專利名稱：：一種丙泊酚組合物的制作方法
技術領域：
：本發明屬于制藥領域，涉及一種穩定性好、生產工藝簡單的丙泊酚組合物。技術背景丙泊酚(2，6-二異丙基苯酚)是被廣泛使用的靜脈麻醉劑。由于丙泊酚水溶性很差，使得丙泊酚很難配制在水溶液中，目前市售產品為乳液注射劑，由大豆油、蛋磷脂、甘油等組成。丙泊酚乳液注射劑的不足之處是產品的物理化學穩定性差，注射時的痛感較大，大顆粒可能使血管堵塞，另外乳液制備工藝較復雜，同時由于產品配方內不含抗菌劑，產品配方中大量的脂肪容易助長微生物的產生。所以丙泊酚乳液在使用過程中須注意無菌操作，一次使用后的丙泊酚乳液所剩無論多少，均應該丟棄，不得留作下次使用。配方中包括了丙泊酚與6A-氨基-6A-N-(4-氨丁基)-6A-脫氧-P-環糊精形成締合物。S.Arzneim,Forsch.43:818-823(1993)，Viersteinet.al描述了丙泊酚與2-羥基-卩-環糊精形成締合物的配方。Eur.J.Pharmacol.238:75-80(1993)，Pedersenet.al描述了包含17.83mg/ml丙泊酚與400mg/ml2-羥基-(3-環糊精的配方。J.Pharm.Sci.87:514-518(1998)，Trapaniet.al.描述了丙泊酚與2-羥基-(3-環糊精之間的作用關系及該體系的麻醉特性。國際專利申請號PCT/GB/00737(SouthAfricanDruggistLimited)描述了一配方組成包含丙泊酚與2-羥基-2-p-環糊精。(1:2mol/md)。該體系采用了助溶劑。Int.J.Pharm.139:215-218(1996)，Trapaniet.a.描述了兩個配制丙泊酚與HPBCD締合物的方法助溶劑揮發法及凍干法。這此配制步驟涉及到丙泊酚需在40.5%HPBCD中平衡4天。AnesthAnalg82:920-924(1996),Bielsen,SJet.al.描述了一配方包含了5mg/ml丙泊酚的20%(W/V)HPBCD溶液并評估了它對老鼠心血管方面的作用。國際專利申請公開號WO/2003/06324:(ShimodaBiotechLtd)Penkler,LJ描述了一藥物凍干粉組成，它包含了丙泊酚與水溶性環糊精形成絡合物。國際專利申請公開號W/O/2004/108113描述了一穩定的澄清的直接使用的丙泊酚溶液配方。美國專利7034013(April25,2006)(CydexInc.)Thompson,D.etal.描述了一澄清丙泊酚水溶液配方。該配方包含了丙泊酚及磺丁基醚-P-環糊精。該配方的缺點是使用高濃度(30-60%W/v)HPBCD從而對產品的安全性產生了顯著的影響。同時也增加了產品成本。該配方必須在2-8'C下保存，這對運輸及存儲帶來了不便。美國專利7138387(NOV21，2006)(BharatSerums&VaccinesLimited)Pai,Setal.描述了一澄清的丙泊酚與HPBCD的水溶液配方，與美國專利7034013—樣，它使用了30-60%W/V的HPBCD而且產品必須在2-8'C下保存。國際專利申請公開號為WO/2007/052295(BharatSerum&VaccineLimited)Daftary,GVetal.描述了一個適合于靜脈注射的麻醉劑溶劑配方。這一配方包括了丙泊酚，HPBCD及局部麻醉劑利多卡因。在所有參考的專利中均沒有涉及運用的蛋白與丙泊酚締合。
發明內容本發明的目的是提供一種穩定性好、生產簡單、使用方便而有效的丙泊酚組合物。本發明的目的是通過下列技術措施實現的一種丙泊酚組合物，其特征在于該組合物含有下列重量比丙泊酚羥丙基-B-環糊精白蛋白為0.1-2:1~35:1~35其中白蛋白為人血清白蛋白或牛血清白蛋白，更進一步白蛋白優選為人血清白蛋白。所述的組合物，其劑型為注射用溶液。所述的組合物還包括但并不僅限于下列一種或幾種輔料緩沖溶液、抗氧化劑、滲透壓調節劑、pH調節劑、防腐劑。其中緩沖溶液組成為磷酸鹽、檸檬酸鹽、氨基乙酸、組氨酸等的一種或幾種，其濃度1150mM，pH為48.5;抗氧化劑為乙二胺四醋酸(EDTA)、乙二胺四乙酸鹽、焦亞硫酸鈉、乙酰半胱氨酸、抗壞血酸維生素C，用量為組合物總重量的0.01%1.0%;滲透壓調節劑為丙三醇、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、氧化鈉中的一種或多種，用量為組合物總重量的0.1%20%;防腐劑為安息香酸、苯甲醇、氯丁醇、苯乙醇、硝酸苯汞、醋酸苯汞、硫柳汞、間甲酚、十四烷基對甲基吡啶氯化物(myristylgammapicoliniumchloride)、苯甲酸鈉、山梨酸、百里酚、對羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸乙酯、羥基苯甲酸丙酯、羥基苯甲酸丁酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鹽，防腐劑用量為組合物總重量的0.005%2.0%;pH調節劑為HCL或NaOH等。丙泊酚的濃度可以是lmg/ml至20mg/ml，其溶液pH值為48.5。本發明提供的組合物的制備方法為將羥丙基-B-環糊精、白蛋白、抗氧化劑、防腐劑及滲透壓調節劑等溶解于合適的緩沖溶液中，待徹底溶解后加入丙泊酚并攪拌至徹底溶解后調節pH值。定容后無菌過濾消毒后封灌在玻璃瓶或塑料袋中即得最終產品。很明顯，可對本發明技術進行一些變更或改善，如原料、添加劑及制備方法，但這并不意味著這些改變超出本公開發明的范疇。本發明有益效果本發明提供的丙泊酚組合物含有羥丙基-B-環糊精和白蛋白。將該組合物配成溶液后，穩定性好，注射痛感明顯減小，這是因為配方中的白蛋白與丙泊酚形成結合物，從而降低了自由丙泊酚在注射時所因此的痛感。另外本發明所研究的丙泊酚溶液工藝簡單，大大降低了生產成本。本配方在2'C35。C的保存條件下在所測試的12個月內均顯示了相當的穩定性。具體實施方式以下通過實施例對本發明作進一步的闡述。制備實施例h處方丙泊酚10g羥丙基-B-環糊精100g人血清白蛋白100g甘油1.8g乙二胺四乙酸二納0.05g磷酸氫二鈉12gNaOH/HCL適量水適量制備方式將磷酸氫二鈉溶解于注射水中，調節pH至7.5(用HCL或NaOH)后制備成1000ml緩沖溶液，將羥丙基-B-環糊精、人血清白蛋白、甘油、乙二胺四乙酸二鈉加入500ml緩沖溶液，完全溶解后加入丙泊酚攪拌至徹底溶解后，調節pH值至7.5，再用已制備的緩沖溶液定容至1000ml，過濾滅菌后將溶液灌裝于typeI玻璃瓶中成最終產品。制備實施例2:處方丙泊酚10g羥丙基-B-環糊精訓g牛血清白蛋白腦g甘露醇5g乙酰半胱氨酸0.01g甘氨酸1.5gNaO應CX適量水適量制備方式將甘氨酸溶解于注射水中，調節pH至7.0(用HCL或NaOH)后制備成1000ml緩沖溶液，將羥丙基-B-環糊精、牛血清白蛋白、甘露醇、乙酰半胱氨酸加入500ml緩沖溶液，完全溶解后加入丙泊酚攪拌至徹底溶解后，調節pH值至7.0，再用己制備的緩沖溶液定容至1000ml，過濾滅菌后將溶液灌裝于typeI玻璃瓶中成最終產品。制備實施例3:處方丙泊酚10g羥丙基-B-環糊精100g人血清白蛋白100g氯化鈉7g乙二胺四乙酸二納0.05g檸檬酸鈉5gNaOH/HCL適量水適量制備方式將檸檬酸鈉溶解于注射水中，調節pH至7.0(用HCL或NaOH)后制備成1000ml緩沖溶液，將羥丙基-B-環糊精、人血清白蛋白、氯化鈉、乙二胺四乙酸二納加入500ml緩沖溶液，完全溶解后加入丙泊酚攪拌至徹底溶解后，調節pH值至7.0，再用已制備的緩沖溶液定容至1000ml，過濾滅菌后將溶液灌裝于typeI玻璃瓶中成最終產品。制備實施例4:處方丙泊酚2g羥丙基-B-環糊精20g人血清白蛋白20g葡萄糖5g苯甲醇0.1g組氨酸10gNaOH/HCL適量水適量制備方式將組氨酸溶解于注射水中，調節pH至6.5(用HCL或NaOH)后制備成1000ml緩沖溶液，將羥丙基-B-環糊精、人血清白蛋白、葡萄糖、苯甲醇加入500ml緩沖溶液，完全溶解后加入丙泊酚攪拌至徹底溶解后，調節pH值至6.5,再用已制備的緩沖溶液定容至1000ml，過濾滅菌后將溶液灌裝于塑料袋中成最終產品。效果實施例l:丙泊酚溶液的穩定性測試將丙泊酚溶液(按實施例1制備)存放在28'C、25t;及35。C，在不同的測定點用液相色譜法(分析柱HypersilODS，25cm*4.6mm，5pm，檢測波長270nm，流動相600ml乙腈加150甲醇加250ml磷酸鉀溶液的混合液，用等度法分析)，分析其丙泊酚含量、數據見下表。數據顯示所配制的丙泊酚溶液在2'C35'C考察范圍內顯示了相當的穩定性。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權利要求1、一種丙泊酚組合物，其特征在于該組合物含有下列重量比的物質丙泊酚∶羥丙基-B-環糊精∶白蛋白為0.1～2∶1～35∶1～35。2、根據權利要求1所述的組合物，其特征在于白蛋白為人血清白蛋白或牛血清白蛋白。3、根據權利要求1所述的組合物，其特征在于該組合物的劑型為注射用溶液。全文摘要本發明屬于制藥領域，涉及一種丙泊酚組合物。該組合物含有下列重量比的物質丙泊酚∶羥丙基-B-環糊精∶白蛋白為0.1～2∶1～35∶1～35。該組合物穩定性好，注射痛感明顯減小，生產工藝簡單，成本低。文檔編號A61K38/38GK101224298SQ20081001895公開日2008年7月23日申請日期2008年2月1日優先權日2008年2月1日發明者欣賀申請人:常州安孚立德藥業技術有限公司