界衛生組織調查結果表明，惡性腫瘤患者正逐年增加，每年因其死 亡人數達600萬以上，已經成為僅次于心腦血管病的第二殺手，極大地危 害人類的健康。目前化學藥物治療方法仍然是主要的治療手段。二 酮哌 嗪 PJ147， 化學 名(《^-3-((￡) + (d3， 7-dimethylocta—2， 6-dienyl-oxy) benzyl idene)-6-methylpiperazine-2， 5-dione ， 為從海洋真菌 "http://ocsA//^; sp. YUP08菌絲體中分離得到的一種結構新穎的抗腫瘤活性 化合物，具有很大的開發成為新型抗腫瘤藥物的前景。其化學結構以及菌 種來源、發酵工藝和提取分離方法已申請專利(申請號200710006650. 7 )。 但由于該化合物在海洋微生物中含量低，目前的制備方法步驟繁瑣、耗時， 不適合于大規模的制備，迫切需要一種簡便的，適合于工業化生產的合成 方法。.o二酮哌嗪PJ147'二酮哌嗪PJ147結構中包括丙甘環二肽片段和4-香葉氧基苯甲醛片 段。環二肽的合成方法是本領域熟知的，專利(申請號200480013249. 0 )提供了一些參考信息。近年來，有相關專利報道環二肽生物制備方法(申 請號200410015840. 1 )、絲組環二肽(申請號02148817. 7 )和脯組環二肽 (申請號200510109439. 9 )的合成方法。4-香葉氧基苯甲醛片段的合成未 見相關專利，只有其類似物(申請號200510060319.4 )的合成方法。
發明內容
.本發明的目的是提供一種簡便的、產率高的二酮哌嗪PJ147的合成方 法，以適合于較大規模工業化生產。本發明中化合物的合成方法主要包括如下步驟 (l)丙甘環二肽的制備將丙氨酸甲酯與保護的甘氨酸反應，得到保護的丙甘二肽甲酯，去氨基保護得到丙甘二肽曱酯，在甲醇中回流進行環化反 應得到丙甘環二肽。反應式如下<formula>formula see original document page 4</formula>其中氨基保護劑為節氧羰基琥珀酰亞胺。(2 ) 4-香葉氧基架甲醛的制備將對羥基苯甲醛和無水碳酸鉀加入無水丙 酮中，攪拌下緩慢滴加溴代香葉醇，反應一段時間后抽濾，濾液減壓蒸出 丙酮，加入乙酸乙酯溶解，依次用10%氫氧化鉀和水洗滌，無水硫酸鈉干 燥，減壓蒸出乙酸乙酯，得到4-香葉氧基苯甲醛。反應式如下(3) 二酮哌嗪PJ147的制備將步驟(1)制備的丙甘環二肽乙酰化得到 N,N-二乙酰丙甘環二肽，溶于惰性溶劑中，加入步驟(2)制備4-香葉氧 基苯甲醛的惰性溶劑溶液，再滴加叔丁醇鉀(t-BuOK)的叔丁醇溶液，攪 拌反應一段時間后過濾，濾液減壓蒸去溶劑，得到N-乙酰二酮哌嗪PJ147, 將其溶于惰性溶劑中，加入水合肼去乙酰化，攪拌反應一段時間后，得白 色沉淀，過濾即為二酮哌嗪PJ147。反應式如下所述步驟(2—)中，溴^香葉醇，對羥基苯甲醛和無水碳酸鉀的較好摩爾比為1: (0.8—1.2): (1—1.5)。— —所述步驟(2)中，反應溫度為室溫一50 。C,反應時間為3一10小時。 所述步驟(3)中，惰性溶劑為干燥DMF (N,N-二甲基甲酰胺)或THF (四氫呋喃)。所述步驟(3)中，丙i[^環二肽，t香葉氧基苯甲醛和叔丁醇鉀(t-BuOK) 的較好摩爾比為l: (0. 8_5): ( 0. 8_5 )。所述步驟(3)中，N,N-二乙酰，甘環二肽和對香葉氧—基苯甲醛在催化 劑叔丁醇鉀存在下反應溫度為室溫—40 。C,反應時間為3—15小時。所述步驟(3)中，去一乙酰化試劑為水合肼，N-乙酰二酮哌嗪PJ147和 水合肼的摩爾比為1:(廠200 )。 — —所述步驟(3)中，去乙酰化反應溫度為0—100 。C，反應時間為1—10 小時。本發明提供的方法與微生物發酵結合提取分離的制備方法比較，具有成 本低、產率高等優勢，適用于醫藥工業化生產。
具體實施方式
下面的實施例可以幫助本領域的技術人員更全面地理解本發明，但不以 任何方式限制本發明。實施例1:丙甘環二肽的制備將L-丙氨酸甲酯(1.19 g, 10 mmol)、三乙月安(1.01 g, 10 mmol ) 溶于二氯甲烷(10ml)中，加入N-芐氧羰基-L-甘氨酸(2. 09g, lO腿ol) 和HOBt ( 1-羥基苯駢三氮哇)(1. 35 g, lOmmol)，冷卻至0 。C ，加入10 ml含DCC(N,N' -二環己基碳二亞胺)(2. 07 g, 10 mmol )的二氯甲烷溶 液，在該溫度下攪拌反應4小時，繼續室溫反應8小時，減壓濃縮，將殘 余物溶于20 ml乙酸乙酯中，依稀用20 ml 2%鹽酸、20 ml 5%碳酸氫鈉溶液和20ml水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，用乙酸乙酯-石油醚-乙 醚重結晶得到保護的丙甘肽甲酯(N-節氧羰基-L-甘-L-丙-OCH3)2.82 g。將 N-芐氧羰基-L-甘-L-丙-0CH3溶于甲醇(100 ml)中，力口 20 mgl(W鈀碳并通 氫氣在室溫下反應IO小時，過濾，加熱回流60小時，減壓濃縮，得到丙 甘環二肽l. 09 g,產率為85%,經核磁共振譜確定，證明所得產物正確。實施例2: 4-香葉氧基苯甲醛的制備將對羥基苯甲醛(3. 32 g， 27mmo1)、無水碳酸鉀(4.42g, 32 mmol ) 溶于10 ml無水丙酮中，室溫撹拌下緩慢滴入溴代香葉醇(5. 40 g, 25腿ol ), 攪拌5小時，抽濾，減壓蒸出丙酮，加入50 ml乙酸乙酯，依次用50 ml 10% 氫氧化鉀溶液和水洗滌乙酸乙酯層，無水硫酸鈉干燥，過夜，過濾，減壓 蒸出乙酸乙酯，得到4-香葉氧基苯甲醛<formula>formula see original document page 6</formula>實施例3: 二酮哌嗪PJ147的制備取丙甘環二肽128 mg (1 mmol)，加入4 ml乙酸酐中，于130 。C反應 過夜，減壓除去乙酸酐，剩佘乙酸酐加少量水低溫減壓蒸去，產物溶于5 mlDMF中，加入4-香葉氧基苯甲醛(920 mg, 4 mmol )的DMF溶液5 ml, 滴加5 ml t-BuOK的叔丁醇溶液(含t-BuOKO. 11 g, 1 mmol),室溫撹拌 反應5小時，過濾，減壓蒸去溶劑，溶于10ml DMF中，過濾，濾液加入 水合肼(0.25ml， 4隱o1),室溫攪拌反應3小時，過濾得白色沉淀280 mg, 即為目標產物二酮哌嗪PJ147,產率為<formula>formula see original document page 6</formula>
權利要求
1、抗腫瘤化合物二酮哌嗪PJ147的合成方法，其特征在于按以下步驟進行合成(1)由丙氨酸甲酯與保護的甘氨酸反應，得到保護的丙甘二肽甲酯，去氨基保護得到丙甘二肽甲酯，在甲醇中回流進行環化反應得到丙甘環二肽；(2)將對羥基苯甲醛和無水碳酸鉀加入無水丙酮中，攪拌下緩慢滴加溴代香葉醇，反應生成4-香葉氧基苯甲醛；(3)將丙甘環二肽二乙酰化，溶于惰性溶劑中，加入4-香葉氧基苯甲醛的惰性溶劑溶液，再滴加叔丁醇鉀的叔丁醇溶液，攪拌反應，將其產物溶于惰性溶劑中，加入水合肼去乙酰化，攪拌反應，得白色沉淀，過濾即為二酮哌嗪PJ147。
2、 按照權利要求1所述的PJ147的制備方法，其特征在于所述步驟 (2)中溴代香葉醇，對羥基苯甲醛和無水碳酸鉀的摩爾比為1: 0.8 1.2:1 1.5,反應溫度為室溫 50'C,反應時間為3 10小時。
3、 按照權利要求1所述的PJ147的制備方法，其特征在于所述步驟(3 ) 中惰性溶劑為干燥DMF或THF 。
4、 按照權利要求1所述的PJ147的制備方法，其特征在于所述步驟(3 ) 中丙甘環二肽，對香葉氧基苯甲醛和叔丁醇鉀的摩爾比為l:0.8 5:0.8 5。
5、 按照權利要求1所述的PJ147的制備方法，其特征在于所述步驟(3 )中N，N-二乙酰丙甘環二肽和對香葉氧基苯甲醛在催化劑叔丁醇鉀存 在下反應溫度為室溫 40。C,反應時間為3 15小時。
6、 按照權利要求1所述的PJ147的制備方法，其特征在于所述步驟(3 ) 中去酰化試劑為水合肼，N-乙酰二酮哌嗪PJ147和水合肼的摩爾比為1:-(1~200),去酰化反應溫度為0 100°C,反應時間為1 10小時。
全文摘要
本發明屬于藥物化學技術領域，涉及一種抗腫瘤化合物二酮哌嗪PJ147的合成方法，具體包括如下步驟1)丙甘環二肽的制備；2)4-香葉氧基苯甲醛的制備將溴代香葉醇、對羥基苯甲醛和無水碳酸鉀在無水丙酮中攪拌反應，得到4-香葉氧基苯甲醛；3)二酮哌嗪PJ147的制備將步驟1)制備的丙甘環二肽乙酰化得到N，N-二乙酰丙甘環二肽，將其溶于惰性溶劑中，加入步驟2)制備的4-香葉氧基苯甲醛的惰性溶液，再加入叔丁醇鉀的叔丁醇溶液，室溫攪拌反應，反應產物溶于惰性溶液中，加入水合肼去乙酰化，得到二酮哌嗪PJ147。本發明提供的方法與微生物發酵結合提取分離的制備方法比較，具有成本低、產率高等優勢，適用于醫藥工業化生產。
文檔編號A61P35/00GK101255139SQ20081001069
公開日2008年9月3日 申請日期2008年3月18日 優先權日2008年3月18日
發明者劉中剛, 華會明, 李占林, 裴月湖 申請人:沈陽藥科大學