一種高純度丙泊酚的生產方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種高純度丙泊酚的生產方法。
【背景技術】
[0002] 丙泊酚又名雙異丙酚、普泊酚、二異丙酚，其分子式為:C12H180,化學名為:2,6_二 異丙基苯酚，其結構如下式所示：
丙泊酚是目前臨床上普遍用于麻醉誘導、麻醉維持、ICU危重病人鎮靜、輔助硬膜外 麻醉等的一種快速、短效靜脈麻醉藥。它幾乎能夠完全符合靜脈麻醉藥的"黃金標準"：起 效快，血漿清除率高，血藥濃度降低快，適合連續輸注給藥。麻醉后蘇醒迅速平穩，無精神癥 狀，極少引起術后惡心嘔吐，完全、副作用少等優點。丙泊酚及其注射液在麻醉藥領域發揮 著重大作用，國內多家單位爭相研究、申報和生產。
[0003] 丙泊酚的粗品合成方法較多。1^4929761、0價026034884和0價04649867六等文獻 中采用新型合成工藝，以對羥基苯甲酸、2,6_二異丙基苯胺或對硝基苯酚等為原料，其生產 成本較高且制備工藝復雜繁瑣;而傳統合成工藝采用苯酚或2-異丙基苯酚與丙烯在高溫高 壓條件下進行烷基化反應，一步合成制得丙泊酚粗品，在US2831898、US4447657、 US3367981、US3051762及CN101538191 B等文獻中均已有報道。傳統合成工藝成熟、原料便 宜、操作簡單，廣泛應用于生產;但是其反應條件苛刻，反應非常劇烈，丙泊酚的反應選擇性 較低，而副產物含量較多，粗品的純度只能達到60-75%。
[0004] 雖然丙泊酚粗品引入多種較大的毒性的工藝雜質，但是為了滿足用藥安全，各國 對醫用丙泊酚的純度都提出了很高的要求，對各單個雜質的含量也提出了嚴格的限制。因 此，將60-75%純度的丙泊酚粗品提純到99%以上的高純度丙泊酚，即丙泊酚的精制成為研 究熱點。目前的精制方法包括:精餾純化法、低溫結晶純化法、柱色譜法和酯化水解法，在 1^5589598、1^5175376、恥9610004、0附027312658及0附00569720(：等文獻中均已有報道。但 是精餾純化需要很高理論板數且反復蒸餾，低溫結晶對原料要求高，需要反復低溫長時間 操作，酯化水解由于反應增多且丙泊酚上羥基位阻較大而反應苛刻。綜上所述，目前丙泊酚 的精制方法存在操作步驟長，處理時間長，設備要求高的缺點，且很容易導致氧化雜質E(3， 3'，5，5'-四異丙基聯苯酚)和J(2，6-二異丙基-1，4-苯醌)超標，而氧化雜質E和J由于毒性 大是藥用丙泊酚的核心關注和控制的雜質。
【發明內容】
[0005] 為了彌補現有技術的不足，本發明提供了一種新型的高純度丙泊酚的生產方法， 即采用三級蒸餾法對丙泊酚粗品進行分離提純，得到高純度的丙泊酚。該生產方法方便快 捷、流程簡單，適合工業化生產，所制備的丙泊酚純度達到99%以上，雜質E和雜質J的含量均 小于0.5%。
[0006] 為實現上述目的，本發明的技術法案如下： 一種高純度丙泊酚的生產方法，其特征在于，以丙泊酚粗品為原料，采用三級蒸餾法分 離提純，得到高純度的丙泊酚，所述三級蒸餾法包括第一級薄膜蒸餾、第二級分子蒸餾和第 三級分子蒸餾。
[0007] 進一步地，所述的丙泊酚粗品包括苯酚與丙烯烷基化合成液，丙泊酚的相似物，其 他含丙泊酚的液體或不同烷基化的苯酚。
[0008] 進一步地，所述三級蒸餾法包括以下步驟： (1) 將丙泊酚粗品加入到氮氣保護的進料罐中； (2) 第一級薄膜蒸餾:進料罐中的丙泊酚粗品經送料栗輸入到第一級薄膜蒸餾器，控制 在真空度-0.085-0.099MPa、溫度30~60 °C、進料速度為1~3kg/h條件下進行脫水、脫氣，得 到第一級丙泊酚粗品； (3) 第二級分子蒸餾:把第一級丙泊酚粗品經送料栗直接輸入到第二級分子蒸餾器中， 控制在真空度50~3000Pa、溫度30~60°C條件下，分離除去低沸點雜質，得到第二級丙泊酚粗 品； (4) 第三級分子蒸餾:把第二級丙泊酚粗品經送料栗直接輸入到第三級分子蒸餾器中， 控制在真空度50~3000Pa、溫度65~90°C，分離出高沸點雜質，得到無色或微黃色的高純度 丙泊酚。
[0009] 其中，所述的步驟(2)、（3)、（4)三級蒸餾系統采用連續進料和連續出料方式，該 蒸餾系統所涉及到的物料輸送管道和出料管道均為夾層管并通入20~40°C熱水進行保溫。 [0010] 優選地，所述步驟(2)中的真空度為-0.090-0.095MPa，溫度為45~50°C，進料速度 為2.0~2.5kg/h。
[0011] 優選地，所述步驟(3)中的真空度為1500~2000Pa、溫度為45~50°C。
[0012] 優選地，所述步驟(4)中的真空度為1500~2000Pa、溫度為75~80°C。
[0013] 此外，為了降低丙泊酚的氧化程度，在得到高純度的丙泊酚后進行破真空時，先打 開分子蒸餾進料罐的氮氣閥，使氮氣保護整個體系，再保存丙泊酚。
[0014] 本發明生產高純度丙泊酚所用的分子蒸餾設備包括分子蒸發器、脫氣脫水系統、 進料系統、加熱系統、物料輸送管道保溫系統、冷卻真空系統和控制系統。所述的分子蒸發 器包括降膜式分子蒸餾器、刮膜式分子蒸餾裝置、刮板式分子蒸餾裝置和離心式分子蒸餾 裝置等。
[0015] 進一步地，本發明實施例中分子蒸餾器采用刮板式分子蒸餾設備，其真空室選用 圓柱形真空室，進料液體流經被加熱的圓柱形真空室后，利用進料液體薄膜的刮擦作用，將 易揮發的成分從不易揮發的成分中分離出來。根據各組分不同的分子運動平均自由程，使 得丙泊酚粗品中的雜質4-(1-甲基乙基)苯酚、2-(1-甲基乙基)苯酚和2,4_二（1-甲基乙基） 苯酚在第二級蒸餾中除去，雜質2,6_二異丙基-1，4-苯醌(雜質J)和3,3' 四異丙基聯 苯酚(雜質E)在第三級蒸餾中除去，從而得到高純度的丙泊酚。
[0016] 與現有的技術比較，本發明的優勢在于： (1)本發明采用分子蒸餾技術對丙泊酚進行精制，不同于常規的蒸餾，它突破了常規蒸 餾依靠各組分沸點差進行分離的特點，而是依靠不同物質分子運動的平均自由程的差別實 現物質的分離，使得丙泊酚在精制過程中受熱時間縮短，避免遭到高溫破壞，且能有效地去 除雜質而被充分地純化。
[0017] (2)蒸餾操作過程中采用連續進料和連續出料的方式，能使物料在蒸餾塔內濃度 梯度迅速轉移，克服常規蒸餾工藝中塔板持液量過高導致操作穩定性差等一系列的問題， 此外這種方式是精餾純化法和低溫結晶純化法無法比擬的，適合大批量生產和連續一體化 生產的需求。
[0018] (3)本發明采用三級蒸餾法對丙泊酚進行分離純化的過程中采用氮氣保護，能有 效防止氧化，減少有毒的氧化雜質J和E，使丙泊酚的質量和安全性得到提高;此外，采用三 級蒸餾法和精餾塔減壓精餾法對丙泊酚分別進行分離純化后進行高效液相色譜(HPLC)檢 測，結果表明，經三級蒸餾精制的丙泊酚純度高達99%以上，雜質E的含量小于0.1%，雜質J的 含量小于0.5%。而采用常規的減壓精餾法生產的丙泊酚，雖然所得丙泊酚的純度達98%以 上，但雜質E的含量是本發明三級蒸餾法測得雜質E含量的2.7倍，雜質J的含量是本發明三 級蒸餾法測得雜質J含量的3.4倍。
[0019] (4)本發明三級蒸餾法的工藝簡單，操作容易，節能環保。
【附圖說明】
[0020] 圖1為本發明丙泊酚精制生產的工藝流程圖； 圖2為分子蒸餾設備裝置示意圖； 圖3為實施例1純化產品的供試溶液的HPLC圖譜； 圖4為對比例1純化產品的供試溶液的HPLC圖譜。
【具體實施方式】
[0021] 本發明采用三級蒸餾法以連續進料和連續出料的方式對丙泊酚粗品進行分離純 化，其精制的生產工藝流程見圖1，如圖所示，丙泊酚粗品進入氮氣保護的進料罐，然后進行 三級蒸餾，經第一級薄膜蒸餾進行脫水、脫氣，然后經第二級分子蒸餾，分離出低沸點雜質， 再經第三級分子蒸餾，分離出高沸點雜質，得到無色或微黃色的高純度丙泊酚。
[0022] 相應地，丙泊酚分離純化精制分子蒸餾設備裝置見圖2,如圖所示，丙泊酚粗品進 入氮氣保護的進料罐1中，經栗Ml輸入到第一級薄膜蒸餾器2進行脫水、脫氣后得到第一級 丙泊酚粗品;再把第一級丙泊酚粗品經栗M2直接輸入到第二級分子蒸餾器3中，除去低沸點 雜質后得到第二級丙泊酚粗品；最后再把第二級丙泊酚粗品經栗M3直接輸入到第三級分子 蒸餾器4中，除去高沸點雜質，得到無色或微黃色的高純度丙泊酚。
[0023] 以下通過具體實施例進一步描述本發明，但本發明不僅僅限于以下實施例。
[0024] 實施例1 打開分子蒸餾設備的氮氣閥，使進料罐1用氮氣置換三次，將生產的丙泊酚粗品1〇