專利名稱：一種中藥組合物在制備保護血腦屏障的藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥組合物的新用途，具體地，本發明涉及一種中藥組 合物在制備保護血腦屏障的藥物中的應用，屬中藥應用領域。
背景技術：
血腦屏障(BBB)在維持中樞神經系統穩定性方面起著重要的作用，腦梗 死、顱腦損傷、腦出血、蛛網膜下腔出血等嚴重疾病存在血腦屏障的損傷。
S100B蛋白是一種分子質量為21 kDa的酸性鈣結合蛋白，主要存在于星 型膠質細胞及施萬細胞中,對中樞神經系統組織以及惡性黑色素瘤細胞具有 高度特異性。實驗證實顱腦外傷后腦組織損傷常伴有機械性腦細胞破壞和血 腦屏障損害，且腦血流及腦細胞代謝變化等中樞神經系統進行性損害均導致 細胞膜完整性破壞，從而使S100B進入血液循環，因此外周血中S100B濃度可 反映腦損害的嚴重程度。上述結果是臨床上直接通過檢測外周血清中的 S100B濃度，為評估腦損傷程度及評估預后提供了可靠依據。因此，理論上 檢測S100B血漿的血漿濃度是評價BBB完整性的首選臨床方法。S100B血清 水平的增高為腦損傷的重要標志。S100B蛋白的測定對判斷腦梗死的臨床轉 歸和愈后及臨床治療能提供指導性作用。 目前，對于血腦屏障的損傷，國內外尚無特效藥物進行治療。
本發明是在第01131203.3號和第200410048292.2號專利的基礎上進行的 改進發明，在此全文引用該兩專利文件記載的內容。上述兩項專利未公開該 中藥組合物在保護血腦屏障中的應用。
發明內容
本發明目的是提供一種中藥組合物在制備保護血腦屏障的藥物中的應 用，所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參3-10水蛭3-11 土鱉蟲5-10乳香(制)l畫5 赤芍3-9 降香l-檀香l-5全蝎3-9蟬蛻3-12蜈蛇l-3冰片l-7酸麥仁(炒)3-10;優選地，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成
人參6檀香2
水蛭10
全蝎7
土鱉蟲7蟬蛻7
乳香(制)2蜈蚣l 冰片5
赤芍5 降香2酸棗仁(炒)5;
人參10
檀香2
水蛭8全蝎9
土鱉蟲7蟬蛻7
乳香(制)2蜈蚣1 冰片
赤芍5 降香2;酸棗仁(炒)5;
粉;
人參6 水蛭11 土鱉蟲7 乳香(制)2 赤芍5 降香2檀香2 全蝎3 蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5 酸棗仁(炒)5;上述中藥組合物的活性成分由下列成分組成
a平均粒徑小于100)iim的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲、蟬蛻及制乳香藥
b冰片藥粉；
c由降香和檀香提取的揮發油；d人參用乙醇提取后的醇提液經濃縮后的醇提浸膏；e提取成分c后的降香和檀香藥渣的水提液、赤芍和炒酸棗仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人參藥渣的水提液過濾、混勻后濃縮成的水
本發明還公開了含有上述中藥組合物作為活性組分的藥物制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑。
本發明提供了該中藥組合物制備保護血腦屏障藥物中的應用，優選為該中藥組合物制備降低血清中S100B蛋白的藥物中的應用，即本發明藥物可有效降低血清中S100B的含量，這將有利于患者的預后，這也是本發明藥物保護血腦屏障的一個有力證據。
本發明中藥組合物中，作為活性組分的原料藥的拉丁名及其加工方法來自《中藥大辭典》(1977年7月，第一版，上海科學技術出版社)和《中國藥典》(2005年版，化學工業出版社)。本發明中藥組合物還可以按常規的提取和制劑工藝，例如，范碧亭《中
藥藥劑學》(上海科學出版社1997年12月第1版)記載的制備工藝，審誠藥劑學可接受的任意常規劑型，例如膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑等。
本發明的應用中，所述中藥組合物為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑，為使上述劑型能夠實現，需在制備這些劑型時加入藥學可接受
的輔料，例如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質等。填充劑包括淀粉、預膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯垸酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯垸酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括甜味劑及各種香精；防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其
鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質包括PEG6000， PEG4000，
蟲蠟等。
本發明膠囊劑優選通過以下制備方法制成將上述配比的水蛭、全蝎、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣等五味藥洗凈，低溫烘干，備用；檀香、降香提取揮發油，藥渣及水溶液備用；人參用70%乙醇加熱回流提取二次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味；人參藥渣與檀香、降香的藥渣以水溶液合并，加入赤芍、酸棗仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20-1.25 (60°C)的清膏，加入上述人參醇提液，混勻，低溫干燥，粉碎成細粉；乳香(制)與水蛭等五味共粉碎成細粉；冰片研細，分別與上述細粉配研，混勻，噴入揮發油，混勻，裝入膠囊，即得。
或者，本發明膠囊劑優選通過以下制備方法制成
a)原料藥的重量比為人參3-10份、水蛭3-ll份、土鱉蟲5-10份、審lj乳香l-5份、赤芍3-9份、降香l-5份、檀香l-5份、全蝎3-9份、蟬蛻3-12份、蜈松l-3份、冰片l-7份、炒酸棗仁3-10份；
b) 藥材粉碎工藝
將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經凈選、水洗處理后和凈選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機進行粉碎，藥粉細度達到80目以上;粗粉后的藥粉經各種超微粉碎技術進行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于ioo
待粉碎的藥材經清洗烘干滅菌后，配料；
c) 提取濃縮和干燥工藝
降香和檀香先加水提取揮發油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮，水提液過濾后，待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，濃縮成醇提浸膏，水提液過濾與所有的水提液混勻后濃縮成水提浸膏；
d) 制劑工藝
在沸騰制粒干燥機中加入超微粉碎粉，再將步驟c)所得提取浸膏噴入制粒；將制成的顆粒經整粒，加入冰片細粉，噴入由降香和檀香提取的揮發油，混勻后由膠囊充填機充填，制成膠囊。
或者，本發明膠囊劑優選通過以下制備方法制成
a) 原料藥的重量比為人參3-10份、水蛭3-ll份、土鱉蟲5-10份、乳香(制)l-5份、赤芍3-9份、降香l-5份、檀香l-5份、全蝎3-9份、蟬蛻3-12份、
蜈蚣l-3份、冰片l-7份、炒酸棗仁3-10份；
b) 藥材粉碎工藝
將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經凈選、水洗處理后和凈選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機進行粉碎，藥粉細度達到80目以上;粗粉后的藥粉經各種超微粉碎技術進行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于IOO
待粉碎的藥材經清洗烘干滅菌后，配料；
c) 提取濃縮和干燥工藝
降香和檀香先加水提取揮發油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮，水提液過濾后，待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，濃縮成醇提浸膏，水提液過濾與所有的水提液混勻后濃縮成水提浸膏，將浸膏直接噴霧干燥成噴霧粉；說明書第5/9頁
d)制劑工藝-
將超微粉碎粉與步驟C)所得噴霧干燥粉一起加到沸騰制粒干燥機中，再
噴溶媒制成顆粒；將制成的顆粒經整粒，加入冰片細粉，噴入由降香和檀香提取的揮發油，混勻后由膠囊充填機充填，制成膠囊。
本發明藥物組合物的用量，折算成原料藥材的重量，為每次0.8-3克，每日服用2-4次，優選為每次l.ll-2.22克，每日服用三次。
具體實施方式
實施例l:
a) 原料藥配方為
人參39.6g 水蛭72.6g 土鱉蟲46.2g 乳香(制)13.2g赤芍33g 降香13.2g 檀香 13.2g全蝎 19.8g
蟬蛻46.2g 蜈蚣6.6g 冰片 33g 酸棗仁(炒)33g;
b) 藥材粉碎工藝
將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經凈選、水洗處理后和凈選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機進行粉碎，藥粉細度達到80目以上;粗粉后的藥粉經各種超微粉碎技術進行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于30-40 pm;待粉碎的藥材經清洗烘干滅菌后，配料；
c) 提取濃縮和干燥工藝
降香和檀香先加水提取揮發油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加適量水煎煮二次，每次3小時，合并水提液，過濾后，待濃縮成浸膏；人參用適量70%的乙醇提取二次，每次3小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，再用水提取，醇提液濃縮成6(TC測定相對密度為0.9 1.1醇提浸膏，水提液過濾與上述所有水提液混勻后濃縮至6(TC測定相對密度為0.9 1.1的清膏，備用；
d) 制劑工藝
在沸騰制粒干燥機中加入超微粉碎粉，再將步驟c)所得提取浸膏噴入制粒；將制成的顆粒經整粒，加入冰片細粉，噴入由降香和檀香提取的揮發油，混勻后由膠囊充填機充填，制成1000粒膠囊。
本發明藥物的用量，為每次2-4粒，每日服用三次。
8實施例2
a) 原料藥配方為
人參66g 水蛭52.8g 土鱉蟲46.2g 乳香(制)13.2g赤芍33g 降香13.2g 檀香13.2g 全蝎59.4g
蟬蛻46.2g 蜈蚣6.6g 冰片33g 酸棗仁(炒)33g
b) 藥材粉碎工藝
將全蝎、水蛭、蜈松、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經凈選、水洗處理后和凈選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機進行粉碎，藥粉細度達到80目以上;粗粉后的藥粉經各種超微粉碎技術進行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于70-90 )Lim;待粉碎的藥材經清洗烘干滅菌后，配料；
c) 提取濃縮和干燥工藝
降香和檀香先加水提取揮發油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加適量水煎煮二次，每次3小時，合并水提液，過濾后，待濃縮成浸膏；人參用適量70%的乙醇提取二次，每次3小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，再用水提取，醇提液濃縮成相對密度在6(TC測定為1.0 1.05醇提浸膏，水提液過濾與上述所有水提液混勻后濃縮至6(TC測定相對密度為1.0 1.1的清膏，備用；
d) 制劑工藝
在沸騰制粒干燥機中加入超微粉碎粉，再將步驟c)所得提取浸膏噴入制粒；將制成的顆粒經整粒，加入冰片細粉，噴入由降香和檀香提取的揮發油，按常規制劑工藝壓制成1000片。
本發明藥物的用量，為每次2-4片，每日服用三次。實施例3:丸劑的制備
a) 原料藥配方為
人參39.6g 水蛭66g 土鱉蟲46.2g 乳香(制)13.2g赤芍33g 降香13.2g檀香13.2g 全蝎46.2g蟬蛻46.2g 蜈蚣6.6g 冰片33g 酸棗仁(炒)33g
b) 藥材粉碎工藝-
將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經凈選、水洗處理后和凈選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機進行粉碎，藥粉細度達到80目以上;粗粉后的藥粉經各種超微粉碎技術進行超微粉碎，使藥粉平均粒徑10-20待粉碎的藥材經清洗烘干滅菌后，配料；
c) 提取濃縮和干燥工藝
降香和檀香先加水提取揮發油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加適量水煎煮二次，每次3小時，合并水提液，過濾后，待濃縮成浸膏；人參用適量70%的乙醇提取二次，每次3小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，再用水提取，醇提液濃縮成60。C測定相對密度為0.9 1.0醇提浸膏，水提液過濾與上述所有水提液混勻后濃縮至6(TC測定相對密度為1.0 1.1的清膏，備用；
d) 制劑工藝
按常規制劑工藝，制成1000粒丸劑。
本發明藥物的用量，為每次2-4粒，每日服用三次。
為闡明本發明中藥組合物對保護血腦屏障和降低血清中的SIOOB蛋白含量的活性，用按上述實施例l方法制得的膠囊劑(以下稱本發明藥物)進行了下列試驗以證明其療效，但其不能對本發明的范圍構成任何限制。
實驗例
l資料與方法
l.l一般資料60例患者中，隨機分為對照組和治療組，對照組30例，其中男19例，女ll例；年齡18 79歲，平均47.5歲，其中腦梗死12例，腦出血IO例，顱腦損傷8例。治療組30例，其中男19例，女ll例；年齡19 81歲，平均48.5歲，其中腦梗死ll例，腦出血13例，顱腦損傷6例。
1.2入選標準均符合1995年"全國第四屆腦血管病學術會議"制定的《各類腦血管疾病診斷要點》中腦梗死、腦出血和顱腦損傷診斷標準，并且發病《3日。
1.3排除標準①短暫性腦缺血發作；②混合性卒中；③有應激性消化道潰瘍出血或有嚴重并發癥,如心腎功能不全、嚴重感染、血液病等；④有卒中病史且遺留嚴重后遺癥者。
2方法
2.1治療方法
對照組給予相應的對癥治療，腦梗死患者常規臥床，保持大便通暢，合理控制血壓，控制腦水腫，持續3 5日，防治各系統并發癥，并予血栓通0.45 g加0.9。/。氯化鈉注射液250mL，每日l次靜脈滴注；顱腦損傷患者積極采取脫 水并用激素治療，對有精神癥狀者使用鎮靜劑或冬眠療法，對有休克者積極 糾正休克，應用甲氰咪胍預防應激性潰瘍的發生，并應用胞二磷膽堿、腦活 素治療，積極處理復合傷；腦出血患者根據病情予以吸氧，使其安靜休息，保 持呼吸道通暢，密切觀察瞳孔、神志及生命體征，以脫水降低顱內壓、控制腦 水腫為主(選20%甘露醇或甘油果糖、速尿或白蛋白等)，調控血壓，維持水、 電解質及酸堿平衡，防治并發癥。應激性潰瘍出血、心功能不全糖尿病、感 染、營養不良等對癥處理。
治療組在對照組的基礎上加用本發明藥物每次3粒，每日3次。治療周期4周。
2.2療效標準痊愈神經功能缺損評分減少91%- 100%，病殘程度O級。 顯效神經功能缺損評分減少46%-90%，病殘程度l-3級。有效神經功能 缺損評分減少18%-45%。無效神經功能缺損評分減少小于18%或死亡。
2.3指標檢測患者入院檢測血清S100B蛋白含量，治療l、 2、 4周后復 査，同時檢測常規指標。
2.4統計分析方法技術資料采用f檢驗，劑量資料采用t檢驗，比較顯著 性差異的水準定為P0.05。
3結果
3.1兩組療效比較
兩組療效比較結果見表l。對于各種原因引起的顱腦損傷，基礎治療總 有效率為80%，加用本發明藥物后總有效率可提高至96.7%。
表l兩組療效比較結果N (%)
組別N治愈顯效有效無效總有效
對照組3015(50.0)5(16.7)4(13.3)6(20.0)24(80,0)
治療組3020(66.7)6(20.0)3(10.0)1(3.3)29(96.7)*
注*與對照組比較，PO.05
由表l可見，治療組總有效率顯著高于對照組(PO.05),可見本發明藥物對 于各種原因引起的血腦屏障的損傷均有較好的治療效果，可有效保護血腦屏障。
3.2兩組血清S100B蛋白水平比較
兩組血清蛋白水平比較結果見表2，入院時兩組患者血清S100B蛋白水平 無顯著差異，治療1周后，治療組患者血清S100B蛋白水平即開始顯著降低， 而對照組卻沒有明顯的降低，治療四周后，治療組血清S100B蛋白水平顯著 低于治療組，可見本發明藥物可有效降低血腦屏障損傷患者血清S100B蛋白 含量，可有效保護血腦屏障。
表2兩組血清蛋白水平比較結果
組別入院當天 血清S100B蛋白治療l周 血清S100B蛋白治療2周 血清S100B蛋白治療4周 血清S100B蛋白
對照組1.96±0.851.57±0.671.14+0.77*0.78±0.37*
治療組1.97±0.781.10±0.59*0.57±0.28*#0.33±0.21*#
注*與同組入院當天比較，PO.05; #與對照組比較，PO.05
3.3不良反應檢測
治療組和對照組均未發生明顯不良反應，可見合用本發明藥物不會顯著
增加藥物不良反應，即本發明藥物在保護血腦屏障的同時，沒有明顯不良反 應。
4結論
本發明藥物可有效保護血腦屏障，降低血腦屏障損傷患者血清S100B蛋 白含量，且沒有明顯不良反應。
權利要求
1.一種中藥組合物在制備保護血腦屏障的藥物中的應用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參3-10水蛭3-11土鱉蟲5-10乳香(制)1-5 赤芍3-9降香1-5檀香1-5 全蝎3-9 蟬蛻3-12 蜈蚣1-3 冰片1-7酸棗仁(炒)3-10。
2. 如權利要求l所述的應用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原 料藥制成人參6水蛭10土鱉蟲7乳香(制)2赤芍5 降香2 檀香2全蝎7 蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5 酸棗仁(炒)5。
3. 如權利要求l所述的應用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原 料藥制成人參10水蛭8土鱉蟲7乳香(制)2赤芍5 降香2 檀香2全蝎9 蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5 酸棗仁(炒)5。
4. 如權利要求l所述的應用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原 料藥制成人參6水蛭11 土鱉蟲7乳香(制)2赤芍5 降香2 檀香2全蝎3 蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5 酸棗仁(炒)5。
5. 如權利要求l-4中任一項所述的應用，其特征在于，所述中藥組合物的活 性成分由下列成分組成a平均粒徑小于100nm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲、蟬蛻及乳香(制)藥粉；b冰片藥粉；c由降香和檀香提取的揮發油；d人參用乙醇提取后的醇提液經濃縮后的醇提浸膏；e提取成分c后的降香和檀香藥渣的水提液、赤芍和酸棗仁(炒)加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人參藥渣的水提液過濾、混勻后濃縮成的水提浸膏。
6. 如權利要求l-4中任一項所述的應用，其特征在于，該中藥組合物作為活性成分的藥物制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑。
7、如權利要求l-4中任一項所述的應用，其特征在于，該中藥組合物在制備減低血清S100B蛋白的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種中藥組合物在制備保護血腦屏障的藥物中的應用。本發明中藥組合物由人參、水蛭、蜈蚣、全蝎、土鱉蟲、蟬蛻、赤芍、冰片等組成，具有益氣活血、化瘀通絡的功效。本發明中藥組合物對于保護血腦屏障，降低血清S100B蛋白有顯著療效，通過臨床試驗證明該藥物組合物可有效保護血腦屏障，且未發現不良反應。
文檔編號A61K36/725GK101632728SQ20081005543
公開日2010年1月27日 申請日期2008年7月21日 優先權日2008年7月21日
發明者安軍永, 李向軍, 超 王, 鄭立發 申請人:河北以嶺醫藥研究院有限公司