一種改良的巴布劑的基質及其運用的制作方法

專利名稱：：一種改良的巴布劑的基質及其運用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及改良的巴布劑的基質，該基質通過利用兩種或兩種以上的交聯劑的聯合應用，從而達到改善和提高巴布劑的粘附性、膏體延展性、成型性等性能。本發明的巴布劑是指在開發和應用領域具有廣闊前景的交聯型巴布劑，包括以聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、部分被中和聚丙烯酸以及新型高分子材料為骨架材料的巴布劑性能的改善。本發明還涉及本發明的巴布劑基質在藥物巴布劑中的運用，如洛索洛芬鈉巴布劑。
背景技術：
：如何提高水性巴布劑的粘附性，同時又能兼顧巴布劑的成型性、延展性，一直是困擾巴布劑應用的一大難題，許多巴布劑產品甚至在應用的過程中由于粘附性差、皮膚追隨性不好，常常導致在使用時出現貼附不牢，需反復施以外力壓貼等情況，給使用帶來極大不便，并影響藥效。同時也不利于藥物平穩的釋放，藥效的發揮也要大打折扣，從而造成患者對該劑型信任危機，最終導致該劑型的社會認可度下降，影響該劑型的進一步推廣與應用。在解決該問題上，目前主要途徑有三個，其一，采用新材料，該方法不僅是該劑型的發展，也是制劑領域不斷創新與發展的方向，但由于一種新的輔料的發明與應用將是一個長期的過程，在短期內不能達到解決該劑型目前存在問題目的。其二，采用增加粘附力的輔料和輔料的用量。由于巴布劑是由十幾種功能性輔料組成，對于該劑型的成型性、穩定性影響因素較多，因此增加輔料的種類與用量，在一定程度上會為制劑的成型性、穩定性造成損害，同時也會增加制劑的分析方法的確立的難度。其三，采用增加壓敏膠膠貼來增加制劑的粘附性。巴布劑一般采用水性基質作為載體，不易造成機體的過敏反應，這一直是巴布劑的一大特點與優勢，但由于為了達到滿意的粘貼效果，采用壓敏膠，這樣增大了巴布劑因壓敏膠而致敏的可能性，使巴布劑的失去無過敏性這一優勢。因此采用少量的輔料或對現有制劑處方進行合理調配達到增加巴布劑的粘附性，同時又能兼顧巴布劑的成型性、延展性，將是目前解決該問題的主要方向。本發明人為此完成本發明，克服了上述缺陷。
發明內容本發明提供了一種改良的巴布劑的基質，其特征在于該基質由聯合交聯劑、水和適合巴布劑的賦形劑組成，其中，所說的聯合交聯劑包含交聯劑甘羥鋁和至少一種其它交聯劑。所說的水為去離子水，所說的適合巴布劑的賦形劑包括保濕劑如甘油，透皮促進劑如氮酮，溶劑如聚乙二醇400，填充劑如二氧化鈦，骨架材料，增稠劑如明膠、羧甲基纖維素鈉，吸收劑如交聯聚維酮XL-10，芳香劑如薄荷油，交聯調節劑如乙二氨四乙酸二鈉，PH值調節劑如酒石酸，防腐劑如尼泊金甲酯，其中骨架材料選自聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、部分被中和聚丙烯酸中的一種或兩種、或兩種以上，優選部分被中和聚丙烯酸。這些各類型的賦形劑都是本領域常規的輔料和常規的用量。在一具體實施方案中，上述的本發明的巴布劑基質，其賦形劑包括但不限于甘油、氮酮、聚乙二醇400、二氧化鈦、一種或多種選自聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、部分被中和聚丙烯酸的骨架材料、明膠、交聯聚維酮XL-IO、薄荷油、羧甲基纖維素鈉、乙二氨四乙酸二鈉、酒石酸或尼泊金甲酯。在某些具體實施方案中，本發明的改良的巴布劑的基質，主要由以下重量份的輔料組成甘油20-50份、氮酮1-3份、聚乙二醇40010-5份、二氧化鈦0.3-1.5份、骨架材料2-7份、明膠1-3份、交聯聚維酮XL-100.5-l份、聯合交聯劑0.02-11份、薄荷油O.l-l份、羧甲基纖維素鈉1-3份、乙二氨四乙酸二鈉0.02-0.05份、酒石酸0.5-1.0份、尼泊金甲酯0.1-0.4份、去離子水16-201份，優選30-75份，其中，所說的聯合交聯劑包含交聯劑甘羥鋁和至少一種其它交聯劑。本發明的改良的巴布劑的基質釆用兩種或兩種以上的交聯劑的聯合應用達到提高膏體(巴布劑基質)的粘附力，改善膏體的成型性和延展性。本發明所謂的聯合交聯是指由至少兩種交聯劑混合達到聯合運用，其中至少一種交聯劑是甘羥鋁，其中，甘羥鋁其它交聯劑的重量比范圍為1:11000，優選l:1500。上述本發明的巴布劑的基質，所說的骨架材料選自聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、部分被中和聚丙烯酸中的一種或兩種、或兩種以上，優選部分被中和聚丙烯酸鈉NP700(ViscomateNP700，日本昭和電工)、部分被中和聚丙烯酸鈉NP600(ViscomateNP600，日本昭和電工)和部分被中和聚丙烯酸鈉NP800(ViscomateNP800，日本昭和電工)。上述本發明的巴布劑基質，所說的其它交聯劑選自氫氧化鈣、鋁酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁凝膠、氯化鋁、硫酸鋁鉀、硝酸鋁、氯化鈣、硝酸鈣、甘氨酸鋁、硅酸鎂鋁和鋁碳酸鎂中的一種或多種，優選氫氧化鋁、氫氧化鋁凝膠(干粉)、硅酸鎂鋁或其混合物。在一具體實施方案中，本發明的改良的巴布劑的基質，主要由以下重量份的輔料制作而成甘油20-50份、氮酮1-3份、聚乙二醇40010-5份、二氧化鈦0.3-1.5份、部分被中和聚丙烯酸鈉NP7002-7份、明膠l-3份、交聯聚維酮XL-100.5-l份、甘羥鋁0.01-0.03份硅酸鎂鋁2.5-5份或氫氧化鋁3-10份或氫氧化鋁凝膠0.01-5份、薄荷油0.1-1份、羧甲基纖維素鈉1-3份、乙二氨四乙酸二鈉0.02-0.05份、酒石酸0.5-1.0份、尼泊金甲酯0.1-0.4份、去離子水16-201份，優選30-75份，其中，所說的聯合交聯劑包含交聯劑甘羥鋁和至少一種其它交聯劑。本發明中，所說的重量份的單位可以是克(g)、千克(kg)、公斤、毫克(mg)等重量單位，可以根據實際的需要選擇相應的重量單位。本發明還提供一種制備改良的巴布劑基質的方法，其過程包括a、將尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na攪勻，加入經研碎的二氧化鈦，使其分散，得到混合體系，然后把羧甲基纖維素鈉分散于上述體系中，再把明膠、骨架材料、交聯聚維酮XL-IO混合均勻后分散于上述體系中即可；b、將甘羥鋁與另一種交聯劑分散在水中，得到混合交聯劑；c、將酒石酸用水溶解，制得酒石酸溶液備用；d、將步驟b的混合交聯劑在攪拌狀態下加入到步驟a的體系中，攪拌均勻；然后，e、將步驟c的酒石酸溶液加入到步驟d中，攪拌均勻即可。上述方法中明膠、骨架材料過80200目篩，其中，骨架材料選自聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、部分被中和聚丙烯酸中的一種或兩種、或兩種以上，優選部分被中和聚丙烯酸鈉NP600、NP700、NP800(ViscomateNP600、NP700、NP800)。上述方法中，所述的另一種交聯劑為硅酸鎂鋁或氫氧化鋁。本發明還包括本發明的巴布劑基質在制備巴布劑藥物中的應用，適用于本發明巴布劑基質的藥物活性成分主要是親水性藥物，如:來氟米特、鹽酸西替利嗪、格拉司瓊、聯苯乙酸、水楊酸甲酯、噴哚美辛、雙氯滅痛、酮洛芬、氟比洛芬、乙酰水楊酸、洛索洛芬鈉等為活性成分。在本發明中，將以洛索洛芬鈉巴布劑為代表闡述本發明基質的應用。本發明還提供了一種洛索洛芬鈉的巴布劑，包含洛索洛芬鈉、聯合交聯劑、水(優選去離子水)和賦形劑，其特征在聯合交聯劑由甘羥鋁和至少另一種交聯劑組成。上述的洛索洛芬鈉的巴布劑，另一種交聯劑選自氫氧化鈣、鋁酸鎂、氫氧化鋁、氯化鋁、硫酸鋁鉀、硝酸鋁、氯化鈣、硝酸鈣、甘氨酸鋁、硅酸鎂鋁和鋁碳酸鎂中的一種或多種，優選氫氧化鋁、硅酸鎂鋁或其混合物；賦形劑包括:保濕劑如甘油，透皮促進劑如氮酮，溶劑如聚乙二醇400，填充劑如二氧化鈦，骨架材料，增稠劑如明膠、羧甲基纖維素鈉，吸收劑如交聯聚維酮XL-io,芳香劑如薄荷油，交聯調節劑如乙二氨四乙酸二鈉，ra值調節劑如酒石酸，防腐劑如尼泊金甲酯，其中骨架材料選自聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、部分被中和聚丙烯酸中的一種或兩種、或兩種以上，優選部分被中和聚丙烯酸。上述的洛索洛芬鈉的巴布劑，其賦形劑包括但不限于甘油、氮酮、聚乙二醇400、二氧化鈦、骨架材料、明膠、交聯聚維酮XL-10、薄荷油、羧甲基纖維素鈉、乙二氨四乙酸二鈉、酒石酸或尼泊金甲酯。其中，骨架材料選自聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、部分被中和聚丙烯酸中的一種或兩種、或兩種以上。在具體實施方案中，本發明的洛索洛芬鈉的巴布劑，包含洛索洛芬鈉、由甘羥鋁和氫氧化鋁或硅酸鎂鋁組成的交聯劑，去離子水和多種選自甘油、氮酮、聚乙二醇400、二氧化鈦、骨架材料、明膠、交聯聚維酮XL-10、薄荷油、羧甲基纖維素鈉、乙二氨四乙酸二鈉、酒石酸、尼泊金甲酯的輔料。其中，骨架材料選自聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、部分被中和聚丙烯酸中的一種或兩種、或兩種以上，優選部分被.中和聚丙烯酸NP600、NP700、NP800。上述本發明的洛索洛芬鈉巴布劑，進一步包括洛索洛芬鈉被hp-e-cd(羥丙基e環糊精)包合。在一具體實施方案中，本發明的洛索洛芬鈉的巴布劑，由以下重量份的原料組成洛索洛芬鈉0.5-3份、甘油20-50份、氮酮1-3份、聚乙二醇40010-3份、二氧化鈦0.3-1.5份、骨架材料2-7份、明膠l-3份、交聯聚維酮XL-IO0.5-l份、聯合交聯劑0.02-10份、薄荷油0.卜l份、羧甲基纖維素鈉1-3份、乙二氨四乙酸二鈉0.02-0.05份、酒石酸0.5-1.0份、尼泊金甲酯0.1-0.4份、去離子水16-201份，優選30-75份，其中，所說的聯合交聯劑由交聯劑甘羥鋁和至少一種其它交聯劑組成；其中，任選地洛索洛芬鈉可以先用hp-3CD包合。本發明的洛索洛芬鈉巴布劑，所述的其它交聯劑選自氫氧化鈣、鋁酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁凝膠、氯化鋁、硫酸鋁鉀、硝酸鋁、氯化鈣、硝酸鈣、甘氨酸鋁、硅酸鎂鋁和鋁碳酸鎂中的一種或多種，優選氫氧化鋁、氫氧化鋁凝膠、硅酸鎂鋁或其混合物。本發明的洛索洛芬鈉巴布劑，所述的骨架材料選自聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、部分被中和聚丙烯酸中的一種或兩種、或兩種以上，優選部分被中和聚丙烯酸NP700。在另一具體實施方案中，本發明的洛索洛芬鈉巴布劑，主要由以下重量份的原料制作而成洛索洛芬鈉0.5-3份、甘油20-50份、氮酮1-3份、聚乙二醇40010-3份、二氧化鈦0.3-1.5份、骨架材料2-7份、明膠1-3份、交聯聚維酮XL-100.5-1份、甘羥鋁0.01-0.03份、硅酸鎂鋁2.5-5份或氫氧化鋁3-10份或氫氧化鋁凝膠0.01-5份、薄荷油0.1-1份、羧甲基纖維素鈉1-3份、乙二氨四乙酸二鈉.0.02-0.05份、酒石酸0.5-1.0份、尼泊金甲酯0.1-0.4份、去離子水16-201份，優選30-75份，其中，任選地洛索洛芬鈉可以先用HP-PCD包合。本發明還提供了一種制備洛索洛芬鈉巴布劑的方法其過程包括以下步驟a洛索洛芬鈉HP-eCD包合物的制備，取HP-gCD溶解在去離子水中，在攪拌狀態下加入洛索洛芬鈉使之溶解，轉速攪拌1小時，對洛索洛芬鈉進行包合，得到洛索洛芬鈉CD包合物。.b將尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na攪勻形成甘油混合物，加入經研碎的二氧化鈦，使其分散于上述甘油混合物中，然后再將羧甲基纖維素鈉分散于甘油混合物中，，再把明膠、骨架材料、交聯聚維酮XL-IO混合均勻后分散于甘油混合物中，獲得混合體系；c將甘羥鋁與另一種交聯劑分散在去離子水，得到混合交聯劑；d酒石酸用水溶解備用;e將步驟c的混合交聯劑在攪拌狀態下加入到步驟b的混合體系中，攪拌均勻，然后再加入步驟a的洛索洛芬鈉CD包合物，攪拌均勻，最后加入步驟d的酒石酸，攪拌均勻即得洛索洛芬鈉巴布劑。上述方法中，另一種交聯劑選自氫氧化鈣、鋁酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁凝膠、氯化鋁、硫酸鋁鉀、硝酸鋁、氯化鈣、硝酸鈣、甘氨酸鋁、硅酸鎂鋁和鋁碳酸鎂中的一種或多種，優選氫氧化鋁、硅酸鎂鋁或其混合物。步驟b中的明膠、骨架材料過200目篩，其中選自聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、部分被中和聚丙烯酸中的一種或兩種、或兩種以上，優選部分被中和聚丙烯酸NP700。本發明中，所述的氫氧化鋁凝膠為干粉。本發明的巴布劑的基質和洛索洛3鈉巴布劑的特征在于采用甘羥鋁與另一種交聯劑，如氫氧化鋁或硅酸鎂鋁，聯合應用的方式改善巴布劑的性能，作為目前應用最為廣泛的交聯劑一-甘羥鋁，其具有優越的交聯效果，雖然微量的甘羥鋁會造成巴布劑膏體的快速成型，但是甘羥鋁所形成的膏體粘附力也較低，必須要增加增粘成分，如PVPK90(聚維酮K90)、PVPK30(聚維酮K30)、PVA(聚乙烯醇)等增加膏體的粘性。而采用氫氧化鋁或硅酸鎂鋁為交聯劑形成的膏體在不加入增粘劑的情況下既能達到很強的粘附力，但形成的膏體強度較弱。鑒于上述原因，本發明發現采用甘羥鋁分別與氫氧化鋁、硅酸鎂鋁聯合應用作為交聯劑的方式，使巴布劑的性能尤其在粘附力和強度方面得到很大改善，使膏體的粘附力和成型性可以根據實際需要，調節甘羥鋁與氫氧化鋁或硅酸鎂鋁的比例(甘羥鋁:其它交聯劑=0.01:0.010.01:10，優選0.01:0.010.01:5)來實現。使處方研究更為簡化，巴布劑的性能得到很大提咼o本發明具有的特點與優點如下1.使處方簡單化，降低了處方成型工藝篩選難度，可以更好的把握巴布劑劑的性狀。由于交聯劑的聯合應用，在一定程度上減少了增粘輔料種類和數量的應用，因此在處方研究中減少了影響膏體成型的影響因素，給處方研究帶來了便利。2.減少處方中輔料數量，更有利于制劑分析方法的確立。3.增加藥物與基質的親和力，增大了藥物的載藥量。由于增粘輔料種類和數量的應用減少，降低了增粘輔料用量受藥物性質影響的可能，進而增加了藥物與基質的親和力，增大了藥物的載藥量。4.粘力可控，并且可以在較大范圍內進行調控，增加了制劑制備的操作空間。由于兩種交聯劑各自特點，使制劑的粘附性調節、延展性調節、成型性調節都主要由交聯劑比例和用量來控制，更便于控制膏體的粘附性和強度。5.縮短巴布劑的開發研究時間，增加產品的潛在市場價值。具體實施例通過實施例對本發明作進一步理解，但不能限制本發明的范圍。1.效果對比試驗1.1評價標準及方法<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>初粘力(權重0.4)按《中國藥典》2005版第一部，附錄XIIE中第一法進行測定w，取供試品每批3片，除去背襯層，置于15'的斜面上，將3種不同規格的鋼球(直徑分別為4、5、6mm)自斜面頂端自由滾下，各批的3片供試品均能在測試段上粘住鋼球，粘著力實驗結果合格。初粘力>4mm0分初粘力4mm》或〈5mm60分初粘力5mm》或〈6mm80分初粘力》6mmIOO分賦型性(權重0.4)按《中國藥典》2005版第一部，附錄11中賦型性步驟下方法進行測定[1]，將3批供試品分別置于37t:，相對濕度64%的恒溫恒濕箱中，30min后取出，將其固定在60。的鋼板斜面上，放置24h后，膏面無流淌現象，賦型性良好。膏面流淌不成型0分50分100分100分60分20分膏面短距離移動，膏面成型膏面無流淌現象外觀(權重0.2)外觀光滑度好、保護膜易揭離光滑度一般、保護膜較易揭離光滑度較差、保護膜較難揭離1.2、樣品制備及測試甘羥鋁組，處方甘油25g氮酮2g聚乙二醇4005g二氧化鈦0.5g部分被中和聚丙烯酸鈉'NP7005g明膠1.5g交聯聚維酮XL-100.5g酒石酸0.5g甘羥鋁0.05g薄荷油0.5g羧甲基纖維素鈉2g乙二氨四乙酸二鈉(EDTA-2Na)0.05g尼泊金甲酯O.4g去離子水55.8g制備工藝a將尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na攪勻，得到甘油混合物，將二氧化鈦研碎后加入并分散于上述甘油混合物中，獲得混合體系，然后把羧甲基纖維素鈉分散于上述體系中，將明膠和NP700過200目篩后與交聯聚維酮XL-10混合均勻，再分散于上述體系中即可；b將甘羥鋁分散在5g水中，備用；c將酒石酸用40.8g水溶解得酒石酸溶液備用；e將步驟b的混合交聯劑在攪拌狀態下加入到步驟a的混合體系中，并用5g水沖洗杯子，將洗液倒入步驟a的混合體系中攪拌均勻，然后再將步驟c的酒石酸溶液加入到步驟a的混合體系中，并用5g水沖洗杯子，將洗液倒入步驟a的混合體系中攪拌均勻即得巴布劑基質。測試得到的基質的初粘力、賦型性和外觀，分別評分如下<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>硅酸鎂鋁組處方甘油25g氮酮2g聚乙二醇4005g二氧化鈦0.5g部分被中和聚丙烯酸鈉NP7005g明膠1.0g交聯聚維酮XL-100.5g酒石酸0.5g硅酸鎂鋁3g薄荷油0.5g羧甲基纖維素鈉2g乙二氨四乙酸二鈉0.05g尼泊金甲酯0.4g去離子水54.9g制備工藝-a將尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na攪勻，得到甘油混合物，將硅酸鎂鋁分散于甘油混合物中，再將二氧化鈦研碎后加入并分散于上述甘油混合物中，獲得混合體系，然后把羧甲基纖維素鈉分散于上述體系中，將明膠和NP700過200目篩后與交聯聚維酮XL-10混合均勻，再分散于上述體系中即可；b將酒石酸用40.Og水溶解得酒石酸溶液備用；c將步驟b的酒石酸溶液加入到步驟a的混合體系中，并用余下的水沖洗杯子，將洗液倒入步驟a的混合體系中攪拌均勻即得巴布劑基質。測試得到的基質的初粘力、賦型性和外觀，分別評分如下<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>氫氧化鋁組處方'甘油25g氮酮2g聚乙二醇4005g二氧化鈦0.5g部分被中和聚丙烯酸鈉NP7005g明膠1.Og交聯聚維酮XL-100.5g酒石酸0.5g氫氧化鋁10g薄荷油0.5g羧甲基纖維素鈉2g乙二氨四乙酸二鈉(EDTA-2Na)0.05g尼泊金甲酯0.4g去離子水46.6g制備工藝a將尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na攪勻，得到甘油混合物，將氫氧化鋁分散于甘油混合物中，再將二氧化鈦研碎后加入并分散于上述甘油混合物中，獲得混合體系，然后把羧甲基纖維素鈉分散于上述體系中，將明膠和NP700過200目篩后與交聯聚維酮XL-IO混合均勻，再分散于上述體系中即可；b將酒石酸用31.6g水溶解得酒石酸溶液備用；c將步驟b的酒石酸溶液加入到步驟a的混合體系中，并用15g水沖洗杯子，將洗液倒入步驟a的混合體系中攪拌均勻即得巴布劑基質。測試得到的基質的初粘力、賦型性和外觀，分別評分如下<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>甘羥鋁+硅酸鎂鋁組處方甘油25g氮酮2g聚乙二醇4005g二氧化鈦O.5g部分被中和聚丙烯酸鈉NP7005g明膠1.Og交聯聚維酮XL-100.5g酒石酸0.5g甘羥鋁0.02硅酸鎂鋁2.5g薄荷油O.5g羧甲基纖維素鈉2g乙二氨四乙酸二鈉(EDTA-2Na)0.05g尼泊金甲酯0.4g去離子水51.lg制備工藝-a將尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na攪勻，得到甘油混合物，將甘羥鋁與硅酸鎂鋁分散于甘油混合物中，再將二氧化鈦研碎后加入并分散于上述甘油混合物中，獲得混合體系，然后把羧甲基纖維素鈉分散于上述體系中，將明膠和NP700過200目篩后與交聯聚維酮XL-IO混合均勻，再分散于上述體系中即可；b將酒石酸用40.lg水溶解得酒石酸溶液備用；c將步驟b的酒石酸溶液加入到步驟a的混合體系中，并用llg水沖洗杯子，將洗液倒入步驟a的混合體系中攪拌均勻即得巴布劑基質。測試得到的基質的初粘力、賦型性和外觀，分別評分如下<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>甘羥鋁+氫氧化鋁組處方甘油25g氮酮2.0g聚乙二醇4005g二氧化鈦0.5g部分被中和聚丙烯酸鈉NP7005g明膠1.Og交聯聚維酮XL-100.5g酒石酸0.5g甘羥鋁0.02氫氧化鋁10g薄荷油0.5g羧甲基纖維素鈉2g乙二氨四乙酸二鈉(EDTA-2Na)0.05g尼泊金甲酯0.4g去離子水52.6g制備工藝.a將尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na攪勻，得到甘油混合物，將甘羥鋁與氫氧化鋁分散于甘油混合物中，再將二氧化鈦研碎后加入并分散于上述甘油混合物中，獲得混合體系，然后把羧甲基纖維素鈉分散于上述體系中，將明膠和NP700過200目篩后與交聯聚維酮XL-10混合均勻，再分散于上述體系中即可；b將酒石酸用37.6g水溶解得酒石酸溶液備用；c將步驟b的酒石酸溶液加入到步驟a的混合體系中，并用15g水沖洗杯子，將洗液倒入步驟a的混合體系中攪拌均勻得巴布劑基質。測試得到的基質的初粘力、賦型性和外觀，分別評分如下<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>結果比較.從上面各自的結果中可以看到，交聯劑聯合應用在提高膏體初粘力、賦型性、外觀等方面的性能與單用交聯劑相比都有很好的改善效果，顯示出聯合交聯處方的巴布劑基質的總體性能明顯優于單一交聯劑處方的基質。在上述實驗中為了使實驗更具可比性，對于僅用甘羥鋁的實驗沒有另外加增粘成分。2.基質處方實施例實施例1處方甘油20g氮酮2g聚乙二醇40010g二氧化鈦0.5g部分被中和聚丙烯酸鈉NP7005g明膠3g交聯聚維酮XL-10lg酒石酸0.5g甘羥鋁0.02g硅酸鎂鋁2.5g薄荷油0.5g羧甲基纖維素鈉2g乙二氨四乙酸二鈉0.05g尼泊金甲酯0.2g去離子水52.7g制備方法a將尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入氮酮、甘油、薄荷油、乙二氨四乙酸二鈉攪勻，得到甘油混合物，將甘羥鋁與硅酸鎂鋁分散于甘油混合物，再將二氧化鈦研碎后加入并分散于上述甘油混合物中，獲得混合體系，然后把羧甲基纖維素鈉分散于上述體系中，將明膠和NP700過200目篩后與交聯聚維酮XL-IO混合均勻，再分散于上述體系中即可；b將酒石酸用47g水溶解得酒石酸溶液備用；c將步驟b的酒石酸溶液加入到步驟a的混合體系中，并用4.7g水沖洗杯子，將洗液倒入步驟a的混合體系中攪拌均勻即可。實施例2處方甘油50g氮酮2g聚乙二醇4005g二氧化鈦0.3g部分被中和聚丙烯酸鈉NP6002g明膠2g交聯聚維酮XL-10lg酒石酸l.Og甘羥鋁0.02g氫氧化鋁3.2g薄荷油l.Og羧甲基纖維素鈉2g乙二氨四乙酸二鈉0.02g尼泊金甲酯0.4g去離子水30.Og制備方法a將尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入氮酮、甘油、薄荷油、EDTA-2Na攪勻，將甘羥鋁與氫氧化鋁分散于甘油步驟中，再加入二氧化鈦研碎分散于上述甘油混合物中，然后把羧甲基纖維素鈉分散于上述體系中，再把200目明膠、200目NP600、交聯聚維酮XL-10混合均勻后分散于上述體系中即可；b酒石酸用25g水溶解備用；c將步驟b的酒石酸在攪拌狀態下加入到a步驟的體系中，并用5g水沖洗杯子，將洗液倒入ab混合體系中攪拌均勻即可。實施例3處方.甘油25g氮酮lg聚乙二醇40010g二氧化鈦0.5g部分被中和聚丙烯酸鈉NP6005g明膠1.5g交聯聚維酮XL-101g酒石酸0.5g甘羥鋁0.02g硅酸鎂鋁2.5g薄荷油0.5g羧甲基纖維素鈉lg乙二氨四乙酸二鈉0.05g尼泊金甲酯0.2g去離子水51.2g'制備方法a將尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na攪勻，將甘羥鋁與硅酸鎂鋁加入二氧化鈦研碎分散于上述甘油混合物中，然后把羧甲基纖維素鈉分散于上述體系中，再把200目明膠、200目NP700、交聯聚維酮XL-10混合均勻后分散于上述體系中即可；h酒石酸用42.2g水溶解備用；c將b步驟的酒石酸在攪拌狀態下加入到a步驟的體系中，并用9g水沖洗杯子，將洗液倒入ab混合體系中攪拌均勻即可。實施例4處方甘油20g氮酮2g聚乙二醇4005g二氧化鈦0.5g部分被中和聚丙烯酸鈉NP7005g明膠2g交聯聚維酮XL-10lg酒石酸1.0g甘羥鋁0.02g氫氧化鋁5g薄荷油O.5g羧甲基纖維素鈉2g乙二氨四乙酸二鈉0.05g尼泊金甲酯0.2g去離子水55.8g制備方法a將尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na攪勻，將甘羥鋁與硅酸鎂鋁分散于甘油混合物中，加入二氧化鈦研碎分散于上述甘油混合物中，然后把羧甲基纖維素鈉分散于上述體系中，再把200目明膠、200目NP600、交聯聚維酮XL-10混合均勻后分散于上述體系中即可；b酒石酸用50g水溶解備用；c將步驟b酒石酸在攪拌狀態下加入到a步驟的體系中，用5.8g水沖洗杯子，將洗液倒入步驟a和b的混合體系中，攪拌均勻即可。3，洛索洛芬鈉巴布劑的制備。實施例5處方洛索洛芬鈉1.143g(相當于無水物1.0g)甘油30g氮酮2g聚乙二醇4005g二氧化鈦O.5g部分被中和聚丙烯酸鈉(NP700)5g明膠2g交聯聚維酮XL-100.5g酒石酸0.5g甘羥鋁0.02g硅酸鎂鋁2.5g薄荷油0.5g羧甲基纖維素鈉3g乙二氨四乙酸二鈉0.05g尼泊金甲酯0.2gHP-PCD6.49g去離子水40.5g制備方法aHP-PCD包合物制備，取HP-PCD32.45g溶解在50g水中，在攪拌狀態下加入洛索洛芬鈉5.711g，使之溶解，以500轉/分的轉速攪拌l小時，對洛索洛芬鈉進行包合b將尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na攪勻，將甘羥鋁與硅酸鎂鋁分散于甘油混合物中，加入二氧化鈦研碎分散于上述甘油混合物中，然后把羧甲基纖維素鈉分散于上述體系中，再把100目明膠、100目NP600、交聯聚維酮XL-10混合均勻后分散于上述體系中即可；c酒石酸用25g水溶解備用；d取步驟a的包合物17.63g在攪拌狀態下加入到步驟b的體系中，并用5.5g水沖洗杯子，將洗液倒入歩驟a、b混合體系中攪拌均勻，然后將步驟c的酒石酸倒入步驟a、b混合體系中攪拌均勻即可。實施例6處方洛索洛芬鈉0.5715g(相當于無水物0.5g)甘油30g氮酮3g聚乙二醇4005g二氧化鈦0.5g部分被中和聚丙烯酸鈉NP6005g明膠2g交聯聚維酮XL-101g酒石酸0.5g甘羥鋁0.02g硅酸鎂鋁2.5g薄荷油O.5g羧甲基纖維素鈉2g乙二氨四乙酸二鈉0.05g尼泊金甲酯0.2gHP-PCD3.245g去離子水43.9g制備方法aHP-eCD包合物制備，取HP-PCD32.45g溶解在50g水中，在攪拌狀態下加入洛索洛芬鈉5.711g，使之溶解，以500轉/分的轉速攪抨1小時，對洛索洛芬鈉進行包合；b將尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na攪勻，將甘羥鋁與硅酸鎂鋁分散于甘油混合物中，加入二氧化鈦研碎分散于上述甘油混合物中，然后把羧甲基纖維素鈉分散于上述體系中，再把200目明膠、200目NP600、交聯聚維酮XL-10混合均勻后分散于上述體系中即可；c酒石酸用30g水溶解備用；d取步驟a的包合物8.32g在攪拌狀態下加入到步驟b的體系中，并用3.9g水沖洗杯子，將洗液倒入步驟a、b混合體系中攪拌均勻，然后將步驟c的酒石酸倒入步驟a、b混合體系中攪拌均勻即可。實施例7處方洛索洛芬鈉1.143g(相當于無水物1.0g)甘油30g氮酮2g聚乙二醇4005g二氧化鈦1.5g部分被中和聚丙烯酸鈉NP7005g明膠2g交聯聚維酮XL-10lg酒石酸lg甘羥鋁0.02g氫氧化鋁5g薄荷油0.5g羧甲基纖維素鈉2g乙二氨四乙酸二鈉0.05g尼泊金甲酯0.2gHP-PCD6.49g去離子水37.lg制備方法aHP-PCD包合物制備，取HP-PCD32.45g溶解在50g水中，在攪拌狀態下加入洛索洛芬鈉5.711g，使之溶解，以500轉/分的轉速攪拌l小時，對洛索洛芬鈉進行包合；b將尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na攪勻，將甘羥鋁與氫氧化鋁分散于甘油混合物中，加入二氧化鈦研碎分散于上述甘油混合物中，然后把羧甲基纖維素鈉分散于上述體系中，再把200目明膠、200目NP600、交聯聚維酮XL-10混合均勻后分散于上述體系中即可；C酒石酸用19g水溶解備用；d取步驟a的包合物17.63g在攪拌狀態下加入到步驟b的體系中，并用8.lg水沖洗杯子，將洗液倒入步驟a、b混合體系中攪拌均勻，然后將步驟c的酒石酸倒入步驟a、b混合體系中攪拌均勻即可。實施例8處方洛索洛芬鈉0.5715g(相當于無水物0.5g)甘油37g氮酮2g聚乙二醇4005g二氧化鈦0.5g部分被中和聚丙烯酸鈉NP6006g明膠lg交聯聚維酮XL-10lg酒石酸lg甘羥鋁0.015g氫氧化鋁10g薄荷油0.5g羧甲基纖維素鈉2g乙二氨四乙酸二鈉0.05g尼泊金甲酯0.1gHP-PCD3.25g去離子水30g制備方法aHP-PCD包合物制備，取HP-PCD32.45g溶解在50g水中，在攪拌狀態下加入洛索洛芬鈉5.711g，使之溶解，以500轉/分的轉速攪拌l小時，對洛索洛芬鈉進行包合。最后取8.32g包合物作為a步驟。b將尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na攪勻，將甘羥鋁與氫氧化鋁分散于甘油混合物中，加入二氧化鈦研碎分散于上述甘油混合物中，然后把羧甲基纖維素鈉分散于上述體系中，再把200目明膠、200目NP600、交聯聚維酮XL-10混合均勻后分散于上述體系中即可；c酒石酸用20g水溶解備用；d取步驟a的包合物8.32g在攪拌狀態下加入到步驟b的體系中，并用5g水沖洗杯子，將洗液倒入步驟a、b混合體系中攪拌均勻，然后將步驟c的酒石酸倒入步驟a、b混合體系中攪拌均勻即可。實施例9處方'洛索洛芬鈉1.143g(相當于無水物1.0g)甘油30g氮酮2g聚乙二醇4005g二氧化鈦O.5g部分被中和聚丙烯酸鈉(NP700)5g明膠2g交聯聚維酮XL-100.5g酒石酸0.5g甘羥鋁0.01g氫氧化鋁凝膠(干粉)0.01g薄荷油0.lg羧甲基纖維素鈉3g乙二氨四乙酸二鈉0.05g尼泊金甲酯O.2gHP-PCD6.49g去離子水44g制備方法aHP-PCD包合物制備，取HP-PCD32.45g溶解在50g水中，在攪拌狀態下加入洛索洛芬鈉5.711g，使之溶解，以500轉/分的轉速攪拌1小時，對洛索洛芬鈉進行包合b將尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na攪勻，將甘羥鋁與氫氧化鋁凝膠分散于甘油混合物中，加入二氧化鈦研碎分散于上述甘油混合物中，然后把羧甲基纖維素鈉分散于上述體系中，再把100目明膠、100目NP600、交聯聚維酮XL-10混合均勻后分散于上述體系中即可；c酒石酸用24g水溶解備用；d取步驟a的包合物17.63g在攪拌狀態下加入到步驟b的體系中，并用10g水沖洗杯子，將洗液倒入步驟a、b混合體系中攪拌均勻，然后將步驟c的酒石酸倒入步驟a、b混合體系中攪拌均勻即可將以上的實施例得到的巴布劑基質和洛索洛芬鈉巴布劑按前述的方法測試它們的初粘力、賦型性、外觀等指標，其結果如下-<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>注分值為加權后所得結論從以上表中的數據看出，采用甘羥鋁的聯合交聯劑制備的巴布基質和洛索洛芬鈉巴布劑，在粘著力、賦型性、外觀等幾方面的性能明顯優于單一交聯劑的巴布基質，因此交聯劑的聯合應用，在一定程度上提高了巴布劑的性能指標，值得進一步推廣運用，有利于提高巴布劑的質量和療效。參考文獻[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典.2005年版一部[s].北京化學工業出版社，2005:附錄XIIE權利要求1一種改良的巴布劑的基質，其特征在于該基質由聯合交聯劑、水和適合巴布劑的賦形劑組成，其中，所說的聯合交聯劑包含甘羥鋁交聯劑和至少一種其它交聯劑。2.—種改良的巴布劑的基質，其特征在于主要由以下重量份的輔料組成甘油20-50份、氮酮1-3份、聚乙二醇40010-5份、二氧化鈦0.3-1.5份、骨架材料2-7份、明膠1-3份、交聯聚維酮XL-100.5-1份、聯合交聯劑0.02-10份、羧甲基纖維素鈉1-3份、乙二氨四乙酸二鈉0.02-0.05份、酒石酸0.5-1.0份、尼泊金甲酯0.1-0.4份、去離子水30-75份，其中，所說的聯合交聯劑包含甘羥鋁交聯劑和至少一種其它交聯劑。3.根據權利要求2所述的巴布劑的基質，其特征在于所指的骨架材料選自聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉和部分被中和聚丙烯酸中的一種或兩種、或兩種以上。4.根據權利要求1或2所述的巴布劑的基質，其特征在于所指的其它交聯劑選自氫氧化鈣、鋁酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁凝膠、氯化鋁、硫酸鋁鉀、硝酸鋁、氯化鈣、硝酸鈣、甘氨酸鋁、硅酸鎂鋁和鋁碳酸鎂中的一種或多種。5.根據權利要求4所述的巴布劑的基質，所說的其它交聯劑為氫氧化鋁、氫氧化鋁凝膠、硅酸鎂鋁或其混合物。6.根據權利要求1或2所述的巴布劑的基質，其特征在于甘羥鋁與其它交聯劑的重量比范圍為0.01:0.050.01:10。7.—種含有洛索洛芬鈉的巴布劑，包含洛索洛芬鈉、聯合交聯劑、水和賦形劑，其特征在于聯合交聯劑由甘羥鋁和至少一種其它交聯劑組成。8.—種含有洛索洛芬鈉的巴布劑，其特征在于該巴布劑主要由以下重量份的原料組成-洛索洛芬鈉0.5-3份、聯合交聯劑0.02-10份、甘油20-50份、氮酮1-3份、聚乙二醇40010-5份、二氧化鈦0.3-1.5份、骨架材料2-7份、明膠1-3份、交聯聚維酮XL-100.5-1份、薄荷油0.1-1份、羧甲基纖維素鈉1-3份、乙二氨四乙酸二鈉0.02-0.05份、酒石酸0.5-1.0份、尼泊金甲酯0.1-0.4份、去離子水30-75份，其中，所說的聯合交聯劑由交聯劑甘羥鋁和至少一種其它交聯劑組成。9.根據權利要求7或8所述的洛索洛芬鈉巴布劑，其特征在于所指的其它交聯劑選自氫氧化鈣、鋁酸鎂、氫氧化鋁、氯化鋁、硫酸鋁鉀、硝酸鋁、氯化鈣、硝酸鈣、甘氮酸鋁、硅酸鎂鋁和鋁碳酸鎂中的一種或多種。10.根據權利要求9所述的洛索洛芬鈉巴布劑，所說的其它交聯劑為氫氧化鋁、氫氧化鋁凝膠、硅酸鎂鋁或其混合物。'11.根據權利要求7或8所述的洛索洛芬鈉巴布劑，所說的甘羥鋁與其它交聯劑，其重量比范圍為0.01:0.050.01:10。12.根據權利要求8所述的洛索洛芬鈉巴布劑，其特征在于所指的骨架材料選自聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、部分被中和聚丙烯酸中的一種或兩種、或兩種以上。13.制備權利要求1-6所述的任一種改良的巴布劑的基質的方法，其過程包括-a、將尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入氮酮、薄荷油、乙二氨四乙酸二鈉攪勻，加入經研碎的二氧化鈦，使其分散均勻，得到混合體系，然后把羧甲基纖維素鈉分散于前述體系中，再將明膠、骨架材料、交聯聚維酮XL-10混合均勻后分散于上述體系中即可；b、將甘羥鋁與另一種交聯劑分散在水中，得到混合交聯劑；c、酒石酸用水溶解，得酒石酸溶液；d、將步驟b的混合交聯劑在攪拌狀態下加入到步驟a的體系中，攪拌均勻；e、將步驟c的酒石酸溶液加入到步驟d混合體系中，均勻攪拌，制得巴布劑基質。14、根據權利要求13所述的方法，進行一步包括在步驟d的混合體系中加入洛索洛芬鈉，得到洛索洛芬鈉巴布劑。15、根據權利要求1或7所述基質或巴布劑，所說的賦形劑包括保濕劑、透皮促進劑、溶齊U、填充劑、骨架材料、增稠劑、吸收劑、芳香劑、PH值調節劑、防腐劑。16、根據權利要求15所述基質或巴布劑，所說的賦形劑包括甘油、氮酮、聚乙二醇400、二氧化鈦、骨架材料、明膠、交聯聚維XL-IO、薄荷油、羧甲基纖維素鈉、乙二氨四乙酸二鈉、酒石酸或尼泊金甲酯。全文摘要本發明公開一種改良的巴布劑的基質及其應用于洛索洛芬鈉巴布劑，該巴布劑的基質采用兩種或兩種以上的交聯劑的聯合應用，達到增加膏體粘性、改善膏體延展性、成型性目的，本發明的應用可以減少增粘輔料應用的種類和用量，甚至不特殊加入增粘成分時，即可達到提高巴布劑粘性至所需粘力要求的程度，在保證巴布劑具有優良的涂展性、成型性方面及快速建立分析方法等方面具有優勢，對于巴布劑這一劑型的進一步推廣和應用具有積極意義。文檔編號A61K47/38GK101416955SQ20081023312公開日2009年4月29日申請日期2008年11月26日優先權日2008年11月26日發明者丁彥吉,濤張,斌樊申請人:重慶醫藥工業研究院有限責任公司