專利名稱：：一種穩定的甲基納曲酮注射液及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種穩定的藥物注射液及其制備方法，具體涉及一種甲基納曲酮或其可藥用鹽，并以檸檬酸緩沖鹽和選自硫脲、半胱氨酸、L-半胱氨酸、纈氨酸、L-纈氨酸、煙酰胺的一種或多種抗氧劑作為附加劑，尤其是溴化甲基納曲酮成為有效成分的注射液。
背景技術：
：溴化甲基納曲酮(methylnaltrexonebromide)的化學結構式為化學名稱是17-環丙甲基-4，5-環氧-3，14-二羥基-17_甲基_6-氧-，溴化物(5a)溴化甲基納曲酮為白色或類白色結晶性粉末，溶于水，無吸濕性，熔點為25rC，pH大約為4.6，辛醇/水分配系數(logP)為-l.12。溴化甲基納曲酮注射液為無色或幾乎無色的澄明溶液。漠化甲基纟內曲嗣是由WyethPharmaceuticals公司禾口ProgeniesPharmaceuticals,Inc.公司聯合開發的外周阿片受體拮抗劑，FDA批準其注射液(規格12mg/0.6ml)的商品名是RELIST0R，臨床上主要用于治療由阿片治療引起的便秘。W002098422公開了一種用甲基納曲酮治療因阿片誘導的免疫抑制疾病(如HIV)的方法，在該專利的說明書中提到甲基納曲酮的注射劑，其活性物質用量為O.05-0.5mg/kg，緩沖液為乙酸緩沖液(1-2%W/V)、檸檬酸緩沖液(1-3%W/V)，防腐劑選自三氯丁醇、尼泊金甲等。世界專利W02008019115公開了甲基納曲酮或其可藥用鹽的注射劑，包括f丐鹽和螯合劑作為穩定劑，也可用含鈣鹽的螯合劑作為穩定劑。該專利還公開了甲基納曲酮注射液的制備方法先制備含有甲基納曲酮或其可藥用鹽、等滲調節劑和鈣鹽螯合劑的溶液；滅菌該溶液并分裝至一個或多個密封容器內。普羅熱尼奇制藥公司申請的中國專利CN1767831公開了包含甲基納曲酮或其鹽的溶液的藥物制劑，主要特征在于經高壓滅菌后或室溫下放置6個月，甲基納曲酮的降解濃度不超過2%。其從屬權利要求分別限定該制劑含有螯合劑(EDTA等)，緩沖液(檸蒙酸等)、pH值為2-6、抗氧劑、等滲劑、低溫防護劑(多元醇)或阿片物質，甲基納曲酮濃度為0.l-100mg/ml。其中，抗氧劑選自抗壞血酸衍生物、丁羥基茴醚、丁羥甲苯、沒食子酸烷基酯、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉、巰基乙醇酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、生育酚及其3衍生物、硫代甘油和亞硫酸鈉。本發明人在研制溴化甲基納曲酮注射液過程中意外發現，在pH34范圍內，以檸檬酸、檸檬酸三鈉(或檸檬酸鹽緩沖液)作為緩沖劑、以氯化鈉作為等滲調節劑，以一種或多種選自硫脲、半胱氨酸、L-半胱氨酸、纈氨酸、L-纈氨酸、煙酰胺的物質作為抗氧劑，在沒有螯合劑存在的情況下，制得的溴化甲基納曲酮注射液的穩定性比按上市RELISTOR的處方制備的樣品更好。并且我們通過藥理試驗證明該配方制得的注射液無溶血性、血管剌激性和過敏反應。由于溴化甲基納曲酮化學結構式中含有酚羥基，容易被氧化，所以我們除了在處方中加入抗氧劑外，還在制備工藝中進行充氮保護，使其與氧氣進一步隔離，此工藝不僅提高了本品的穩定性，還簡單可行，易于工業化生產。
發明內容本發明的供了一種穩定的甲基納曲酮注射液，含有甲基納曲酮或其可藥用鹽和附加劑，其特征在于附加劑包括(a)檸檬酸鹽緩沖液，和(b)—種或多種抗氧劑。其中，所說的甲基納曲酮的可藥用鹽為無機鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽以及其它有機酸鹽，優選為氫溴酸鹽，即溴化甲基納曲酮。本發明的甲基納曲酮注射液，其中甲基納曲酮的濃度為1.050.0mg/ml，優選為1030mg/ml，更優選20mg/ml。本發明的甲基納曲酮注射液，其pH范圍是3.04.0。本發明的甲基納曲酮注射液，其檸檬酸鹽緩沖液的濃度范圍為0.5mg/ml10mg/ml。本發明的甲基納曲酮注射液，其所述的抗氧劑選自下列試劑中的一種或多種硫脲、半胱氮酸、L-半胱氨酸、纈氨酸、L-纈氨酸、煙酰胺，其濃度范圍為0.015mg/ml。在一具體實施方案中，本發明的甲基納曲酮注射液，含有甲基納曲酮或其可藥用鹽，其濃度為1.050.Omg/ml，濃度為0.5mg/ml10mg/ml的檸檬酸鹽緩沖液，和一種或多種選自硫脲、半胱氨酸、L-半胱氨酸、纈氨酸、L-纈氨酸和煙酰胺一組的抗氧劑。其中甲基納曲酮的濃度優選10-30mg/ml，更優選20mg/ml。在該實施方案中還進一步包括等滲劑氯化鈉。該實施方案的注射液的ra為3.0-4.0。在另一具體實施方案中，本發明的甲基納曲酮注射液，含有甲基納曲酮或其可藥用鹽，其濃度為1.050.Omg/ml，濃度為0.5mg/ml10mg/ml的檸檬酸鹽緩沖液，和一種或多種選自硫脲、半胱氨酸、L-半胱氨酸、纈氨酸、L-纈氨酸和煙酰胺一組的抗氧劑，其濃度范圍為0.015mg/ml，該注射液的ffl為3.04.0。其中，甲基納曲酮的濃度優選10-30mg/ml，更優選20mg/ml。ffl可用酸或堿來調節，如鹽酸、氫溴酸、檸檬酸或其緩沖液、氫氧化鈉溶液等。在該實施方案中還進一步包括等滲劑氯化鈉。在又一具體實施方案中，本發明的甲基納曲酮注射液，含有甲基納曲酮或其可藥用鹽，其濃度為1.050.Omg/ml、優選10-30mg/ml，檸檬酸鹽緩沖液，其濃度為0.5mg/ml10mg/ml，一種或多種選自硫脲、半胱氨酸、L-半胱氨酸、纈氨酸、L-纈氨酸和煙酰胺一組的抗氧劑，其濃度為0.015mg/ml，和一種氯化鈉的等滲劑，該注射液的ffl為3.04.0。其中，甲基納曲酮的濃度優選10-30mg/ml，更優選20mg/ml。m可用酸或堿來調節，如鹽酸、氫溴酸、檸檬酸或其緩沖液、氫氧化鈉溶液等，優選鹽酸或氫氧化鈉溶液。在再一具體實施方案中，本發明的甲基納曲酮注射液，由甲基納曲酮或其可藥用鹽，其濃度為1.050.0mg/ml、優選10-30mg/ml，檸檬酸鹽緩沖液，其濃度為0.5mg/ml10mg/ml，一種或多種選自硫脲、半胱氨酸、L-半胱氨酸、纈氨酸、L-纈氨酸和煙酰胺一組的抗氧劑，其濃度為0.015mg/ml，一種氯化鈉的等滲劑和注射用水組成。其中，該注射液的Kl為3.04.O，PH可用酸或堿來調節，如鹽酸、氫溴酸、檸檬酸或其緩沖液、氫氧化鈉溶液等，優選鹽酸或氫氧化鈉溶液；甲基納曲酮的濃度更優選20mg/ml。在上述所有具體實施方案中，所說的甲基納曲酮的可藥用鹽為無機鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽，以及其它有機酸鹽，優選為氫溴酸鹽，即溴化甲基納曲酮；氯化鈉作為等滲調節劑，其濃度為范圍為lmg/ml20mg/ml，優選5mg/ml10mg/ml。在上述所有具體實施方案中，其中，檸檬酸鹽緩沖液的濃度優選lmg/ml5mg/ml(以檸檬酸和檸檬酸三鈉重量之和計)。檸檬酸鹽緩沖液可以通過檸檬酸和氫氧化鈉反應制得；也可以通過檸檬酸鈉和鹽酸反應制得；還可以通過一定重量配比的檸檬酸和檸檬酸鈉混合而得，其中，擰檬酸和擰檬酸鈉的重量比范圍為i:io至io:i，優選i:1.5至1.5:l，按濃度計，二者的濃度范圍均可為0.5mg/ml5mg/ml，優選lmg/ml1.5mg/ml。檸檬酸鹽緩沖液的制備可用緩沖液常規制備方法制備。本發明還提供了一種穩定的溴化甲基納曲酮注射液的制備方法，該制備方法是將甲基納曲酮與氯化鈉、抗氧劑和檸檬酸緩沖鹽等注射液附加劑溶解于適量注射用水中，配制成溶液，除熱原，必要時可用鹽酸或氫氧化鈉調節溶液PH值至3.04.0，精濾、灌裝、充氮、封口、滅菌得成品。所得注射液為0.6ml含溴化甲基納曲酮12mg。具體的制備方法為分別稱取處方量的溴化甲基納曲酮、氯化鈉、選自硫脲、半胱氨酸、L-半胱氨酸、纈氨酸、L-纈氨酸和煙酰胺一組的抗氧劑、檸檬酸和檸檬酸三鈉，用適量注射用水溶解，加入適量的針用活性炭，攪拌除熱原，過濾脫炭，得到初濾液，測定pH值，必要時可用鹽酸或氫氧化鈉溶液調節溶液的pH至3.04.O，補加注射用水至配制量，所得溶液用混合纖維素酯微孔濾膜精濾，灌裝，充氮，封口，滅菌即得成品。在一具體實施方案中，本發明的種制備甲基納曲酮注射液的方法包括以下過程a)稱取溴化甲基納曲酮、檸檬酸緩沖鹽、一種或多種抗氧劑，用適量注射用水溶解；b)在上步溶液中加入適量活性炭，攪拌除熱原，過濾脫炭，得到濾液；c)測定濾液的pH值，必要時用鹽酸或氫氧化鈉調節pH至3.04.0，加注射用水至配置量；d)將上步所得溶液精濾，得濾液，灌于安瓿瓶或管制瓶中，充入無菌的氮氣進行保護，封口；然后，e)用流通蒸汽滅菌，得到溴化甲基納曲酮注射液成品。在上述方法中，所述的甲基納曲酮注射液，包含甲基納曲酮或其可藥用鹽和附加劑，其特征在于附加劑包括(a)檸檬酸鹽緩沖液，和(b)—種或多種抗氧劑，其中，甲基納曲酮其可藥用鹽為氫溴酸鹽，即溴化甲基納曲酮。在上述方法中，在步驟a)還可加入等滲調節劑氯化鈉，抗氧劑選自硫脲、半胱氨酸、L-半胱氨酸、纈氨酸、L-纈氨酸和煙酰胺的一種或多種。具體實施例以下通過實施例進一步闡明本發明，但不限于實施例范圍。實施例1溴化甲基納曲酮注射液配方(處方)見表1。表1溴化甲基納曲酮注射液處方列表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備工藝1、稱取處方量的原輔料于燒杯中，加入處方量的注射用水，攪拌溶解。2、加入0.05%的針用活性炭攪拌30min;3、過濾，測定pH值，必要時用HC1或NaOH調節pH值；4、用0.22u的混合纖維素酯微孔濾膜精濾；5、分裝于3ml凍干瓶中，每瓶0.6ml;6、充氮，壓塞；7、用流通蒸汽滅菌，得到溴化甲基納曲酮注射液。實施例2穩定性試驗將樣品進行影響因素試驗，測第10天的有關物質。將上述6個處方制得的溴化甲基納曲酮注射液的樣品，分別置于光照、4(TC和6(TC影響因素試驗箱內考察10天，測定其有關物質變化情況，并與0天進行對比，具體數據見表2。表2IO天影響因素試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結論采用本發明所制備的注射液樣品與國外市售產品處方的樣品在相同條件下進行穩定性試驗，結果顯示本發明的溴化甲基納曲酮注射液的穩定性比按國外市售處方的樣品的穩定性好，且本發明的處方中沒有加入螯合劑。權利要求一種穩定的甲基納曲酮注射液，含有甲基納曲酮或其可藥用鹽和附加劑，其特征在于附加劑包括(a)檸檬酸鹽緩沖液，和(b)一種或多種抗氧劑。2.根據權利要求1所述的甲基納曲酮可藥用鹽為無機鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽以及其它有機酸鹽，優選為溴化甲基納曲酮。3.根據權利要求l-2所述的任一甲基納曲酮注射液，其中甲基納曲酮的濃度為1.050.0mg/ml。4.根據權利要求3所述的甲基納曲酮注射液，其中甲基納曲酮的濃度為20mg/ml。5.根據權利要求1-2所述的任一甲基納曲酮注射液，其特征在于pH范圍是3.04.0。6.根據權利要求l-2所述的任一甲基納曲酮注射液，其所述的檸檬酸鹽緩沖液的濃度范圍為0.5mg/ml10mg/ml。7.根據權利要求1所述的甲基納曲酮注射液，其所述的抗氧劑選自下列試劑中的一種或多種硫脲、半胱氨酸、L-半胱氨酸、纈氨酸、L-纈氨酸、煙酰胺。8.根據權利要求1所述的甲基納曲酮注射液，還進一步包括一種等滲調節劑氯化鈉。9.一種制備根據權利要求1所述的甲基納曲酮注射液的方法，其特征在于該方法包括以下過程a)稱取溴化甲基納曲酮、檸檬酸緩沖鹽、一種或多種抗氧劑、滲透壓調節劑，用適量注射用水溶解；b)加入適量活性炭，攪拌除熱原，過濾脫炭，得到濾液；c)測定溶液的pH值，必要時用鹽酸或氫氧化鈉調節pH至3.04.0，加注射用水至配置量；d)將所得溶液精濾，得濾液，灌于安瓿瓶或管制瓶中，充入無菌的氮氣進行保護，封□;e)用流通蒸汽滅菌，得到溴化甲基納曲酮注射液成品。10.根據權利要求9所述的方法，抗氧劑選自硫脲、半胱氨酸、L-半胱氨酸、纈氨酸、L-纈氨酸、煙酰胺的一種或多種。全文摘要本發明涉及一種穩定的甲基納曲酮或其可藥用鹽的注射液及其制備方法。該注射液具體包含甲基納曲酮或其可藥用鹽和附加劑，其中附加劑為檸檬酸緩沖鹽和抗氧劑，其中，抗氧劑選自硫脲、半胱氨酸、L-半胱氨酸、纈氨酸、L-纈氨酸、煙酰胺的一種或多種。本發明的甲基納曲酮注射液處方中沒有使用國外市售甲基納曲酮注射液處方中的EDTA或其衍生物，但穩定性卻比國外處方制備樣品的穩定性更好。本發明的甲基納曲酮注射液的制備工藝簡單可行，適合于大生產。文檔編號A61K9/08GK101732243SQ20081023312公開日2010年6月16日申請日期2008年11月26日優先權日2008年11月26日發明者冉偉,姚玲虹,宗太麗,廖薇,張濤申請人:重慶醫藥工業研究院有限責任公司