專利名稱：含有普拉格雷和卡絡磺鈉的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于新的藥物組合物，具體涉及一種包含普拉格雷或其藥理上可接受的鹽和卡 絡磺鈉作為活性成分的藥物組合物。
卡絡磺鈉(新安絡血)為新一代血管止血藥，它是安絡血的衍生物，在分子結構上引入 磺酸鈉基團，克服了安絡血的溶解度小，必須由水楊酸助溶的缺點，并避免了長期反復應 用可能產生的水楊酸反應。與安絡血(腎上腺色腙)相比，卡絡磺鈉具有水溶性大，給藥 途徑多(口服、肌肉或靜脈注射、靜脈滴注、內窺鏡下噴藥等)，止血作用快，不良反應少， 適用范圍廣等優點，對肺出血(咯血、血痰)、消化道出血(嘔血、黑便)、腎出血、血尿、 分娩及產后出血、月經過多、鼻出血、齒齦出血等均有明顯療效；對各種創傷出血及胸、 胃、泌尿道和婦產科、五官科諸病的術后出血與滲血等均有防治作用，特別在配合臟器移 植(例如腎移植)術后的廣泛性滲血，具有顯著的止血效果。此外，在療效觀察過程中還曾 發現部分患者使用安絡血、對羧基芐胺、止血敏、維生素K或6-氨基己酸等止血藥無效時， 改用卡絡磺鈉后都呈顯效。卡絡磺鈉作為止血藥具有明顯的止血效果，療效確切。
普拉格雷(Prasugrel)是一種新型的噻吩并吡啶P2Y12拮抗劑，結構式為(I),
是通過研究者的名字CS-747而聞名的，由美國禮來公司和日本三共公司共同開發，目前正 處于研究階段的一種血小板ADP受體阻斷劑，研究表明普拉格雷的預防血栓的作用比氯吡 格雷的作用還要強，在試驗中發現普拉格雷能更快起作用，而且有更好的效果，普拉格雷 組的患者用藥后血液中的血栓比氯吡格雷組更少，普拉格雷組缺血事件的發生率比氯吡格
背景技術：
3雷組降低，普拉格雷抗血小板聚積的作用明顯而且迅速。來自約翰斯霍普金斯大學的研究 表明普拉格雷顯然比氯吡格雷在抗血小板方面更有潛力，普拉格雷比目前批準劑量的氯吡 格雷在抑制ADP誘導血小板凝聚上的效果更強勁，且在普拉格雷臨床研究的代號為 JUMB0-TIMI26第二階段研究中，普拉格雷的確比氯匹格雷更快的抑制了血小板。
國際專家已達成"抗血小板制劑越有效越容易導致出血"的共識，同時這也是臨床上 的治療矛盾，普拉格雷相對氯吡格雷來說，抗凝活性更強、更有效，作用迅速，但也不可 避免的增加了毛細血管通透性，導致出血危險性增加。在JUMB0-TIMI26研究中應用普拉格 雷治療的患者中有兩例出現了較重的血小板抑制，即膠原誘導聚集完全被抑制，特別是在 長期使用普拉格雷后，使出血傾向的風險加大。如果藥物引發出血風險增加，即便出血不 嚴重，也會顯著降低患者的依從性，依從性降低的風險在抗血小板制劑中很重要，這可能 會導致心血管事件的反彈。因此在應用抗血小板制劑普拉格雷治療血栓性疾病時如何有效 降低出血風險成為臨床治療中迫切需要解決的問題。
發明內容
本發明提供了一種含有活性成分卡絡磺鈉和普拉格雷或其藥理上可接受的鹽的藥物組 合物。本發明的目的在于利用卡絡磺鈉和普拉格雷這兩者的聯合用藥，發明一種更 有效的、不良反應更低的治療血栓性疾病的方法。基于目前臨床上關于"抗血 小板制劑越有效越容易導致出血"的共識，普拉格雷在抗血小板聚集中抗凝活性越好、越 有效、作用越迅速，其出血風險越大。尋找一種能夠保持抗凝活性的迅速強勁而又能有效 降低出血風險的復方藥物組合物成為治療血栓性疾病的研究方向。普拉格雷是通過抑制血 小板聚集發揮抗凝效果的藥物，而卡絡磺鈉卻是一種止血藥，這兩種藥物的組合應用本身 就是不可思議的，因為這是將一種抗凝血藥物和一種止血藥物聯合使用，從作用機理上看， 它們很有可能會發生藥物效應上的拮抗，但本發明人通過認真反復多次的試驗摸索發現在 應用普拉格雷治療血栓類疾病的同時聯合應用卡絡磺鈉在抑制血栓形成中效果出乎意外， 普拉格雷的抗凝效果不但沒有減弱反而有所增強，兩者的合用取得了非常好的協同效果， 在充分發揮普拉格雷在抗血小板聚集中抗凝活性好、作用迅速的優勢的同時，出血風險大 大降低，有效降低了普拉格雷引起的出血風險，并提高了患者的依從性。實施例9采用組 胺致大鼠背部皮膚急性炎癥反應，使血漿蛋白透入血管外組織速率加快，致毛細血管通透 性增加，然后注入伊文思藍，通過比較藍染面積和其丙酮生理鹽水浸出液吸光度值來反應 本發明藥物組合物在降低毛細血管通透性的作用。本發明的藥物組合物的優勢體現在下列幾個方面
一、 卡絡磺鈉和普拉格雷的聯合應用產生了很好的協同效果，取得了意想不到的療效。 普拉格雷能有效抑制血小板聚集，但同時會使毛細血管通透性增加，引發出血風險，而卡 絡磺鈉作為止血藥，不但不影響普拉格雷的抗凝活性，反而通過有效降低毛細血管通透性 使出血率減小，降低出血風險使普拉格雷的抗凝活性發揮的更有效、更迅速徹底。
二、 長期使用本發明的藥物組合物，對血栓性疾病患者的長期生存率具有有益的影響， 對患者的預后產生積極的影響，這也是本發明所解決的最具有意義的臨床治療問題。
本發明要求保護的是一種含有活性成分卡絡磺鈉和普拉格雷或其藥理上可接受的鹽的 藥物組合物。根據藥物的性質和患者用藥方便的需要，我們將本發明的藥物組合物制備成 固體藥物制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、散劑、膜劑等。其中片劑包括普通片
劑、分散片、緩釋片、崩解片、咀嚼片、泡騰片、腸溶衣片等劑型。普拉格雷藥理上可接 受的鹽為其煙酸鹽、枸櫞酸鹽、硫酸氫鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝 酸鹽、草酸鹽等。卡絡磺鈉和普拉格雷或普拉格雷可藥用鹽中的游離普拉格雷的重量比為
1:0.01~1:20，卡絡磺鈉和普拉格雷或普拉格雷可藥用鹽中的游離普拉格雷的重量比優選比 例為1:0,1~1:10。卡絡磺鈉和普拉格雷或普拉格雷可藥用鹽中的游離普拉格雷的重量比最 佳優選比例為1:0.1~1:5，通過藥效學試驗發現在此最佳優選比例內卡絡磺鈉和普拉格雷聯 合應用協同效果最好，抗凝效果更有效、迅速，同時出血率降至最低，出血風險大大減小, 提高了在治療血栓性疾病中的整體療效和患者依從性。本發明采用固體藥物制劑，具有攜 帶、使用方便的優點，易于為患者接受。
本發明的藥物組合物按照通常的制藥技術配制，可以使用以下添加劑按常 規技術制備賦形劑(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、 糊精、結晶纖維素、阿拉伯膠、葡聚糖等)，潤滑劑(硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、 滑石粉、微粉硅膠、硼酸、十二烷基硫酸鈉等)，粘合劑(羥丙基纖維素、羥丙 基甲基紓維素、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇等)，崩解劑(低取代羥丙基纖維 素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮等)，乳化劑(膨潤土、 氫氧化鎂、氫氧化鋁、十二垸基硫酸鈉等)，穩定劑(對羥基苯甲酸甲酯、苯 甲醇、苯乙醇、苯酚、山梨酸、脫氫乙酸等)，矯味劑(蔗糖、香料、阿斯巴 甜、環糊精等)，稀釋劑等。
具體實施方式
現通過以下實施例詳細闡述本發明，但本發明的范圍并不僅限于此。以下實施例中所 述的普拉格雷可以是普拉格雷或其煙酸鹽、枸櫞酸鹽、硫酸氫鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、氫 溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽中的一種。下面實施例中所述的普拉格雷可藥用鹽的 重量以普拉格雷計。
實施例1普通片劑
卡絡磺鈉 50g
普拉格雷馬來酸鹽 5g
微晶纖維素 250g
乳糖 20g
10%淀粉漿 適量
硬脂酸鎂 0.8g
制備工藝稱取處方量的卡絡磺鈉、普拉格雷馬來酸鹽、微晶纖維素、乳糖混合均勻。 另將適量的10%淀粉漿加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒， 6(TC左右干燥，干粒水分應控制在1.5%以下。20目篩整粒，再與硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。
實施例2普通片劑
卡絡磺鈉 10g
普拉格雷鹽酸鹽 20g
淀粉 140g
糊精 120g
50%乙醇 適量
硬脂酸鎂 l.Og
制備工藝稱取處方量的卡絡磺鈉、普拉格雷鹽酸鹽、淀粉、糊精混合均勻。另將適 量的50%乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60'C左 右干燥，干粒水分應控制在].5%以下。20目篩整粒，再與硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。
實施例3分散片
卡絡磺鈉 5g普拉格雷 25g
交聯羧甲基纖維素鈉 10g
微晶纖維素 150g
聚乙烯吡咯垸酮 5.5g
5MPVP60X乙醇溶液 適量
微粉硅膠 5g
制備工藝按處方量稱取卡絡磺鈉、普拉格雷，以微晶纖維素為填充劑，交聯羧甲基
纖維素鈉、聚乙烯吡咯垸酮為崩解劑，5XPVP60X乙醇溶液為黏合劑，微粉硅膠為助流劑， 用流化床一步制粒，然后壓片，即得。
實施例4緩釋片
卡絡磺鈉 5g
普拉格雷 50g
羥丙基甲基纖維素 80g
乳糖 125g
80%乙醇溶液 適量
硬脂酸鎂 1.5g
制備工藝先將卡絡磺鈉、普拉格雷、乳糖粉碎過100目篩；羥丙基甲基纖維素過80 目篩。然后按處方量稱取卡絡磺鈉、普拉格雷、羥丙基甲基纖維素及乳糖將其混勻，加80% 乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，濕顆粒在60'C左右干燥，干顆粒經16目篩整粒，加硬 脂酸鎂混勻，混勻壓片，即得。
實施例5膠囊劑
卡絡磺鈉 100g
普拉格雷 lg
微晶纖維素 300g
微粉硅膠 12g
制備工藝.將卡絡磺鈉、普拉格雷、微晶纖維素、微分硅膠粉碎過100目篩混勻，直 接填裝膠囊即得。
7實施例6顆粒劑
卡絡磺鈉 lg
普拉格雷 20g
淀粉 200g
糊精 25g
蔗糖粉 30g
80%乙醇 適量
制備工藝稱取處方量的卡絡磺鈉、普拉格雷、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將 適量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60°C 左右干燥，20目篩整粒，分裝，即得。
實施例7滴丸劑
卡絡磺鈉 10g
普拉格雷 30g
聚乙二醇4000 300g
聚乙二醇6000 50g
制備工藝將聚乙二醇4000和聚乙二醇6000置容器中，加熱至90'C 100。C,待全部 熔融后，加入卡絡磺鈉及普拉格雷攪拌至熔解，轉移至貯液瓶中，密閉并保溫在80°C 90 °C，調節滴液定量閥門，由上往下，滴入1(TC 15'C的液狀石蠟中，將成形的滴丸瀝盡并 擦除液狀石蠟，置石灰缸里干燥，即得。
實施例8普拉格雷卡絡磺鈉藥物組合物對大鼠血小板聚集的抑制作用 1.試驗方法
取SD大鼠40只，雄性，重量200-300g，山東新時代藥業新藥藥理中心提供，隨機分 5組，每組8只，預養一周。對照組(生理鹽水)、普拉格雷組(10mg/kg)、卡絡磺鈉組(5mg/kg)、 卡絡磺鈉加普拉格雷低劑量(5mg/kg+10mg/kg)組及卡絡磺鈉加普拉格雷高劑量 (10mg/kg+20mg/kg)組，灌胃給藥，每R—次，共7天。
抗血小板聚集作用的測定動物經上述給藥2天后，隔夜禁食，于次日給藥l小時候 后，用烏拉坦腹腔注射麻醉后剖腹分離腹主動脈，插入聚乙烯管取血5ml于試管內(管內 按抗凝劑和血1: 9預置3.8%枸櫞酸鈉溶液0.5ml)，將全血按1000轉/分離心4min,取富血小板血漿(PRP) lmi。再將余液按3000轉/分離心8min，取貧血小板血漿(PPP) lmi, 分置兩塑料試管內。調劑后恒溫(37±0.1) 'C。用ADP G0ul/管)和膠原(30ul/管)做聚 集誘導劑，描計最大聚集強度，并計算其抑制率。
聚集抑制率-(對照組聚集強度一試驗組聚集強度y對照組聚集強度x 100% 2.試驗結果
表1普拉格雷卡絡磺鈉聯合用藥對ADP和膠原引起的大鼠血小板聚集的抑制作用(5土s，
n=8)
組別劑 量ADP膠原
(mg/kg)聚集強度(％)抑制率(％)聚集強度(％)抑制率(％)
對照組NS0.612±0. 0830. 782 ±0. 064
普拉格雷缺100. 391 ±0. 072"36.10. 492 土O. 087"37.1
,絡磺鈉組0. 564 ±0. 0797.840. 706 ±0. 0989.72
p絡+普拉5+100.2恥±0.085*哨51.60. 339±0.070"#56.6
10+200. 202 ±0. 093"#67.00. 241 ±0. 105"#69.2
注"與對照組比較，pO.01; #與普拉格雷組比較，pO.05;
由表1可見卡絡磺鈉普拉格雷聯合使用對ADP和膠原引起的大鼠血小板聚集有明顯的
抑制作用，和對照組比較有顯著性差異，并且和普拉格雷組比較有顯著的提高，表明卡絡 磺鈉和普拉格雷的聯合應用產生了很好的協同作用，且隨著藥物劑量的增加，其抑制率也 增高，呈劑量依賴性。
實施例9卡絡磺鈉普拉格雷聯合用藥對大鼠皮膚毛細血管通透性的影響
1.試驗方法
SD大鼠，雄性，體重(200±20) g，山東新時代藥業新藥藥理中心提供，按體重隨 機分為模型組、普拉格雷組(lmg/kg)、卡絡磺鈉普拉格雷低劑量組(10mg/kg+lmg/kg)及 卡絡磺鈉普拉格雷高劑量組(20mg/kg+2mg/kg)，每組10只。
按體重灌胃給藥，模型組灌胃生理鹽水，試驗前1天將大鼠背部毛除凈，給藥1小時 后，將大鼠背部皮下注入200ug組胺(lmg/ml)，立即在尾靜脈注射1%伊文思藍 0.4ml/100mg， 20min后斷頭處死，剝皮測著色皮斑面積，以圓面積計算公式計算，然后用 標準的2cm直徑打孔器打下藍染皮片。
將大鼠皮膚藍染皮片放入7: 3丙酮與生理鹽水混合液(4ml)中，分兩次浸泡，每次2小時，合并浸液，加上述混合液至5ml，放置電熱恒溫水槽，在65'C孵育36小時，直至皮 膚藍色完全消失。再用離心機離心10min，取上清液，用紫外可見分光光度計測定吸光度。 運用SPSS統計軟件處理，藍染面積采用多樣品組間兩兩比較檢驗，多個樣本吸光度數 據間比較采用非參數檢驗。 2.試驗結果
表2卡絡磺鈉普拉格雷聯合用藥對大鼠皮膚通透性的影響(^土s) 組別 n 劑量(ntg/kg) 藍染面積 吸光度
模艱組 10 普拉格雷組' 10 1
一普低劑^:組 10 10+1
P+普高劑量組 10 20+2
注'與模型組比較PO.05;"與模型組比較PO.01; ##與普拉格雷組比較PO.01 。
實驗表明，卡絡磺鈉普拉格雷聯合用藥對組胺所致的大鼠皮膚毛細血管通透性的發生 有明顯的抑制作用，隨著劑量的增加，其抑制程度增高呈劑量依賴性，與普拉格雷組比較， 卡絡磺鈉普拉格雷藥物組合物低、高劑量組均有顯著性差異，單獨使用普拉格雷藍染面積 增大，吸光度增加，使毛細血管通透性增加更嚴重，與文獻報道一致，應用卡絡磺鈉普拉 格雷藥物組合物后吸光度減小，有效降低大鼠皮膚毛細血管通透性。
實施例10卡絡磺鈉普拉格雷藥物組合物對實驗大鼠頸動-靜脈旁路血栓形成的抑制作用
1.試驗方法
取大鼠200只，雄性，體重200-250g，隨機分為四組，每組50只，預養一周。對照組 (生理鹽水)、普拉格雷組(3mg/kg)、卡絡磺鈉普拉格雷低劑量組(6mg/kg+3mg/kg)及卡 絡磺鈉普拉格雷高劑量組(12mg/kg+6mg/kg)。
血栓形成抑制率的測定取大鼠稱重，灌胃給藥后60min，用烏拉坦腹腔注射麻醉后， 分離左頸外靜脈和右頸總動脈，取三段聚乙烯管組成的套管，其中間一段置一根5cm長的 稱重絲線'，以肝素生理鹽水(50u/ml)充滿聚乙烯管。當管的一端插入頸外靜脈后，夾住管 的一端，將絲線周定的一端套管插入右頸總動脈，手術完成后立即開放血流。15min后中斷 血流，迅速取出絲線稱重。總重量減去絲線重量即為血栓濕重。按以下公式計算血栓形成 抑制率。
血栓形成抑制率=(對照組血栓重一試驗組血栓重)/對照組血栓重X1000/0
10
196. 64±16. 98 221.06±18. 73 135. 34±12. 66' 107. 42±9.41#*
0.085±0. 02 0. 128±0. 05' 0. 031土0.01' 0.013±0. 021測定完血栓濕重后處死大鼠，解剖，借助放大鏡觀察胃粘膜充血、水腫、出血情況，有胃
粘膜充血、水腫、出血現象的大鼠，記入相應的實驗組胃粘膜出血例。 2.試驗結果
表3卡絡磺鈉普拉格雷聯合用藥對大鼠頸動-靜脈旁路血栓形成的抑制作用
(x±s， n=50)
組別劑* (mg/kg)血栓濕重(rag)抑制率(％)出血例數出血率
對照組NS39.41±3. 38
齊拉格雷組321. 62 ±2. 69##45. 1612%
卡絡磺鈉普拉6+317. 03 ±2. 74##56.812%*
格雷低劑^組
,-絡磺鈉普拉12+67. 97±2.51##79.800*
格雷高劑量組
注##與對照組比較，PO.01;與普拉格雷組比較，P<0.05。
由表3可見，卡絡磺鈉普拉格雷低、高劑量組血栓重量明顯低于對照組，和對照組比較 均有顯著性差異；和普拉格雷組比較，卡絡磺鈉的加入并沒有影響到普拉格雷抗血栓的作 用，反而使得普拉格雷的抗血栓作用有所增強，同時出血率明顯降低，說明卡絡磺鈉和普 拉格雷的聯合應用在抑制大鼠動-靜脈旁路血栓形成的同時有效減少了出血風險。
權利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于它含有卡絡磺鈉和普拉格雷或其藥理上可接受的鹽。
2. 如權利要求l所述的藥物組合物，其特征在于其中所述的普拉格雷藥理上可接受的鹽為 其煙酸鹽、枸櫞酸鹽、硫酸氫鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽。
3. 如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物中卡絡磺鈉和普拉格雷 或普拉格雷可藥用鹽中的游離普拉格雷的重量比為1:0.01 1:20。
4. 如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物中卡絡磺鈉和普拉格雷 或普拉格雷可藥用鹽中的游離普拉格雷的重量比為1:0. 1 1:10。
5. 如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物中卡絡磺鈉和普拉格雷 或普拉格雷可藥用鹽中的游離普拉格雷的重量比為1:0. 1~1:5。
6. 如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物為固體藥物制劑。
7. 如權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物劑型為片劑、散劑、顆 粒劑、膠囊劑、滴丸劑。
全文摘要
本發明提供了一種含有活性成分卡絡磺鈉和普拉格雷或其藥理上可接受的鹽的藥物組合物。本發明的目的在于利用卡絡磺鈉和普拉格雷這兩者的聯合用藥，發明一種更有效的、不良反應更低的治療血栓性疾病的方法。本發明人通過認真反復多次的試驗摸索發現在應用普拉格雷治療血栓類疾病的同時聯合應用卡絡磺鈉在抑制血栓形成中效果出乎意外，普拉格雷的抗凝效果不但沒有減弱反而有所增強，兩者的合用取得了非常好的協同效果，在充分發揮普拉格雷在抗血小板聚集中抗凝活性好、作用迅速的優勢的同時，出血風險大大降低，有效降低了普拉格雷引起的出血風險，并提高了患者的依從性。
文檔編號A61P7/00GK101554377SQ20081001498
公開日2009年10月14日 申請日期2008年4月9日 優先權日2008年4月9日
發明者姚景春, 趙志全 申請人:魯南制藥集團股份有限公司