一種新型控釋膠囊劑及其制備方法

專利名稱：一種新型控釋膠囊劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切地說它是一種新型的帶速釋的控釋膠囊劑 及其制備方法。該發明的控釋制劑可用于化學藥物、中藥、生物制品藥物、營 養物質等，藥物首先釋放一個初始劑量，剩余部分藥物的釋放速率恒定。
背景技術：
緩/控釋制劑的研發已成為當今世界醫藥研發的熱門。緩/控釋制劑可按需 要在預定期間內緩慢的釋放藥物，為人體提供適宜的血藥濃度，減少服用次數 并可獲得良好的治療效果。其中控釋制劑的藥物釋放比緩釋制劑的藥物釋放更 平穩，連續服藥時藥物的"峰谷"現象更小，藥物副作用也更低，因此特別適 用于需長期用藥的病人和需要平穩控制病情的藥物。
常規控釋制劑一般能控制藥物的零級或接近零級釋放速率，但在藥物釋放 的初始階段藥物釋放較少，血藥濃度較低，只有過了較長時間，體內血藥濃度 才能達到藥物治療的最低有效血藥濃度，才能起到治療作用，因此藥物的起效 一般較慢。為了快速達到藥物的治療劑量，因此需要在第一次緩控釋給藥的時 候，加服一個初始劑量，使血藥濃度快速達到治療濃度，患者往往由于不會控 制服藥劑量或錯過服藥時間而導致沒有達到最佳治療效果。
為了方便患者服藥，本發明設計了一種新型帶速釋部分的控釋膠囊劑，該 控釋膠囊劑是由普通膠囊囊帽和控釋膠囊囊體兩部分組成，普通膠囊囊帽部分 灌裝藥物的速釋部分，控釋膠囊囊體部分灌裝藥物的控釋部分，該控釋膠囊囊 體部分藥物釋放是以滲透泵原理制備的滲透泵控釋制劑。
滲透泵制劑屬于藥物制劑中的控釋制劑，系用滲透壓原理制成的一類制劑。 口服滲透泵以其獨特的釋藥方式和穩定的釋藥速率引起人們的普遍關注，是迄今口服控釋制劑中最為理想的一種緩/控釋制劑。
滲透泵制劑中目前最常見的為滲透泵片劑，為含藥片芯外包一層可以透水 的不溶性多聚物薄膜衣，通過在膜上用激光開一小孔制成。當藥物進入胃腸道 后，衣膜選擇性地使水透入溶解藥物，使藥片內部滲透壓高于外部胃腸液，藥 物溶液以內外滲透壓差(濃度差)為動力，自小孔中緩慢釋放出來。因此，滲 透泵制劑具有持續緩慢控制藥物釋放的功能，且藥物的釋放速度恒定，不受胃 腸道PH環境、胃腸道蠕動等影響，藥物吸收速度主要受藥物釋放速度限制，因 此血藥濃度波動范圍小，避免產生血藥濃度峰谷現象，可降低藥物的不良反應， 提高藥物療效。目前已研究開發的口服滲透泵型制劑有單室和多室滲透泵片。 口服緩/控釋滲透泵制劑由于服用方便，可減少用藥次數，療效持久，安全可靠 而備受人們青睞。
對于滲透泵制劑，國內已有(1)難溶性藥物的單層芯滲透泵片及其制備方
法(ZL 2004100818412.4)， (2)阿魏酸鈉滲透泵型控釋制劑和制備方法(ZL 03144250.1)， (3)燈盞花素滲透泵控釋制劑(ZL 200310108570.4)等多種專 利授權，但均為制備成滲透泵片，處方、工藝復雜；相關膠囊的專利也有(1) 一種膠囊體及其制備方法和用途(ZL 00124811.1)， (2)植物纖維硬膠囊殼及 其制備方法(ZL 200510059670.1) ， (3)巴洛沙星膠囊及其制備方法(ZL 200510105798.7)等授權，但研究內容也僅限于對普通膠囊殼進行包衣、或將 普通膠囊囊材明膠換成植物性可水溶性囊殼材料、或將藥物灌裝至普通膠囊殼 中，無控釋效果。本新型控釋膠囊與滲透泵片劑相比，具有能使藥物速釋和控 釋結合，藥物選擇范圍大、處方簡單、制備工藝簡單、成本低、效率高等優點， 與普通膠囊相比，本膠囊能使藥物部分控釋。
本專利發明人前期已經申請的專利 一種滲透泵控釋膠囊殼及其制備方法(申請號200810062288.X)涉及一種帶釋藥孔的滲透泵控釋膠囊，但不含速 釋部分。
常規滲透泵控釋制劑(無論單室或是多室滲透泵片)，均具有對設備要求高、 制備工藝復雜、藥物限制因素多等缺點。片芯的制備就是一個復雜的工藝過程， 片劑因其復雜的工藝過程，決定了片劑的處方中必須加一定的粘合劑、崩解劑、 潤滑劑等輔料，而膠囊劑制備工藝簡單，滲透泵片劑由于受片體積、藥物溶解 度限制，因此一般適合于劑量小、溶解度適中(50 300 g'L l水)的藥物， 劑量大、溶解度過高或過低的藥物，均不適于制備成滲透泵片。

發明內容
本發明的目的是為了提供一種同時擁有速釋和控釋部分、制備簡單、藥物 選擇范圍廣，并能快速起效，藥物持久釋放、達到速效和長效效果的控釋制劑 及其制備方法。
本發明的優勢(1)含速釋部分，本制劑帶一個藥物的速釋部分，相當于 是給藥時的首劑量，可以使部分藥物快速釋放，快速吸收，迅速達到治療濃度， 因此比常規控釋制劑起效更快，藥效更持久；(2)制備工藝相對簡單，沒有滲 透泵片制備所需要的片芯的制備、包衣和激光打孔等復雜過程，成本較低。(3) 藥物選擇范圍大，滲透泵膠囊劑可以通過選擇不同的膠囊殼大小，安排藥物的 主藥含量，對不同溶解度的藥物，可以通過調節膠囊殼內環境的pH值或同離子 情況，選擇不同的滲透促進劑、釋藥孔大小，來調控藥物釋放速度的快慢。因 此滲透泵膠囊劑可使藥物的選擇范圍比滲透泵片要廣，為一些不適合制成滲透 泵片劑的藥物制備成滲透泵制劑提供了新的方法。(4)處方簡單，無需壓片， 即可灌裝，大大簡化輔料選擇，節省成本，簡化工藝操作，提高生產效率。(5) 相對于普通膠囊，本發明制備的膠囊劑可避免藥物與胃腸道表面直接接觸，有利于降低藥物對胃腸道的刺激。(6)藥物起效快、作用持久、療效穩定、毒副 作用小，而普通膠囊殼無法控制藥物釋放速度，常規控釋制劑不含有速釋部分。 本發明的目的是這樣實現的
本發明的控釋膠囊劑由膠囊囊帽和控釋膠囊囊體組成，藥物分別灌裝于膠 囊囊帽和控釋膠囊囊體中，膠囊囊帽為市售的普通膠囊殼，控釋膠囊囊體為一 種滲透泵控釋膠囊，包括控釋囊體和內置控釋囊帽，并在控釋膠囊上有釋藥孔， 釋藥孔孔徑范圍0.01 3.0mm，按重量百分比控釋膠囊囊體含有如下組分 控釋囊體材料 20% 99.96% 致孔劑 0.02% 45% 增塑劑 0.02% 35% 其它輔料 適量
其中囊殼材料包括乙基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、硅酮彈性體、 交聯海藻酸鹽、醋酸淀粉、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素 酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳 酸一聚乙醇酸共聚物、聚氫乙烯、聚碳酸脂、環氧樹酯、聚酰胺、縮醛聚合物、 聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亞胺、聚苯乙烯衍生物。
致孔劑包括氯化鈉、氯化鉀、檸檬酸、檸檬酸鈉、乳糖、甘露醇、果糖、
蔗糖、磷酸氫二鈉、聚乙二醇類、聚維酮類、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素。
增塑劑包括甘油、丙二醇、聚乙二醇類、枸櫞酸三乙酯、乙酰檸檬酸三 乙酯、單醋酸甘油酯、二醋酸甘油酯、三醋酸甘油酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰 苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、鄰苯二甲酸二異 癸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰對甲苯磺酰胺、壬二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、 三羥甲基丙垸、三醋精、鈦酸四異丙酯、N-乙基鄰對甲苯磺酰胺、N-丁基苯磺酰胺、2-辛烯琥珀酸酸酐、己二酸二甲酯、已二酸二辛酯、已二酸二丁酯、均苯 四酸四辛酯、乙酰檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三正丁酯、檸檬酸三正丁酯、 擰檬酸三丁酯、偏苯三酸三辛酯、對苯二甲酸二辛酯、對甲苯磺酰胺、癸二酸 二辛酯、癸二酸二丁酯、環氧大豆油、椰子油、妥爾油、蓖麻油、季戊四醇四 硬酸酯。
其他輔料為膠囊殼制備所經常添加的封口劑、粘合劑、潤滑劑、抗粘劑、 避光劑、著色劑，其他輔料包括乙基纖維素、醋酸纖維素、明膠、阿拉伯膠、 羥丙基甲基纖維素、海藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基 纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸 乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯甲酸、鈦白粉、硬脂酸鎂、 滑石粉、微粉硅膠、色素、香精。
制備控釋膠囊囊體使用的溶劑包括丙酮、乙醇、甲醇、水、氯仿、乙醚、 丙二醇、異丙醇、四氫呋喃。
新型控釋膠囊劑中的速釋部分囊帽和控釋膠囊體均可以采用常規的膠囊殼 制備方法制備，控釋膠囊體的一種制備方法為將處方量的囊殼材料與粘合劑、 致孔劑、增塑劑、潤滑劑、抗粘劑、避光劑、著色劑溶解于溶劑中，通過蘸膠 工藝制坯，干燥箱中或室溫下干燥，干燥后在囊殼上用激光、機械或適當方法 制備一定孔徑的釋藥孔，可用水溶性材料將釋藥孔密封，通過拔殼，切割，整 理，即得控釋膠囊體的帽和主體部分。
控釋膠囊體的外表面任意部位可用激光、機械或適當方法制備一定孔徑的 釋藥孔，釋藥孔數目為1 1000個，釋藥孔孔徑為0.01 3.0 mm。釋藥孔可以 采用一定的材料將其密封，以防藥物泄漏，該封口材料包括明膠、阿拉伯膠、 羥丙基甲基纖維素、海藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、卡波普。
本發明可發揮藥物的速釋和控釋兩種作用，含有藥物的速釋囊帽部分可在 水、人工胃液、人工腸液中迅速溶解，釋放藥物起效；含有藥物的控釋膠囊部 分在水、人工胃液、人工腸液中均不溶解，水等小分子溶液能夠透過囊殼進入 膠囊，隨著囊殼內藥物的溶解，滲透壓提高，藥物可以通過小孔釋放出來。本 制劑可根據患者需要，將藥物設計成一天給藥一次、或一天給藥兩次的膠囊劑。


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圖1是新型控釋膠囊劑的結構示意圖(普通囊帽l，控釋膠囊囊體2，釋藥 孔3)
圖2是根據實施例1制備的撲熱息痛新型控釋膠囊劑的藥物釋放曲線圖
具體實施例方式
實施例h
控釋膠囊囊體組成
醋酸纖維素 15 g
聚乙二醇-400 1.5 g
聚乙二醇-2000 1.5 g
明膠 適量
制備控釋膠囊囊體 100粒
制備工藝控釋膠囊囊體的制備先將醋酸纖維素溶于丙酮無水乙醇=4: l的溶劑中，加入聚乙二醇-400和聚乙二醇-2000作增塑劑和致孔劑，通過蘸膠
工藝制坯，干燥，用機械打孔方法在囊體上制備一個直徑1.0mm的釋藥孔，封 上明膠液烘干，拔殼，切割，整理，分別得到控釋膠囊囊體的帽和主體。
以撲熱息痛為模型藥物，撲熱息痛原料藥30mg，以粉末形式填入普通膠囊囊帽；另將撲熱息痛原料藥70mg，氯化鈉35mg混合，以粉末形式填入控釋 膠囊囊體中，控釋膠囊囊體用與囊材相同膠液封口；再將普通膠囊囊帽和控釋 膠囊囊體相嵌套形成完整膠囊劑。
在水中進行藥物釋放度試驗，釋放條件為蒸餾水900ml，溫度37'C土0.5 °C，轉速100r/min，藥物的釋放曲線見圖2。
實施例2:
控釋膠囊囊體組成
醋酸纖維素 15 g
聚乙二醇-200 0.75 g
PVP-K30 2.0 g
聚乙二醇-4000 1.3 g
明膠 適量
制備膠囊殼 ioo粒
制備工藝控釋膠囊囊體的制備先將醋酸纖維素溶于丙酮中，加入聚乙 二醇-200和PVP-K30、聚乙二醇-4000為增塑劑和致孔劑，制備工藝同例l，用 機械打孔方法在囊體上制備一個直徑0.8mm的釋藥孔，封上明膠液烘干，拔殼， 切割，整理，即得滲透泵膠囊殼。
以撲熱息痛為模型藥物，撲熱息痛原料藥30mg，以粉末形式填入普通膠囊 囊帽；另將撲熱息痛原料藥70mg，蔗糖70mg混合，以粉末形式填入控釋膠 囊囊體中，控釋膠囊囊體用與囊材相同膠液封口；再將普通膠囊囊帽和控釋膠 囊囊體相嵌套形成完整膠囊劑。 實施例3:
控釋膠囊囊體組成乙基纖維素 25 g
聚乙二醇-400 2.0 g 羧甲基纖維素鈉 1.5 g
二氧化鈦 0.5 g
明膠 適量
制備膠囊殼 100粒
制備工藝控釋膠囊囊體的制備先將乙基纖維素溶于95%乙醇中，加入 聚乙二醇-400和羧甲基纖維素鈉作為增塑劑和致孔劑，加入二氧化鈦攪勻，制 備工藝同例l，用機械打孔方法在囊體上制備一個直徑1.0mm的釋藥孔，封上
明膠液。
以鹽酸沙格雷酯為模型藥物，鹽酸沙格雷酯原料藥30mg，以粉末形式填入 普通膠囊囊帽；另將鹽酸沙格雷酯原料藥70mg，乳糖60mg混合，以粉末形式 填入控釋膠囊囊體中，控釋膠囊囊體用與囊材相同膠液封口；再將普通膠囊囊 帽和控釋膠囊囊體相嵌套形成完整膠囊劑。
實施例4:
控釋膠囊囊體組成
乙基纖維素 20 g
羥丙基甲基纖維素 1.5 g
甘油 1.0 g
制備膠囊殼 100粒
制備工藝控釋膠囊囊體的制備先將乙基纖維素溶于99%無水乙醇中， 加入羥丙基甲基纖維素作為致孔劑，以甘油作為增塑劑，等乙基纖維素完全溶 解后，超聲除盡氣泡，通過蘸膠工藝制坯，千燥，用機械打孔方法制備一個直徑0.4mm的釋藥孔，拔殼，切割，整理，即得滲透泵膠囊殼。
以馬來酸氯苯那敏為模型藥物，馬來酸氯苯那敏原料藥2mg，與淀粉50mg 混合，以粉末形式填入普通膠囊囊帽；另將馬來酸氯苯那敏原料藥5 mg，氯化 鈉80mg混合，以粉末形式填入控釋膠囊囊體中，控釋膠囊囊體用與囊材相同 膠液封口 ；再將普通膠囊囊帽和控釋膠囊囊體相嵌套形成完整膠囊劑。
1權利要求
1、一種新型控釋膠囊劑，其特征在于由膠囊囊帽和控釋膠囊囊體組成，藥物分別灌裝于膠囊囊帽和控釋膠囊囊體中，囊帽為市售的普通膠囊殼，控釋膠囊囊體為一種滲透泵控釋膠囊，包括帽和主體，并在控釋膠囊囊體上有釋藥孔，釋藥孔孔徑范圍0.01～3.0mm，按重量百分比控釋膠囊囊體含有如下組分控釋囊體材料20％～99.96％致孔劑 0.02％～45％增塑劑 0.02％～35％其它輔料適量
2、 根據權利要求1所述的一種新型控釋膠囊劑，其特征在于控釋囊體材 料為乙基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、硅酮彈性體、交聯海藻酸鹽、醋酸淀粉、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸 羥丙甲基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚 物、聚氫乙烯、聚碳酸脂、環氧樹酯、聚酰胺、縮醛聚合物、聚酯、聚氨基甲 酸酯、聚酰亞胺、聚苯乙烯衍生物其中的一種或幾種組合。
3、 根據權利要求1所述的一種新型控釋膠囊劑，其特征在于致孔劑為 氯化鈉、氯化鉀、檸檬酸、檸檬酸鈉、乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、磷酸氫二 鈉、聚乙二醇類、聚維酮類、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素其中的一種或幾 種組合，以調節釋藥速率。
4、 根據權利要求1所述的一種新型控釋膠囊劑，其特征在于增塑劑為 甘油、丙二醇、聚乙二醇類、枸櫞酸三乙酯、乙酰檸檬酸三乙酯、單醋酸甘油 酯、二醋酸甘油酯、三醋酸甘油酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、 鄰苯二甲酸二辛酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、鄰苯二甲酸二異癸酯、鄰苯二甲酸 二丁酯、鄰對甲苯磺酰胺、壬二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、三羥甲基丙烷、三醋精、鈦酸四異丙酯、N-乙基鄰對甲苯磺酰胺、N-丁基苯磺酰胺、2-辛烯琥珀 酸酸酐、己二酸二甲酯、已二酸二辛酯、已二酸二丁酯、均苯四酸四辛酯、乙 酰檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三正丁酯、檸檬酸三正丁酯、檸檬酸三丁酯、 偏苯三酸三辛酯、對苯二甲酸二辛、對甲苯磺酰胺、癸二酸二辛酯、癸二酸二 丁酯、環氧大豆油、椰子油、妥爾油、蓖麻油、季戊四醇四硬酸酯其中的一種 或幾種組合。
5、 根據權利要求1所述的一種新型控釋膠囊劑，其特征在于其他輔料為 膠囊殼制備所經常添加封口劑、粘合劑、潤滑劑、抗粘劑、避光劑、著色劑， 其他輔料包括乙基纖維素、醋酸纖維素、明膠、阿拉伯膠、羥丙基甲基纖維 素、海藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯 聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯 甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯甲酸、鈦白粉、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅 膠、色素、香精。
6、 根據權利要求1所述的一種新型控釋膠囊劑，其特征在于控釋膠囊囊 體制備使用的溶劑為丙酮、乙醇、甲醇、水、氯仿、乙醚、丙二醇、異丙醇、 四氫呋喃其中的一種或幾種組合。
7、 如權利要求1 6所述的一種新型控釋膠囊劑的制備方法，其特征在于: 新型控釋膠囊劑中的速釋部分囊帽和控釋膠囊體均可以釆用常規的膠囊殼制備 方法制備，控釋膠囊體的一種制備方法為將處方量的囊殼材料與粘合劑、致 孔劑、增塑劑、潤滑劑、抗粘劑、避光劑、著色劑溶解于溶劑中，通過蘸膠工 藝制坯，干燥箱中或室溫下干燥，干燥后在囊殼上用激光、機械或適當方法制 備一定孔徑的釋藥孔，可用水溶性材料將釋藥孔密封，通過拔殼，切割，整理， 即得控釋膠囊體的帽和主體部分。
8、根據權利要求7所述的一種新型控釋膠囊劑的制備方法，其特征在于控釋膠囊體的外表面任意部位可用激光、機械或適當方法制備一定孔徑的釋藥 孔，釋藥孔數目為1 1000個，釋藥孔孔徑為0.01 3.0 mm，釋藥孔可以采用 一定的材料將其密封，以防藥物泄漏，該封口材料為明膠、阿拉伯膠、羥丙 基甲基纖維素、海藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維 素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、卡波普其中的一種或幾種組合。
全文摘要
本發明涉及一種新型控釋膠囊劑及其制備方法，該膠囊劑同時擁有速釋和控釋部分，制備工藝簡單、藥物選擇范圍廣。本發明涉及的這種新型控釋膠囊劑，由膠囊囊帽和控釋膠囊囊體組成，膠囊囊帽為市售的普通膠囊殼，控釋膠囊囊體為一種滲透泵控釋膠囊，可用于灌裝化學藥物、中藥、生物制品藥物等，藥物分別灌裝于膠囊囊帽和控釋膠囊囊體中。實驗顯示，本膠囊劑具有使藥物快速釋放并且剩余藥物釋放速率恒定。
文檔編號A61K9/52GK101485644SQ20081016296
公開日2009年7月22日 申請日期2008年11月28日 優先權日2008年11月28日
發明者萬常偉, 傅紅興, 星 厲, 孫曉杰, 徐艷艷, 李劍波, 偉 楊, 棟 楊, 藝 王, 趙應征, 錢水水 申請人:溫州醫學院