專利名稱：：一種抗感染的含有最佳配比的頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種抗感染的藥物組合物及其制備方法，本發明特別涉及含有最佳配比的頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
：在革蘭氏陰性菌感染治療失敗或復發的患者中約25%~75%是因細菌產P-內酰胺酶所引起，因此面對日益嚴重的因細菌產酶而致的細菌耐藥問題，有必要開發新的抗菌藥物來對付。除了繼續致力于篩選具有新化學結構、新作用機制或新靶點的對耐藥菌有效的抗菌藥物外，然而最為經濟和有效的手段，還是選用合適的抗生素和P-內酰胺酶抑制劑聯合用藥來抑制耐藥性細菌,使抗生素發揮原有的抗菌作用。頭孢哌酮鈉(cefoperazone)屬第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，作用強，在膽汁中濃度高，價格低廉，因而在臨床得到廣泛的應用，前景十分廣闊。但其對大多數|3-內酰胺酶(P-內酰胺酶是能夠水解P-內酰胺類抗生素一類酶的總稱)穩定性差，尤其是質粒介導的超廣譜(3-內酰胺酶(ESBL)能明顯削弱了P-內酰胺類抗生素頭孢哌酮鈉的抗菌作用，使其療效下降或無效。舒巴坦鈉為不可逆竟爭性的P-內酰胺酶抑制劑，尤其對ESBL有較強的抑制作用，其抑酶譜廣。頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉復方后，確實能提高頭孢哌酮鈉對細菌P-內酰胺酶的穩定性，擴大抗菌譜、增強抗菌效力。試驗表明這種復方制劑對產酶的金黃色葡萄球菌、大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、銅綠假單孢菌、不動桿菌、產生桿菌、福氏痢疾菌及陰溝腸桿菌的體外抗菌和殺菌活性均超過頭孢哌酮鈉單用的8倍以上。注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(1:1)的復合制劑，作為P-內酰胺酶抑制劑的復方制劑的代表已在我國上市，臨床應用表明，本品臨床療效明顯，不良反應發生率低，耐酶、廣譜，因而深受廣大醫患人員的認可而被廣泛的應用。但其在臨床應用過程中，對于需用較大劑量頭孢哌酮鈉的重癥或難治性感染患者,由于受到舒巴坦鈉最大劑量為每日4g的限制，使用1:1配比的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，只能使頭孢旅酮鈉的劑量增至每日4g,這與頭孢哌酮鈉"成人每日一般9g,但在免疫缺陷病人有嚴重感染時，劑量要加至12g"的規定治療劑量相差很多，從而影響到治療的效果，使頭孢旅酮鈉/舒巴坦鈉(1:1)配比在臨床應用上受到一定限制。為了保證對嚴重或難治性感染患者的治療，在國內臨床實踐中，許多醫院已采用"對嚴重或難治性感染患者的治療另外再添加頭孢哌酮鈉，，的做法。對兒童舒巴坦鈉最高劑量不得超過每日80mgkg-1，若頭孢哌酮鈉需要量超過每日80mg.kg-1時，則需在(l:l)配比基礎上，另外添加頭孢哌酮鈉。這種臨時添加頭孢哌酮鈉劑量的治療方案給藥物的適時配制帶來了麻煩，劑量不好控制同時也增加了藥物染菌的機會，極不安全。舒巴坦鈉的藥代動力學表明，舒巴坦鈉是通過腎臟代謝的，高含量的舒巴坦鈉，不但加重了腎臟的損害，并且舒巴坦鈉的價格昂貴，使得抗感染治療的費用提高,使得經濟落后的貧困地區或經濟困難的家庭不易接受或難以承受。中國專利申請號200610034315.3公開了一種穩定的頭孢。泉酮舒巴坦藥物復方制劑，是由頭孢哌酮酸為原料與舒巴坦和碳酸氫鈉組方，該發明存在如下明顯的不足之處1、原料不符合藥典和注射制劑要求。頭孢哌酮酸含有大量對人體有害的雜質，不經提純無法達到中國藥典標準規定的含量，澄清度，PH值等要求，不可直接作為藥用原料，否則其所含的雜質會對人體產生巨大的毒害。2、處方設計時缺乏科學理論依據。頭孢哌酮酸不溶于水，不能作為注射劑的藥用原料，做為注射劑的原料必須要溶于水的，必須要制成頭孢哌酮鈉。頭孢哌酮酸和頭孢旅酮鈉是二種不同的物質，雖然生產頭孢哌酮鈉是由頭孢哌酮酸與堿發生中和反應得到的，但是因頭孢哌酮酸分子量較大，從頭孢哌酮酸為原料制備藥用的頭孢喊酮鈉的過程中，頭孢。底酮酸與堿性化合物如碳酸氫鈉固體的反應速率并不像一般的酸堿中和反應那樣快，是一個復雜的反應過程，受溫度，PH值影響非常大。且原料頭孢旅酮酸中帶來的雜質和在生產中劇烈的化學反應導致的頭孢哌酮酸的內酰胺環被破壞而新產生的副產物，也一并殘留在藥品中并沒有移除，這樣會對人體產生巨大的毒害。3、組方之間存在明顯不穩定狀態，各組方之間會發生反應。一方面頭孢哌酮酸在碳酸氬鈉的堿性條件下反而不穩定，PH值太高，當大于6.5時頭孢哌酮鈉又極易分解，會破壞頭孢哌酮鈉的內酰胺環，產生副產物，導致不良反應的發生。碳酸氬鈉粉本身的熱穩定性很差，會分解。另一方面原料之間在混合時會發生化學反應。由于頭孢哌酮酸是酸性的，碳酸氫鈉是堿性，混合后會發生反應，產生熱量且伴有C02產生，藥品不但受熱分解變質且因有氣體產生，瓶中壓力過大，在儲存，運輸和使用過程會發生爆瓶。很難想象一個正在發生化學反應的，性質不斷發生變化、不穩定的藥物能用在人體上。為了克服現有技術存在的缺陷，本發明人通過長期研究和大量試驗，發現了頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉的新的最佳配比，在該配比條件下，頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的復方制劑對產酶細菌的體外抗菌效果優于現在上市的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的重量比為(1:1)時的體外抗菌效果。不會因為復方制劑中舒巴坦鈉含量的減少而降低抗菌活性，其在相同舒巴坦鈉的劑量下，因增加了頭孢哌酮鈉的劑量，其抗菌活性還有所加強。因昂貴的舒巴坦鈉用量降低而使生產成本大大降低。本發明提供的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉藥物組合物，由化學性質穩定的頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉組成，本發明所述的頭孢艱酮鈉與舒巴坦鈉的最佳配比，未見上市和才艮道。
發明內容本發明的首要目的在于提供一種抗感染的含有最佳配比的頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉的藥物組合物。本發明的另一目的在于提供所述抗感染的含有最佳配比的頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉的藥物組合物的制備方法。本發明涉及一種抗感染的藥物組合物，其由頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉組成，且頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉的重量配比為2-4:1。本發明所述的藥物組合物，其中所述的頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉的最佳重量配比為4:1。本發明所述的藥物組合物，其具有的藥物劑型為粉針劑或凍干劑。按照本發明所述的藥物組合物，其在水溶液中的PH值為3-9，優選為4.5-6.5。本發明還涉及上述的抗感染的藥物組合物的粉針劑的制備方法，其包括將所述頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉按其重量配比于無菌條件下，混合均勻，其在水溶液中的PH值控制在3-9,優選4.5-6.5,按標準的粉針劑工藝制得所述藥物組合物的粉針劑。本發明還涉及上述的抗感染的藥物組合物的凍干劑的制備方法，其包括將所述頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉按其重量配比溶于無菌注射用水中，PH值控制在3-9,優選4.5-6.5,無菌過濾，按標準的凍干劑工藝制得所述藥物組合物的凍干劑。本發明所述藥物組合物可用在細菌感染的患者，用常規臨床輸液溶解后，靜脈滴注。每12小時一次，每日頭孢派酮鈉不超過12g。本發明所述藥物組合物中所述原料頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉可以從符合中國藥典標準的具有原料生產資格的生產商直接購買。本發明所述的最佳重量配比的頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉藥物組合物比頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(1:1)的藥物取得了如下有益的顯著效果頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉最佳配方比目前臨床應用的頭孢。底酮鈉/舒巴坦鈉(1:1)配方降低了2.5倍的舒巴坦鈉用量，抗菌作用與相同劑量頭孢哌酮鈉比較，沒有因舒巴坦鈉的劑量減少而受影響，還有一定程度的增強。且復方制劑中價格昂貴的舒巴坦鈉用量更低，因而單位用藥成本降低，大大減輕了病人的負擔。本發明的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的最佳配比，在保障療效的同時，提高了安全性。舒巴坦鈉劑量減少，不但增加了腎臟的安全性，使其能更好地適用于腎功能不全患者、新生兒和嚴重感染者，使用更加方便，有利于臨床醫師的靈活選用。本發明最佳配比的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉藥物組合物中起抗菌作用的頭孢哌酮鈉含量較(1:1)配比中頭孢p底酮鈉的含量增加到二倍，大大提高了治療效果,使對于中、重度感染患者的頭孢哌酮鈉用藥量可達每日12g,達到了頭孢哌酮鈉"成人每日一般9g,但在免疫缺陷病人有嚴重感染時，劑量要加至12g",最大限度地發揮頭孢哌酮鈉的殺菌效果，并同時消除了頭孢哌酮鈉需要量不足時要另添加頭孢哌酮鈉配藥時所造成藥物劑量不好控制和染菌的機會。在重癥感染的情況下，臨床上可以通過最佳配比的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉增加頭孢哌酮鈉的用量而不至于使舒巴坦鈉的劑量過高而損害腎功能。另外本發明采用了符合中國藥典標準的穩定的頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉為原料，與申請號200610034315.3的發明專利采用不穩定的不符合中國藥典標準的，無法作為藥用原料的，用來制造頭孢哌酮鈉的中間產物頭孢哌酮酸和本身不穩定受熱會分解產生氣體的碳酸氳鈉與舒巴坦酸復方相比，本發明的頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉各組分化學性質穩定，不會發生化學反應，無氣體產生，產品質量好，安全性和穩定性高。實驗結果不同配比的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉對三種產酶菌體內感染小鼠的保護作用。實—瞼方法1、最小致死菌量(MLD)實驗將大腸桿菌、綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌，用5%高活性干酵母稀釋為不同濃度的稀釋菌液，分別對實驗鼠進行腹腔注射(0.5mL/鼠)建立感染敗血癥模型，記錄小鼠死亡數，用1MLD菌濃度作陽性對照；用0.1MLD的菌濃度作陰性對照。2、動物保護試驗(ED50)取實驗前18h禁食不禁水，體重20士2g小鼠，雌雄各半，隨機分成①頭孢哌酮鈉(CFP)/舒巴坦鈉(SBT)(6:1)②CFP/SBT(5:1),③CFP/SBT(4:1),④CFP/SBT(3:1);⑤CFP/SBT(2:1);⑥CFP/SBT(1:1)。每組10只動物，并設10只動物作空白對照(給予等體積的滅菌注射用水)，均腹腔注射MLD菌液O.5mL,于感染后即刻和6h后，分別皮下注射不同濃度的受試藥液O.5mL/鼠，連續觀察7天，記錄動物死亡情況。3、實'險結果以頭孑包派酮鈉/舒巴坦鈉的6種配比(6:1，5:1，4:1,3:1,2:1,1:1)的復合制劑對三種產酶菌體內感染小鼠的保護作用結果表明，CFP/SBT(4:1，3:1,2:1，l:l)對產酶大腸桿菌、綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌感染小鼠的體內保護作用明顯優于CFP/SBT(6:1,5:1)，CFP/SBT(4:1，3:1,2:1,l:l)對產酶大腸桿菌、綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌感染小鼠的體內保護作用表明CFP/SBT(4:1)的保護作用最佳，但之間無顯著性差異。但因CFP/SBT(4:1，3:1,2:1)中價格昂貴的舒巴坦鈉的用量降低，因而單位用藥成本降低，所以最優選范圍是CFP/SBT(4:1，3:1,2:1)。不同配比的CFP/SBT對感染小鼠體內的保護作用詳見下表1表1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>采用瓊脂平板二倍稀釋法測定最低抑菌濃度MIC50和MIC90.不同配比的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的體外對大腸桿菌、綠膿桿菌、克雷伯菌和陰溝腸桿菌的抗菌活性作用試驗結果表明，頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉最優化范圍是CFP/SBT(4:1，3:1,2:1)，抗菌活性以CFP/SBT(4:1)為最佳。實驗結果詳見下表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>CFP/SBT(5:1)232CFP/SBT(4:1)0.124CFP/SBT(3:1)0.254CFP/SBT(2:1)0.58CFP/SBT(1:1)11具體實施方式實施例1在無菌條件下將0.5g頭孢哌酮鈉的無菌粉和0.25g舒巴坦鈉的無菌粉在混合機內混合均勻，每次取樣后用5ml注射用水溶解，測定PH值，將PH值控制在4.5,按標準的粉針劑工藝制成1瓶的頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉組合物的粉針劑。實施例2在無菌條件下將0.75g頭孢哌酮鈉無菌粉和0.25g舒巴坦鈉無菌粉在混合機內混合均勻，每次取樣后5ml注射用水溶解，測定PH值，將PH值控制在5.5,按標準的粉針劑或工藝制成1瓶的頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉組合物的粉針劑。實施例3在無菌條件下將0.8g頭孢哌酮鈉無菌粉和0.20g舒巴坦鈉無菌粉在混合才幾內混合均勻，每次取樣后用5ml注射用水溶解，測定PH值，將PH值控制在6.5,按標準的粉針劑工藝制成1瓶的頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉組合物的粉針劑。實施例4將0.5g頭孢哌酮鈉的無菌粉和0.25g舒巴坦鈉的無菌粉溶于2ml無菌注射水中，PH值控制在5.0，無菌過濾,灌裝，在凍干機內按標準的凍干工藝制成1瓶的頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉藥物組合物的凍干劑。實施例5將0.75g頭孢哌酮鈉無菌粉和0.25g舒巴坦鈉無菌粉溶于2ml無菌注射水中，PH值控制在4.8,無菌過濾，灌裝，在凍干機內按標準的凍干工藝制成1瓶的頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉藥物組合物的凍干劑。實施例6將0.8g頭孢哌酮鈉無菌粉和0.20g舒巴坦鈉無菌粉溶于2ml無菌注射水中，PH值控制在5.2，無菌過濾，灌裝，在凍干機內按標準的凍干工藝制成1瓶的頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉藥物組合物的凍干劑。權利要求1.一種抗感染的藥物組合物，其由頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉組成，且頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉的重量配比為2-4∶1。2、根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述的頭孢艱酮鈉與舒巴坦鈉的重量配比為4:1。3、根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其具有的藥物劑型為粉針劑或凍干劑。4、根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其在水溶液中的PH值為3-9。5、根據權利要求4所述的藥物組合物，其在水溶液中的PH值為4.5-6.5。6、一種權利要求1或2所述的抗感染的藥物組合物的粉針劑的制備方法，其包括將所述頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉按其重量配比于無菌條件下，混合均勻，其在水溶液中的PH值控制在3-9,按標準的粉針劑工藝制得所述藥物組合物的粉針劑。7、根據權利要求6所述的制備方法，其中所述的在水溶液中的PH值控制在4.5-6.5。8、一種權利要求1或2所述的抗感染的藥物組合物的凍干劑的制備方法，其包括將所述頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉按其重量配比溶于無菌注射用水中，PH值控制在3-9過濾，無菌過濾，按標準的凍干劑工藝制得所述藥物組合物的凍干劑。9、根據權利要求8所述的制備方法，其中所述的PH值控制在4.5-6.5。全文摘要本發明涉及一種抗感染的含有最佳配比的頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉的藥物組合物及其制備方法。在本發明所述藥物組合中，頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉的重量配比為2-4∶1，最佳重量配比為4∶1，本發明如此重量配比的藥物組合物的抗菌活性強于目前臨床使用的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(1∶1)配比的藥物。本發明藥物組合物所使用的舒巴坦納的用量比現有的同類藥物中使用的舒巴坦鈉的用量減少了二倍以上，這不但增加了腎臟的安全性，同時因為舒巴坦鈉的價格昂貴，因此降低了本發明所述藥物組合物的制備成本。本發明使用的原料符合中國藥典標準，因此所述藥物組合物質量好，安全性和穩定性高。文檔編號A61K31/429GK101249092SQ20081008976公開日2008年8月27日申請日期2008年4月10日優先權日2008年4月10日發明者黃芝芳申請人:黃芝芳