治療感染的方法

專利名稱：：治療感染的方法
技術領域：
：本發明涉及抑制患者中細菌增殖的方法，其通過向所述患者施用抗生化合物(antibioticcompound)來進行。本發明還對于相同的抗生化合物提出了離體(exvivo)使用方法，例如消毒表面和/或物品的方法，和測定革蘭氏陽性細菌的》')去。
背景技術：
：細菌是單細胞微生物。它們通常有幾微米長并且有多種形狀，包括球形、桿狀和螺旋狀。細菌廣泛存在于地球上的每種生境之中，在土壤中、酸性溫泉中、放射性廢料中[FredricksonJ,ZacharaJ,BalkwillD,etal(2004)."Geomicrobiologyofhigh-levelnuclearwaste-contaminatedvadosesedimentsatthehanfordsite,Washingtonstate".ApplEnvironMicrobiol70(7):4230-41]、海水中和地殼深處生長。一些細菌甚至能夠在外太空的極端寒冷和真空中存活。在一克土壤中通常存在4千萬個細菌細胞，而在一毫升淡水中通常存在1百萬個細菌細胞；世界上總共有大約5xl03Q(五乘十的三十次方)(fivenonillion)個纟田菌。WhitmanW,CoemanD,WiebeW(1998)."Prokaryotes:theunseenmajority"。ProcNatlAcadSdUSA95(12):6578—83。細菌在養分再循環中極其重要，并且養分循環中的許多重要步驟依賴于細菌，例如從大氣固氮。然而，這些細菌中的大多數尚未表征，僅有約半數的細菌門有能夠在實驗室中培養的種。Rapp6M,GiovannoniS."Theunculturedmicrobialmajority".AnnuRevMicrobiol57:369-94。盡管哺乳動物免疫系統的保護作用使得這些細菌中的大多數是無害或有益的，但是少數病原菌會引起傳染病，包括霍亂、梅毒、炭疽、麻風病和腺鼠疫。最常見的致死細菌性疾病是呼吸道感染，每年僅結核就奪去約2百萬人的生命，多數在撒哈拉以南的非洲地區。參見http:〃www.who.int/healthinfo/bodgbd2002revised/en/index.html。盡管存在許多在對遭受細菌感染的患者的治療中有效的抗生素，但是最近數代的致病細菌擁有多種藥物抗性并且已經成為嚴重的臨床問題。近些年治療抗生素抗性感染的患者猛烈增加。始于上世紀八十年代，在長期護理患者中主要與在醫院獲得的腸球菌(五"&racoccM)感染相關的問題已經成為進入一般社會中的問題并且已經發展成包括多種常見的和非常嚴重的人病原體。抗藥性的鏈球菌(Vre尸tococc/)、葡萄球菌(Sto;/^/ococc/)和假單胞菌屬(i^ewfifowo/7os)菌抹相當常見。事實上，在美國目前多達70%的在醫院獲得的感染對至少一種抗生素有抗性，且大約40%的金黃色葡萄球菌感染是多抗藥性的。Coates，A.，Hu，Y.,Bax,R.,andPage,C.(2002)"TheFutureChallengesFacingtheDevelopmentofNewAntimicrobialDrugs.Nat.Rev.DrugDiscov.1:895-910。即使是非常強力的藥物如萬古霉素(vancomycin)和替考拉寧(teicoplanin),其數年來代表著用于治療抗生素抗性感染的"作為最終手段的藥劑"，針對某些細菌菌抹也不再有效(參見，例如，Smith,T.L.和Jarvis，W.R.(1999)Antimicrobialresistancein5"啤/zy/ococcz^Microb.Infect.l:795-805.;Ge，M.,Chen,Z.,Onishi,H.R.,Kohler，J.，Silver,L丄.，Kerns,R.,Fuzukawa,S.，Thompson,C.和Kahne，D.(1999)VancomycinderivativesthatinhibitpeptidoglycanbiosynthesiswithoutbindingD-Ala-D-Ala.Science284:507-511;和Goldman,R.C.和Gange,D.(2000)Inhibitionoftransglycosylationinvolvedinbacterialpeptidoglycansynthesis.Curr.Med,Chem.7:801-820)。所以，預期這些化合物對于治療將來的感染幾乎沒有用處。在這種背景下，重要的是意識到萬古霉素和相關化合物功效的喪失使得為患有多抗藥性感染的患者留下的治療選擇非常少。所述情況的嚴重性通過以下事實得到清楚的闡釋，即2004年在美國的醫院中獲得細菌感染的兩百萬人中多達9萬人因此死亡(Leeb,M.(2004)Ashotinthearm.Nature431:892-893)。顯然急切需要具有新作用模式的新抗生素。因此，強烈需要針對致病細菌的抗生素抗性菌抹具有卓越抗菌活性的化合物。
發明內容本發明提供抑制細菌增殖的方法，包括提供包含穩桿菌肽或其藥學可接受的鹽的藥物組合物，其中所述細菌包含至少一種革蘭氏陽性菌林。在幾個實施方案中，所述革蘭氏陽性菌抹對糖肽類、氨基糖苦類、噁唑烷酮類(oxazolidinones)、青霉素類、大環內酯類、利福霉素類、多肽類、脂肽類、氯霉素或它們的任意組合有抗性。例如，所述革蘭氏陽性菌林還包含糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、月申炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)、酉良膿鏈3求菌(Streptococcuspyogenes)、或它們的4壬意組合。在其它實施方案中，所述革蘭氏陽性菌株對利奈唑胺(linezolid)、苯唑西林(oxacillin)、萬古霉素、達托霉素(daptomycin)、紅霉素(erythromycin)、曱氧西林(methicillin)、慶大霉素(gentamicin)、氯霉素(chloramphenicol)、夫西地酸(flisidicacid)、利福平(rifampin)、或其組合中的至少一種有抗性。例如，所述革蘭氏陽性菌抹對曱氧西林有抗性。在幾個實施方案中，所述革蘭氏陽性菌抹基本上由糞腸球菌組成，革蘭氏陽性菌抹基本上由金黃色葡萄球菌組成，革蘭氏陽性菌抹基本上由表皮葡萄球菌組成，革蘭氏陽性菌林基本上由肺炎鏈球菌組成，或革蘭氏陽性菌抹基本上由釀膿鏈球菌組成。在一些實施方案中，所述方法還包括提供第二抗生齊'J(antibioticagent)。例如，一些方法還包括提供第二藥物組合物，其中所述第二藥物組合物包含第二抗生劑，或提供包含穩桿菌肽和第二抗生劑的單一藥物組合物。本發明的另一個方面提供治療受到細菌感染的患者的方法，包括提供包含穩桿菌肽或其藥學可接受的鹽的藥物組合物，其中所述細菌包含至少一種革蘭氏陽性菌抹。在幾個實施方案中，所述革蘭氏陽性菌抹對糖肽類、碌、唑烷酮類、青霉素類、大環內酯類、利福霉素類、多肽類、脂肽類、氯霉素、或其組合有抗性。例如，所述革蘭氏陽性菌林還包含糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、或它們的任意組合。例如，所述革蘭氏陽性菌林對利奈唑胺、苯唑西林、萬古霉素、達托霉素、曱氧西林、慶大霉素、紅霉素、氯霉素、夫西地酸、利福平、或它們的任意組合有抗性。在其它實例中，所述革蘭氏陽性菌抹對曱氧西林有抗性。在幾個實施方案中，所述革蘭氏陽性菌抹基本上由糞腸球菌組成，革蘭氏陽性菌株基本上由金黃色葡萄球菌組成，革蘭氏陽性菌抹基本上由表皮葡萄球菌組成，革蘭氏陽性菌林基本上由肺炎鏈球菌組成，或革蘭氏陽性菌抹基本上由釀膿鏈球菌組成。在一些實施方案中，所述方法還包括提供第二抗生劑。例如，一些方法還包括提供第二藥物組合物，其中所述第二藥物組合物包含第二抗生劑，或提供包含穩桿菌肽和第二抗生劑的單一藥物組合物。本發明的另一方面提供治療受到金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌感染的患者的方法，所述金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌中任一對糖肽類、。惡唑烷酮類、青霉素類、大環內酯類、利福霉素類、多肽類、脂肽類、氯霉素或它們的任意組合有抗性，所述方法包括向所述患者施用有效量的包含穩桿菌肽或其藥學可接受的鹽的藥物組合物。在幾個實施方案中，將所述藥物組合物胃腸外或靜脈內施用給患者。在其它實施方案中，將所述藥物組合物靜脈內施用給患者，或將所述藥物組合物局部(topically)施用給患者。本發明的另一個方面提供為表面或物品消毒的方法，包括使所述表面或物品與包含穩桿菌肽和載體(carrier)的清潔組合物接觸。在幾個實施方案中，所述載體包含水或醇。在其它實施方案中，所述表面是皮膚，或所述物品是農業產品、醫療器械、廚房用具或衣物。在一些實施方案中，所述清潔組合物還包含第二抗生劑，例如，一種基本上不影響Empedobactin(穩桿菌肽)的抗生活性的第二抗生劑。本發明的另一方面提供測定細菌的穩桿菌肽抗性的方法，包括使細菌在培養基中建群；和溫育所述培養基，其中所述培養基包含穩桿菌肽。本發明的另一個方面提供包含SEQ.ID.NO.1的分離的核苷酸序列。本發明的另一個方面提供包含SEQ.ID.NO.2的分離的蛋白質序列。本發明的另一個方面提供包含SEQ.ID.NO.3的分離的核苷酸序列。本發明的另一個方面提供包含SEQ.ID.NO.4的分離的蛋白質序列。本發明的另一個方面提供包含SEQ.ID.NO.5的分離的核苷酸序列。本發明的另一個方面提供包含SEQ.ID.NO.6的分離的蛋白質序列。本發明的另一個方面提供包含SEQ.ID.NO.7的分離的核苷酸序列。本發明的另一個方面提供包含SEQ.ID.NO.8的分離的蛋白質序列。附圖簡述圖1示例了負責五./w/oW&m中穩桿菌肽生物合成的基因簇序歹寸;圖2示例了穩桿菌肽生物合成基因的構造。發明詳述本發明提供通過提供包含穩桿菌肽的藥物組合物來限制細菌增殖的方法，其中所述細菌包含至少一種對下列中的一種或多種有抗性的革蘭氏陽性菌才朱氨基4唐脊類、碳頭孑包歸類(carbacephems)、碳青霉烯類(carbapenems)、頭孢菌素類(cephalosporins)(例如，一代、二代、三代或四代)、糖肽類、脂肽類、大環內酯類、單環內酰胺類(monobactams)、青霉素類(penicillins)、多肽、p奎諾酮類(quinolones)、磺胺類(sulfonamides)、四環素類(tetracyclines)、碌、唑烷酮類、利福霉素類、其它未分類的抗生素(例如，氯霉素)，或它們的組合。這種方法可用于離體或體內目的。I.定義如本文所使用的，"穩桿菌肽"是指具有如下結構的環狀肽:H3C、(C、H2)1QQCH2^~c^D-Pro匚D-Ser-ProO、-ArgL勿AspL畫hyProD-SerDhyAsp如本文所使用的，"抗生素"或"抗生劑"是指產自或源自某些真菌、細菌和其它生物或以合成方法產生的、能夠破壞或抑制其它微生物生長的化合物，例如青霉素、鏈霉素、曱氧西林、萬古霉素、紅霉素、達托霉素和/或桿菌肽。抗生素廣泛用于傳染病例如細菌感染的預防和治療中。常見抗生素在下文中討論。如本文所使用的，"抗生素抗性的，，或"抗性素抗性"是指一些細菌的如下特征，其中細菌群體中的至少一些部分即使在用大量抗生素處理時也能9夠存活和增殖。例如，抗生素抗性用來表示細菌不被抗生素溶解或不受到抗生素以其它方式造成的破壞。抗生素抗性也可以指細菌在抗生素存在下有活性地生長并增殖。在幾個實施例中，抗生素抗性的細菌是那些當用一種或多種抗生素處理時，與對于針對所述一種或多種抗生素敏感的細菌觀察到的相比，或與對于針對所述一種或多種抗生素具有中等抗性的細菌相比，其產生的最小抑制濃度是約2倍到約大于100倍高(例如，約3倍到約大于100倍，約4倍到約大于100倍等)。如本文所使用的，"醇"是指任何物理狀態(例如，固態、氣態或液態)的、包括與羥基(-OH)官能團鍵合的碳原子的有機化合物。示例性醇包括，但不限于，曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇等。如本文所使用的，"細菌"是指球形、螺旋形或桿形并且單獨出現或成鏈出現的、遍在的單細胞生物，包含裂殖菌門(Schizomycota)，原核原生生物界(kingdomMonera)中的一個門(在一些分類系統中是植物類裂殖菌綱(plantclassSchizomycetes)),其多個種參與了發酵、腐敗、傳染病或固氮。如本文所使用的，"細菌增殖"是指細菌的生長或繁殖。如本文所使用的，"有效量"定義為對受治療的患者產生治療效果所需的量，并且通常基于該患者的年齡、體表面積、重量和狀況來決定。用于動物和人的劑量的相互關系(基于毫克每平方米的體表)由Freireich等，CancerChemother.Rep.,50:219(1966)描述。體表面積可以由患者的高度和重量大致決定。參見，例如,ScientificTables,GeigyPharmaceuticals,Ardsley,NewYork,537(1970)。如本文所使用的，"農業產品"是指水果、蔬菜、堅果、花卉、蜜，和動物產品例如牛肉、豬肉、雞肉、魚肉、羊羔肉等。如本文所使用的，"醫療器械"是指與醫療用途有關的器械，例如解剖刀、止血鉗、鋸、牽引器、鑷子、外科手術用針、導管、鉆、繃帶、肋骨擴張器、壓舌器和任何其它通常插入到活體中的儀器。如本文所使用的，"廚房用具"是指通常用于食品制備的器具，例如刀、叉、匙、鉗(tong)、伊(spatulas)、任何其它通常用于食品制備的器具。如本文所使用的，"革蘭氏陽性"是指在革蘭氏染色法的過程中保持結晶紫色的細菌。革蘭氏陽性細菌在顯微鏡下將呈現藍色或紫色。如本文所使用的，"革蘭氏陰性"是指在革蘭氏染色法的過程中保持色或粉色的細菌。革蘭氏陰性細菌在顯微鏡下將呈現紅色或粉色。革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌在分類上的差異很大程度上是基于細菌細胞壁結構的區別。如本文所使用的，"患者"是指哺乳動物，包括人。除非另外聲明，本文描述的結構還意在包括該結構的全部異構(例如，對映異構、非對映異構和幾何異構(或構象異構))形式；例如，對于各個對稱中心的R和S構型，(Z)和(E)雙一建異構體，及(Z)和(E)構象異構體。因此，本發明化合物的單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構和幾何異構(或構象異構)的混合物在本發明的范圍之內。除非另外聲明，本發明的化合物的所有互變異構形式在本發明的范圍內。此外，除非另外聲明，本文描述的結構還意在包括如下化合物，所述化合物的差異僅在于存在一個或多個同位素富集的原子。例如，除了用氘或氚代替氫、或用"C-或"C-富集的碳代替碳之外具有本發明的結構的化合物在本發明的范圍之內。這類化合物可用作，例如，生物測定法中的分析工具或探針，或用作治療劑。II.縮寫本文使用的縮寫具有以下含義L-Arg:L-精氨酸D-Ser:D-絲氨酸L-Pro:L-脯氨酸D-Pro:D-脯氨酸L-Ala:L-丙氨酸L-Thr:L-蘇氨酸D-aThr:D-別-蘇氨酸L-hyPro:L-反式-3-羥脯氨酸D-hyAsp:D-蘇型-(3-羥基天冬氨酸L-hyAsp:L-蘇型-P-羥基天冬氨酸III.方法
技術領域：
：本發明提供抑制細菌增殖的方法，包括提供包含穩桿菌肽或其藥學可接受的鹽的藥物組合物，其中所述細菌包含至少一種革蘭氏陽性菌抹，并且所述革蘭氏陽性菌抹對糖肽類、脂肽類、氨基糖苷類、。惡唑烷酮類、青霉素類、大環內酯類、利福霉素類、多肽類、脂肽類、其它未分類的抗生素(例如，氯霉素)或其組合有抗性中的一種或多種有抗性。在幾種方法中，所述革蘭氏陽性菌林還包含糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌或它們的任意組合。例如，在一組方法中，所述革蘭氏陽性菌林包含糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌或它們的任意組合；并且所述革蘭氏陽性菌抹還對一種或多種糖肽有抗性，所述糖肽包括阿米卡星(amikacin)、慶大霉素、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、巴龍霉素(paromomycin)、鏈霉素(streptomycin)、妥布霉素(tobramycin)、萬古霉素(vancomcin)、替考拉寧和安普霉素(apramycin)。在其它方法中，所述革蘭氏陽性菌株包含糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌或它們的任意組合；并且所述革蘭氏陽性菌林還對一種或多種青霉素類抗生素有抗性，所述青霉素類抗生素包括曱氧西林、雙氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、苯哇西林、萘夫西林(nafcillin)、阿莫西林(amoxicillin)、氨千西林(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、羧千西林(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、美洛西林(mezlocilin)、青霉素、哌拉西林(piperacillin)、替卡西林(ticarcilUn)或它們的任意組合。在另一方法中，所述革蘭氏陽性菌林包含糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌或它們的任意組合；并且所述革蘭氏陽性菌抹還對一種或多種氨基糖苦類有抗性，所述氨基糖苷類包括阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、鏈霉素、妥布霉素、安普霉素或其組合。在另一方法中，所述革蘭氏陽性菌林包含糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌或其組合；并且所述革蘭氏陽性菌抹還對一種或多種大環內酯有抗性，所述大環內酯包括紅霉素、阿奇霉素(azithromycin)、醋竹沖兆霉素(troleandomycin)、克4立霉素(clarithromycin)、地紅霉素(dirithromycin)、羅紅霉素(roxithromycin)、或它們的任意組合。在另一方法中，所述革蘭氏陽性菌株包含糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌或它們的任意組合；并且所述革蘭氏陽性菌林還對一種或多種利福霉素類抗生素有抗性，所述利福霉12素類抗生素包括利福平(rifampin)、利福布汀(rifabutin)、利福噴汀(rifapentine)或它們的任意組合。在另一方法中，所述革蘭氏陽性菌抹包含糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌或它們的任意組合；并且所述革蘭氏陽性菌林還對一種或多種多肽或脂肽有抗性，所述多肽或脂肽包括達托霉素、桿菌肽(bacitracin)、多粘菌素(colistin)、多粘菌素B(polymyxinB)或它們的任意組合。在另外的方法中，所述革蘭氏陽性菌才朱包含糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌或它們的任意組合；并且所述革蘭氏陽性菌^^還對利奈唑胺、苯唑西林、萬古霉素、達托霉素、曱氧西林、慶大霉素、氯霉素、夫西地酸、利福平或它們的任意組合中的一種或多種有抗性。在一些可選的方法中，所述革蘭氏陽性菌林基本上由糞腸球菌組成，所述糞腸球菌對利奈唑胺、苯唑西林、萬古霉素、達托霉素、曱氧西4木、慶大霉素、氯霉素、夫西地酸、利福平或其組合中的一種或多種有抗性。在另外的方法中，所述革蘭氏陽性菌林基本上由金黃色葡萄球菌組成，所述金黃色葡萄球菌對利奈唑胺、苯唑西林、萬古霉素、達托霉素、曱氧西林、慶大霉素、氯霉素、夫西地酸、利福平或其組合中的一種或多種有抗性。在幾種方法中，所述革蘭氏陽性菌林基本上由表皮葡萄球菌組成，所述表皮葡萄球菌對利奈唑胺、苯唑西林、萬古霉素、達托霉素、曱氧西林、慶大霉素、氯霉素、夫西地酸、利福平或其組合中的一種或多種有抗性。在另外的方法中，所述革蘭氏陽性菌抹基本上由肺炎鏈球菌組成，所述肺炎鏈球菌對利奈唑胺、苯唑西林、萬古霉素、達托霉素、曱氧西林、慶大霉素、氯霉素、夫西地酸、利福平或其組合中的一種或多種有抗性。在另外的方法中，所述革蘭氏陽性菌抹基本上由釀膿鏈球菌組成，所述釀膿鏈球菌對利奈唑胺、苯唑西林、萬古霉素、達托霉素、曱氧西林、慶大霉素、氯霉素、夫西地酸、利福平或其組合中的一種或多種有抗性。抑制細菌增殖的方法還可用于治療受到細菌感染的患者，其中所述細菌是革蘭氏陽性菌抹，該菌抹對糖肽類、脂肽類、氨基糖苷類、。惡唑烷酮類、青霉素類、大環內酯類、利福霉素類、多肽類或其它未分類的抗生素(例如，氯霉素)、或它們的任意組合有抗性。這樣的方法包括提供包含穩桿菌肽或其藥學可接受的鹽的藥物組合物來治療革蘭氏陽性細菌的感染，所述革蘭氏陽性細菌對糖肽類、脂肽類、氨基糖苷類、。惡唑烷酮類、青霉素類、大環內酯類、利福霉素類、多肽類、未分類的抗生素(例如，氯霉素)、或其組合有抗性。在幾種方法中，用包含穩桿菌肽或其藥學可接受的鹽的藥物組合物治療受到細菌感染的患者，其中所述細菌包含至少一種革蘭氏陽性菌株，并且所述革蘭氏陽性菌抹對一種或多種糖肽類、脂肽類、氨基糖苷類、。惡唑烷酮類、青霉素類、大環內酯、利福霉素類、多肽類、未分類的抗生素(例如，氯霉素)、或其組合有抗性。在另外的方法中，患者受到糞腸球菌的感染，所述糞腸球菌對糖肽類、氨基糖苷類、噁唑烷酮類、脂肽類、青霉素類、大環內酯類、利福霉素類、多肽類、未分類的抗生素(例如，氯霉素)、或其組合有抗性。在幾種方法中，患者受到金黃色葡萄球菌的感染，所述金黃色葡萄球菌對一種或多種糖肽類、氨基糖苷類、脂肽類、噁唑烷酮類、青霉素類、大環內酯類、利福霉素類、多肽類、未分類的抗生素(例如，氯霉素)、或其組合有抗性。在幾種方法中，患者受到表皮葡萄球菌的感染，所述表皮葡萄球菌對一種或多種糖肽類、脂肽類、氨基糖苷類、噁唑烷酮類、青霉素類、大環內酯類、利福霉素類、多肽類、未分類的抗生素(例如，氯霉素)、或其組合有抗性。在另外的方法中，患者受到肺炎鏈球菌的感染，所述肺炎鏈球菌對一種或多種糖肽類、脂肽類、氨基糖苷類、噁唑烷酮類、青霉素類、大環內酯類、利福霉素類、多肽類、或未分類的抗生素(例如，氯霉素)、或其組合有抗性。在一些方法中，患者受到釀膿鏈球菌的感染，所述釀膿鏈球菌對利奈唑胺、苯唑西林、萬古霉素、達托霉素、曱氧西林、慶大霉素、氯霉素、夫西地酸、利福平或其組合中的一種或多種有抗性。另外的方法提供用于治療受到細菌感染的患者，所述方法包括提供穩桿菌肽、或其藥學可接受的鹽，其中所述細菌包含糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌或其組合。更具體而言，細菌包含曱氧西林抗性的金黃色葡萄球菌、曱氧西林抗性的肺炎鏈球菌、曱氧西林抗性的釀膿鏈球菌或其組合。在幾種方法中，細菌群體對利奈唑胺、苯唑西林、萬古霉素、達托霉素、曱氧西林、慶大霉素、氯霉素、夫西地酸、利福平或其組合有抗性。在另外的實施方案中，細菌群體基本上由糞腸球菌組成。在更多的實施方案中，細菌群體基本上由金黃色葡萄球菌組成。可選地，細菌群體基本上由表皮葡萄球菌組成。或者，細菌群體基本上由肺炎鏈球菌組成。在一些實施方案中，細菌群體基本上由釀膿鏈球菌組成。本發明另外的實施方案提供治療受到金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌感染的患者的方法，所述金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌中的任一對利奈唑胺、苯唑西林、萬古霉素、達托霉素、曱氧西林、慶大霉素、氯霉素、夫西地酸、利福平或其組合有抗性，所述方法包括向所述患者施用有效量的穩桿菌肽或其藥學可接受的鹽。更多的實施方案提供為表面或物品消毒的方法，包括^f吏所述表面或物品與包含穩桿菌肽和有效載體的清潔組合物接觸。本發明的幾種清潔組合物包括的載體包含水、醇或其混合物。在另外的實例中，溶劑包含乙醇、曱醇、異丙醇、水或其組合。這種方法非常適合于為表面消毒，所述表面例如皮膚、工作臺面、桌面和其它能夠作為感染性細菌的宿主的表面。此外，這種方法非常適合于為物品消毒，所述物品例如外科器械(例如，解剖刀、口腔溫度計、牽引器、鋸片、鑷子、止血鉗、剪刀等)、廚房用具等。在幾個實施方案中，可用于治療細菌感染或限制細菌增殖的藥物組合物可以任選地包括第二抗生劑。例如，所述藥物組合物可以包含穩桿菌肽和一種或多種獨立地選自糖肽類、脂肽類、氨基糖苷類、。惡唑烷酮類、青霉素類、大環內酯類、利福霉素類、多肽類或未分類的抗生素(例如，氯霉素)的抗生劑。本發明的另一個方面提供測定細菌的穩桿菌肽抗性的方法，包括使細菌在包含穩桿菌肽的培養基中建群，和溫育所述細菌。任何細菌均可使用這種方法測定。IV.抗生素抗生素通常通過它們各自的生物活性范圍來分類。將抗生素的生物活性范圍定性地評為窄譜、中譜或廣譜。窄譜抗生素僅在少數細菌菌林或細菌的小科中具有活性，而在多種細菌菌抹或科中具有活性的抗生素被歸類為中譜抗生素，而那些在大量細菌菌株或科(例如，革蘭氏陰性細菌和/或革蘭氏陽性細菌)中具有活性的抗生素被歸類為廣譜抗生素。抗生素也可以通過它們針對哪些生物有效，和它們在哪些感染類型中有用來分類，這依賴于最常引起所述感染的生物的敏感性和在受感染的組織中可以獲得的抗生素濃度。在最普通的層面，抗生素可以分類為殺菌的或抑菌的。殺菌劑直接殺死細菌，而抑菌劑阻止細菌分裂。然而，這些分類是基于實驗室表現；在實踐中，這兩種均能終止細菌感染。常見商用抗生素包括氨基糖苷類、碳頭孢烯類、碳青霉烯類、頭孢菌素類(例如，一代、二代、三代或四代)、糖肽類、脂肽類、大環內酯類、單環內酰胺類、青霉素類、多肽類、喹諾酮類、磺胺類、四環素類、噁唑烷酮類、利福霉素類和未分類的抗生素(例如，氯霉素)。以下將簡單討論每種抗生素類別。青霉素類包括從青霉菌獲得的或以合成方法產生的抗生藥物，其針對革蘭氏陽性細菌最具活性并且用于治療多種感染和疾病。青霉素是(3-內酰胺類抗生素中的一種，其全部具有與五元噻唑霉素環融合的四環p-內酰胺結構。這些抗生素是無毒的并且通過抑制細菌細胞壁粘肽的生物合成而在細菌生長階段殺死敏感性細菌。青霉素類抗生素提供窄譜生物活性、中譜(moderateorintermediatespectrum)生物活性和廣譜生物活性。窄譜青霉素類抗生素包括，但不限于，甲氧西林、雙氯西林、氟氯西林、苯唑西林、萘夫西林等。中諳青霉素類抗生素包括，但不限于，阿莫西林、氨千西林等。青霉素類抗生素包括，但不限于氨千西林、阿洛西林、羧千西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、美洛西林、萘夫西林、青霉素、哌拉西林和替卡西林。氨基糖苷類是一組針對某些細菌類型有效的抗生素。它們包括阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、鏈霉素、妥布霉素和安普霉素。源自鏈霉菌屬(genusStreptomyces)的那些的命名以"mycin(霉素)"為后綴，而源自小單孢菌的那些的命名以"micin(霉素/米星)"為后綴。氨基糖苷類主要用于涉及好氧革蘭氏陰性細菌的感染，例如假單胞菌屬(Pseudomonas)、不動桿菌屬(Acinetobacter)和腸桿菌屬(Enterobacter)。另夕卜，一些分枝桿菌，包括引起結核的細菌，對氨基糖苷類易感。氨基糖苷類最頻繁的用途是用于嚴重感染的經驗療法，所述嚴重感染例如敗血癥、并發性腹內感染、并發性尿道感染和醫院呼吸道感染。通常，一旦起因性生物的培養物生長并且檢測了它們的易感性，就會停用氨基糖苷類而轉向毒性更低的抗生素。碳頭孢烯是一類抗生素藥物，是頭孢菌素的特異性修飾形式。其通過抑制細胞壁合成來防止細菌細胞分裂。碳頭孢烯類包括，但不限于氯碳頭孢16(loracarbef)等。碳青霉烯類是一類P-內酰胺抗生素，其結構使得它們對(3-內酰胺酶有高度的抗性。碳青霉烯類包括，但不限于，亞胺培南(imipenem)(通常作為亞胺培南/西司他丁(imipenem/cilastatin)的一部分給出)、美羅培南(meropenem)、厄他培南(ertapenem)、法羅培南(faropenem)、多利培南(doripenem)、巾白尼培南/倍他米隆(panipenem/betamipron)等。頭孢菌素類是一類P-內酰胺抗生素。連同頭霉素類(cephamycins)，它們屬于一個稱為頭孢烯(cephems)的亞組。一代頭孢菌素類主要針對革蘭氏陽性細菌有活性。一代頭孢菌素類是中譜劑，具有包括產青霉素酶的、曱氧西林易感性的葡萄球菌、鏈球菌的活性譜，盡管它們不是選擇用于這類感染的藥物。它們還具有針對一些大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌(KIebsiellapneumoniae)和奇異變形菌(Proteusmirabilis)的活性，但是針對脆弱擬桿菌(Bacteroidesfragilis)、腸球菌、曱氧西林抗性的葡萄球菌、假單胞菌屬、不動桿菌屬、腸桿菌屬、吲咪陽性的變形菌屬(Proteus)或沙雷氏菌屬(Serratia)。一代頭孢菌素類包括，4旦不限于，頭孢氫氨節(cefadroxil)、頭孢唑啉(cefazolin)和頭孢氨千(cephalexin)。二代頭孢菌素類具有更大的革蘭氏陰性譜，同時保留了針對革蘭氏陽性球菌的活性。它們還對P-內酰胺酶更具抗性。二代頭孢菌素類包括，例如，頭孢尼西(cefonicid)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢羅奇(cefproxil)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孑包峻南(cefuzonam)、頭孑包克洛(cefaclor)、頭孑包孟多(cefamandole)、頭孑包雷特(ceforanide)和頭孑包替安(cefotiam)。三代頭孢菌素類具有廣譜活性和進一步提高的針對革蘭氏陰性生物的活性。該組的一些成員(特別是有口服制劑可用的那些，和具有抗假單胞菌活性的那些)針對革蘭氏陽性生物具有降低的活性。它們可能在治療在醫院獲得的感染方面尤其有用，盡管作用譜擴大的P-內酰胺酶漸增的水平使這類抗生素的臨床應用正在減少。三代頭孢菌素類包括，但不限于，頭孢卡品(cefcapene)、頭孑包達月虧(cefdaloxime)、頭孑包；也尼(cefdinir)、頭孑包4毛倉(cefditoren)、頭孑包4也美(cefetamet)、頭孑包克肝(cefixime)、頭孑包甲月虧(cefmenoxime)、頭孑包地秦(cefodizime)、頭孑包旅酮(cefoperazone)、頭孑包p塞月虧(cefotaxime)、頭孑包。米口坐(cefpimizole)、頭孑包泊月虧(cefjodoxime)、頭孑包凈爭倉(cefemm)、頭孑包布歸(ceftibuten)、頭孢遙呋(ceftioflir)、頭孢蓬林(ceftiolene)、頭孢唑將(ceftizoxime)和頭孢曲松(ceftriaxone)。具有抗假單胞菌活性的三代頭孢菌素類包括頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢匹胺(cefpiramide)和頭孢石黃啶(cefsulodin)。氧頭孢烯類有時也歸為三代頭孢菌素類并且包括拉氧頭孢(latamoxef)和氟氧頭孢(flomoxef)。四代頭孢菌素類是作用譜擴大的、與一代頭孢菌素類針對革蘭氏陽性生物具有相似活性的作用劑。它們還具有比三代頭孢菌素類更強的對P-內酰胺酶的抗性。許多能夠跨過血腦屏障并且在腦膜炎中有效。示例性四代頭孢菌素類包括頭孢克定(cefclidine)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢瑞南(cefluprenam)、頭孢噻利(cefoselis)、頭孢唑蘭(cefozopmn)、頭孢匹羅(cefpirome)和頭孢喹肟(cefquinome)。這些頭孢烯已經取得了很大發展，其足以得到命名，但尚未指定為具體一4《ceftobiprole、頭孑包氯卩秦(cefaclomezine)、頭孑包洛侖(cefaloram)、頭孑包巾白羅(cefaparole)、頭孢卡奈(cefcanel)、頭孢屈洛(cefedrolor)、頭孢吡酮(cefempidone)、頭孢三唑(cefetrizole)、頭孢維曲(cefivitril)、頭孢馬替林(cefmatilen)、cefmepidium、頭孑包纟"l星(cefovecin)、頭孑包口惡p坐(cefoxazole)、頭孑包羅替(cefrotil)、頭孑包舒米(cefsumide)、頭孑包p塞氧(ceftioxide)、ceftobiprole、ceftobiprole和頭孑包吹'汀(cefUracetime)。糖肽類抗生素是另一類抗生藥物。它們由糖基化的環狀或多環非核糖體肽組成。示例性糖肽類抗生素包括萬古霉素、替考拉寧、雷莫拉寧(ramoplanin)和decaplanin。大環內酯類是這樣一組藥物(通常為抗生素)，其活性源于大環內酯環的存在，大環內酯環是一種附接了一個或多個脫氧糖(通常為克拉定糖和脫氧糖胺)的大的內酯環。所述內酯環可以是14-、15-或16-元的。大環內酯屬于聚酮類的天然產物。常見的抗生素大環內酯包括紅霉素、阿奇霉素、醋竹桃霉素、克拉霉素、地紅霉素和羅紅霉素。單環內酰胺類是卩-內酰胺抗生素，其中p-內酰胺環是單獨的，并且不與另外的環融合(與具有至少兩個環的大多數其它(3-內酰胺相反)。實例是氨曲南(aztreonam》多肽類抗生素包括桿菌肽、多粘菌素和多粘菌素B。壹諾酮類是另一廣譜抗生素家族。這組的起源(parent)是萘啶酸。臨床應用的p奎諾酮類中的大部分屬于氟喹諾酮類，其具有與中央環系統附接的氟18基。示例性p奎諾酮類抗生素包括西諾沙星(cinoxacin)、氟曱喹(flumequine)、萘咬酸(nalidixicacid)、奧索利酸(oxolinicacid)、p比咯米酸(piromidicacid)、p比口農酉吏(pipemidicacid)、環丙沙星(ciprofloxacin)、依"i若沙星(enoxacin)、氟羅沙、星(fleroxacin)、；各美沙、星(lomefloxacin)、刃卩氟沙'星(nadifloxacin)、"i若氟沙'星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、蘆氟沙星(rufloxacin)、巴》各沙、星(balofloxacin)、才各巾白沙、星(grepafloxacin)、左氧氟妙、星(levofloxacin)、曱石黃酸巾白3朱沙星(pazufloxacinmesilate)、司巾白沙星(sparfloxacin)、替馬沙星(temafloxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、力。替沙星(gatifloxacin)、西4也沙、星(sitafloxacin)和曲4戈沙、星(trovafloxacin)。抗菌磺胺類(有時簡稱為磺胺藥(sulfadrugs))是合成的抗微生物劑，其含有磺胺基。在細菌中，抗菌磺胺類作為二氫蝶酸合成酶DHPS的竟爭性抑制劑發揮作用。幾種抗菌磺胺類包括磺胺米隆(mafenide)、偶氮磺胺(prontosil)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺曱二唑(sulfamethizole)、石黃胺(sulfanilamide)、柳氮磺吡咬(sulfasalazine)、磺胺異噁唑(sulfisoxazole)、曱氧芐啶(trimethoprim)和曱氧卡卩定-石黃胺曱噍峻(trimethoprim-sulfamethoxazole)。四環素類是一組以它們的四個("四，，)碳氫化合物環("環")衍生過程("素")而命名的廣譜抗生素。示例性四環素類包括四環素、金霉素(chlortetracycline)、土霉素(oxytetracycline)、地美環素(demeclocycline)、多西環素(doxycycline)、賴曱環素(lymecycline)、曱氯環素(meclocycline)、美他環素(methacycline)、二曱胺四環素(minocycline)、羅利環素(rolitetracycline)和替力口環素(tigecycline)。。惡唑烷酮類是一類在其結構中含有2-。惡唑烷酮的化合物。。惡唑烷酮類是有用的抗生素。一些最重要的。惡唑烷酮是針對革蘭氏陽性細菌菌抹使用的上一代抗生素。碌、唑烷酮的一個實例是利奈唑胺(linezolid)。利福霉素類是由地中海擬無枝酸菌(Amycolatopsismediterranei)細菌天然合成或由人工合成的一組抗生素。利福霉素類針對分枝桿菌特別有效，并因此用于治療結核、麻風病和鳥分枝桿菌復合物(mycobacteriumaviumcomplex;MAC)感染。利福霉素類抗生素類包括，但不限于利福平、rifL。脂肽類抗生素包括附接有脂質的肽或脂質和肽的混合物，例如環狀脂肽、達托霉素。其它未分類的抗生素包括氯霉素、克林霉素(clindamycin)、乙胺丁醇(ethambutol)、石岸霉素(fosfomycin)、p夫喃口坐酮(furazolidone)、異煙肼(isoniazid)、甲硝哇(metronidazole)、莫匹羅星(mupirocin)、p夫喃妥因(nitrofurantoin)、平板霉素(platensimycin)、p比噪酰胺(pyrazinamide)、奎奴普丁/達福普汀(quinuprisitin/dalfopristin)、大觀霉素(spectinomycin)和泰利霉素(telithromycin)。包含上述抗生素的藥物組合物可以包含多種抗生素的組合。此外，上述抗生素可以藉由任何合適的方法施用(例如，口服、局部、靜脈內、腹膜內注射、肌肉注射(IM)或通過它們的任意組合)。這些抗生素還可以同時施用，即，在大約相同的時間施用；或順序施用，即在不同的時間施用。這一代的細菌已經發展出了對一種或多種上述抗生劑的抗性。這些細菌包括糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌，每一種均能在哺乳動物特別是人中引發疾病。V.產生穩桿菌肽環狀肽由幾個生物合成單元構成，這些單元通常為氨基酸，它們順次連接形成閉環結構。生產生物含有被稱為非核糖體肽合成酶(NRPS)復合物的大型酶復合物，其負責這些分子的合成。NRPS復合物具有裝配線樣的構造，包含多個生物合成模塊，每個生物合成模塊負責向環狀肽序列添加一個特定的氨基酸(生物合成單元)。由于NRPS復合物中的每個生物合成模塊特異性針對某個氨基酸，所以看，如果模塊的序列或順序改變，那么肽的氨基酸序列也將改變。也就是說，如果用特異性針對特定氨基酸的生物合成模塊取代特異性針對另一氨基酸的模塊，那么凈效果將是在通過經修飾的NRPS復合物產生的肽中在該位置上不同的氨基酸。此外，由于NRPS復合物中模塊的排列是相應NRPS基因中編碼模塊的基因序列排列的直接反映，所以NRPS復合物中生物合成模塊的缺失、插入和/或取代能夠通過缺失、插入和/或取代相應NRPS基因中的相關序列區段來實現。因此，現在可以將(對相關的產生環狀肽的生物)的遺傳工程改造用于生成具有某些特性的分子，這些特性之前只能使用上文討論的復雜且昂貴的合成化學方法來引入。然而，將上文概括的遺傳工程方法應用于向穩桿菌肽的結構引入修飾需要關于編碼穩桿菌肽合成酶的NRPS基因的序列和結構的知識。這個基因目前為止尚未被鑒定或克隆。因此，出于克隆該基因的目的，制備了一組簡并PCR引物，其靶向高度保守的核心腺香酸化結構域序列基序A3(AUG1470:GGWTCYACWGGWACWCCWTTRCC;正向)和A8(AUG1473:CCWARYTCWATACGRAAWCCACG;反向；其中R-A或G;W^A或T;Y=C或T)的編碼區。引物的設計參考了穩桿菌肽產生生物穩桿菌屬菌種(Empedobacterspp.)ATCC31962的密碼子選擇進行了優化。然后使用這些引物、標準反應條件和Expand高保真PCR系統(Roche)按照制造商的規程進行了PCR擴增。反應生成了806bpDNA片段，將該片段克隆并進行序列分析。這揭示了編碼NRPS腺苦酸化結構域的一部分的片段。擴增的片段與來自丁香假單月包菌丁香致病變種CPsew(iomo"as^n'wgae尸v.s,z'"gae)的丁香肽合成酶中模塊2的脯氨酸活化性腺苷酸化結構域共享最高的氨基酸序列同源性(55%同一性，66%相似性)。對所述片段序列中假定的底物結合組分進行的測定和分析揭示了從穩桿菌屬擴增的腺普酸化結構域很可能識別并活化脯氨酸。綜合這些觀察結果提出克隆的PCR片段呈現了一個穩桿菌肽合成酶NRPS基因的片段。推定的穩桿菌肽合成酶片段的序列是SEQIDNO1,并在下文的序列表中提供。相應的蛋白質序列是SEQIDN02，也在下文的序列表中提供。克隆穩桿菌肽合成酶NRPS基因(epp)簇剩余部分的第一步涉及構建￡mpe<io6ac/erZza/oa6/wm的Fosmid文庫。這"f吏用CopyControl克隆系統(Epicentre)進行，該系統結合了由進行單拷貝克隆提供的克隆穩定性和通過將克隆按需誘導成高拷貝數而獲得的DNA高產率的優勢(通常為每細胞10-200個拷貝)。首先，使用標準流程制備了高分子量的E/za/o^^m基因組DNA(〉80kb)。然后將該基因組DNA剪切成約40kb片段，然后對該片段進行了末端修復以生成合適的平的和5'磷酸化的末端。然后將經過末端修復的DNA在低熔點瓊脂糖凝膠上使用倒轉電場凝膠電泳(FIGE)進行了大小分級。將合適大小的DNA片段(約40kb)切下，從凝膠中提取，再連接至CopyControlpCClFOS克隆載體中。在將連接后的DNA包裝入人噬菌體顆21粒之后，使用包裝反應混合物轉染大腸桿菌EPI300-T1以測定文庫效價(titer)。然后，一旦效價確定，即對文庫進行鋪才反和篩選。通過PCR對源自Fosmid文庫鋪板的單獨克隆進行了篩選，其中使用設計用于擴增之前從五./w/oa6/ww基因組DNA中擴增的NRPS基因片段的引物(見上文)。/za/oa&ww屬于黃桿菌科(Flavobacteriaceae)(例如約翰遜黃桿菌(F/avoZ7acten'Mmyo/wwom'ae)、F/avo&a"en'z/w/wc/zro//n7wm和黃4干菌屬菌種(F/avoZ^"en'wm^.)MED217),/za/oaZ^m具有約4.4Mb的平均基因組大小。因此，對約500個克隆進行了篩選以確保99。/。的概率發現至少一個含有(推定的)穩桿菌肽生物合成基因簇(完整)序列信息(預期大小約30kb)的克隆。通過在各孔中加入0.8ml補充有12.5嗎/ml氯霉素的Luria-Broth(LB)培養基并且用來自鋪板的Fosmid文庫(見上文)的單一克隆接種各孔中的培養基制備了12個48孔微量滴定板。在30。C/250rpm過夜溫育之后，使用每種培養物20(il作為接種物用于下文將概述的拷貝數擴增流程。向剩余的培養物補充0.4ml甘油并作為主平板儲藏在-80°C。為拷貝數擴增誘導的等分試樣產生了PCR分析和指紋分析所需的FosmidDNA的(高)產率。通過在各孔中加入0.8ml補充有12.5嗎/ml氯霉素和0.1%阿拉伯糖的LB培養基，并且用20(al早前制備的預培養物接種各孔中的培養基制備了新鮮的48孔微量滴定板。將所述培養物在30。C/250rpm溫育過夜。為了節省篩選Fosmid克隆中投入的時間和精力，將單獨培養物的小等分試樣組合成限定的集合(每個24個克隆)，并且使用標準流程分離了每個集合中存在的(Fosmid)DNA。將集中的FosmidDNA用作PCR擴增中的模板，所述PCR擴增使用設計用于擴增先前通過簡并引物PCR分離的NRPS基因片段(見上文)的引物。使用基因組E/2a/oa6&mDNA和/或先前克隆的推定的穩桿菌肽NRPS基因片段作為陽性對照用于這些實驗。然后以相同的方式單獨制備了來自克隆集合中(在第一輪PCR中)產生了預期大小復制子的單獨克隆的FosmidDNA并進行了分析。這第二輪PCR鑒定了兩個單獨的Fosmid克隆，在測序時，發現它們二者均含有(推定的)穩桿菌肽生物合成基因簇的完整NRPS部分。關于在兩個Fosmid克隆(制備自五./za/o^^m基因組DNA)中鑒定的基因簇序列的說明作為圖l提供。編碼推定的"裝飾酶"的序列位置也在圖122中指出。在圖1中，采用了以下縮寫A，腺苷酸化結構域；T，巰化結構域；C,濃縮結構域；Ox，單加氧酶結構域；和Te,;克酯酶結構域。還將三個包含穩桿菌肽生物合成基因簇之NRPS基因的分離的核苷酸和蛋白質序列提供如下SEQIDNO3SEQIDNO4SEQIDNO5SEQIDNO6SEQIDNO5SEQIDNO6eppA的核苷酸序列eppA的蛋白質序列eppB的核苷酸序列eppB的蛋白質序列eppC的核苷酸序列eppC的蛋白質序列在組裝了源自兩個克隆的序列之后，進行了與公開的NRPS基因簇的比較分析以確定推導(推定)的穩桿菌肽生物合成NRPS復合物的模塊和結構域構造，和任何相關的基因序列。相關序列能夠編碼涉及"剪裁"反應的酶，例如肽中脯氨酸和天冬氨酸殘基的羥基化，或涉及對肽的表達或輸出進行調節的酶。觀察到的所鑒定基因的模塊和結構域構造示于圖1。如圖1中所示，穩桿菌肽生物合成基因簇的NRPS部分橫跨約31kb的區域，并且該區域由三個NRPS基因eppA、eppB和eppC組成。前兩個NRPS基因eppA和eppB由大約2.4kb的插入序列分開，所述插入序列含有高絲氨酸-O-琥珀酰轉移酶樣酶(eppT)和推定的Zn依賴性水解酶(eppH)的開放閱讀框。同樣如圖2中所示，Epp生物合成復合物由八個模塊組成，其中eppA、eppB和eppC分別編碼三個、四個和一個(模塊)。Epp生物合成模板的特征包括(i)Epp生物合成模板以起始模塊(結構域結構(organization):A-PCP)開始而非以延長模塊(C-A-PCP)開始；(ii)模塊5的編碼區含有約1kb的插入序列(顯示為帶有豎紋方塊的部分)，其將相應的C和A結構域的編碼區分開。所述1kb插入編碼完全是獨有的NRPS催化結構域。其在公眾可獲得的數據庫中沒有可以確認的同源物；和(iii)EppC編碼一個(終止)模塊(模塊8)。另外，模塊8中腺苷酸化(A)結構域的編碼區由大約1.2kb、編碼單加氧酶結構域的插入序列中斷(在核心基序A8和A9之間)。在圖2中，采用了以下圖例白色=腺苷酸化(A)結構域；斜紋方塊=巰化(T)結構域(也稱作肽基載體蛋白結構域)；灰色=濃縮(C)結構域；豎紋方塊=未知功能的結構域；橫紋方塊=單加氧酶(Ox)結構域；和點=;5克酯酶(Te)結構域。VI.配制、施用和用途A.藥學可接受的組合物本發明在其范圍內包括本發明化合物的藥學可接受的前體藥物。"藥學可接受的前體藥物"是指任何藥學可接受的本發明化合物的鹽、酯、酯的鹽或其它衍生物，其在向受體施用時能夠(直接或間接)提供本發明的化合物或其活性代謝物或殘余物。優選的前體藥物是在向哺乳動物施用這樣的化合物時使本發明化合物的生物利用度增加的那些，或相對于親本種類增強親本化合物向生物區室遞送的那些。術語"藥學接受的載體、佐劑或媒介物(vehicle)"是指無毒的載體、佐劑或媒介物，其不破壞與其一起配制的穩桿菌肽的藥理學活性。可在本發明的組合物中使用的藥學可接受的載體、佐劑或媒介物包括，但不限于，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、磷脂酰膽堿、血清蛋白例如人血清清蛋白、緩沖物質例如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、不飽和植物性脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質，例如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態硅石、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。本發明化合物的藥學可接受的鹽包括衍生自藥學可接受的無機和有機酸和堿的那些。合適的酸式鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、重硫酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴化物、氫硤化物、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、palmoate、果膠酸鹽(pectinate)、過辟b酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽和十一烷酸鹽(undecanoat)。其它酸，例如草酸，盡管它們本身不是藥學可接受的，但是可以在鹽的制備中使用，作為中間物用于獲得本發明的化合物和它們的藥學可接受的酸加成鹽。從合適的堿衍生的鹽包括堿金屬(例如鈉和鉀)、堿土金屬(例如，鎂)、氨和N+(CM烷基)4鹽。本發明還預見本文公開之化合物的任何堿性含氮基團來獲得。本發明的組合物可以口服、胃腸外(parenteral)施用、通過吸入噴霧(inhalationspray)施用、局部施用、直腸施用、鼻內施用、口腔施用、陰道施用或經由植入型藥盒(implantedreservoir)施用。如本文所卩吏用的術語"胃腸外"包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜腔內(intra-synovial)、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內和顱內注射或輸注技術。優選地，將所述組合物口服、腹膜內或靜脈內施用。本發明組合物的無菌注射用形式可以是水性或油性的懸浮液。這些懸浮液可以按照本領域已知的技術使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑。無菌注射用制備物也可以是在無毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射用溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的媒介物和溶劑之中包括水、林格式溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌、非揮發性的油通常用作溶劑或懸浮介質。就此而言，可以使用任何溫和的非揮發性油，包括合成的甘油一酯和甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用于注射劑的制備，也可使用天然的藥學可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯化形式。這些油的溶液或懸浮液也可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧曱基纖維素或類似的通常用于配制藥學可接受劑型(包括乳劑和懸浮液)的分散劑。其它通常使用的表面活性劑，例如吐溫類(Tweens)、司盤類(Spans)和其它通常用于制造藥學可接受的固體、液體或其它劑型的乳化劑或生物利用度增強劑也可用于配制目的。本發明的藥學可接受的組合物可以以任何口服可接受的劑型施用，所述劑型包括，但不限于，膠嚢、片劑、水性懸浮液或溶液。在用于口服使用的片劑的情況下，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。潤滑劑，例如石更脂酸鎂，也是通常加入的。對于以膠嚢形式口服施用，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當需要水性懸浮液進行口服使用時，將活性成分與乳化劑或懸浮劑組合。如有期望，也可以加入某些甜味劑、增香劑或著色劑。可供選擇的是，本發明的藥學可接受的組合物可以以用于直腸施用的栓劑的形式施用。這些可以通過將作用劑與合適的無刺激性賦形劑混合來制備，所述賦形劑在室溫為固體，但在直腸溫度下為液體并因此將在直腸內融化從而釋放所述藥物。這些材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。本發明的藥學可接受的組合物也可以局部施用，特別是當治療目標包括通過局部應用容易達到的區域和器官，包括眼部、皮膚或低位腸道(lowerintestinaltract)的疾病。合適的局部用劑型可容易地制備用于各種這些區域或器官。用于低位腸道的局部應用能夠以直腸栓劑劑型(見上)或以合適的灌腸劑劑型產生效果。局部經皮貼片也可以使用。對于局部應用，可以將藥學可接受的組合物配制成合適的軟膏(ointment),所述軟膏含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性成分。用于本發明化合物局部施用的載體包括，但不限于，礦物油、液狀石蠟(liquidpetrolatum)、白礦脂(whitepetrolatum)、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，藥學可接受的組合物可以配制成合適的露(lotion)或霜(cream),其含有懸浮或溶解在一種或多種藥學可接受的載體中的活性成分。合適的載體包括，但不限于，礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、cetearyl醇、2-辛基十二烷醇、苯曱醇和水。對于眼部應用，所述藥學可接受的組合物可以配制為等滲、pH經調節的無菌鹽水中的微粒化懸浮液，或優選地，配制為等滲、pH經調節的無菌鹽水中的溶液，含或不含防腐劑例如氯化苯曱烴銨(benzylalkoniumchloride)。或者，對于眼部應用，可以將所述藥學可接受的組合物配制在軟膏例如礦脂中。本發明的藥學可接受的組合物也可以通過鼻用氣溶膠或吸入劑施用。這樣的組合物根據藥物配制領域中公知的技術來制備，并且可以制備成鹽水中的溶液，采用苯曱醇或其它合適的防腐劑、增強生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其它常規增溶劑或分散劑。最優選地，將本發明的藥學可接受組合物配制用于胃腸外施用或具體而言用于肌內注射。可以與載體材料組合以產生單一劑型的本發明化合物的量將依賴于所治療的主體(host)、具體施用方式而變化。優選地，所述組合物的配制應該使得能夠向接受這些組合物的患者施用劑量為0.01-100mg/kg體重/日的調節劑。應該理解的是，對于任何具體患者的特定劑量和治療方案將依賴于多種因素，包括采用的特定化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、施用時間、排泄率、藥物聯用和治療醫師的判斷和進行治療的特定疾病的嚴重性。在組合物中的本發明化合物的量也將依賴于組合物中的特定化合物。依賴于待治療或預防的特定癥狀或疾病，本發明的組合物中也可以存在通常施用來治療或預防該狀況的另外的治療劑。如本文所使用的，將通常施用來治療或預防特定疾病或狀況的另外的治療劑稱作"適合用于待治療的疾病或癥狀"。在包含穩桿菌肽的幾種藥物組合物中，載體是水或鹽水。VII.生物活性材料和方法化合物從如Konishi,M".Sugawara,K.,Hanada,M"Tomita，K"Tomatsu,K.，Miyaki,T.和Kawaguchi,H.(1984)Empedopeptin(BMY-28117)，anewdepsipeptideantibiotic.1.Production,isolationandproperties.J.Antibiot.37:949-957中所提供的五mpecfo^c&r/w/oa^wm菌抹No.G393-B445(ATCC31962)的培養液純化了所研究的作用劑一一穩桿菌肽。將所述穩桿菌肽貯存在-20。C直至進行MIC測定法之日。達托霉素(Lo估CDCX01)從Cubist獲得，利奈唑胺(Lot弁LZD05003)從Pfizer獲得，萬古霉素(Lo估016K1102)從Sigma-Aldrich獲得，而苯唑西林(Lot弁1101952)從BioChemika獲得。全部化合物所用溶劑為去離子水(DIW)，并且將全部化合物溶于該溶劑中。在測試之前允許儲液在DIW中于室溫放置1小時從而有自體滅菌的時間。測試化合物的儲液濃度為5120pg/mL，產生的最終測試濃度范圍為128-0.12fig/mL。測試微生物最初從臨床來源得到，或來自美國典型培養物保藏中心。在收到時，將該生物在合適的瓊脂培養基上進行了傳代培養。溫育之后，從這些平板收集了菌落并且制備了細胞懸浮液并冷凍在-80。C。在進行測定法的前一天，為每種培養物的冷凍小管解凍，并且為了分離而將內容物劃線接種在補充有5%鏈球菌用綿羊血的胰胨豆胨瓊脂(TrypticSoyAgar)(BectonDickinson,Sparks,MD)或胰胨豆胨珠月旨(EnhancedHemolysis;BectonDickinson)上。將所述瓊脂平板在35°C溫育過夜。將金黃色葡萄球菌ATCC29213和糞腸球菌ATCC29212包括作為該測定法中的質量控制分離4朱。測試培養基用于培養液微稀釋測試的測試培養基是MuellerHintonII培養液(MHBII;BBL#212322,Lot#6024003,BectonDickinson)。將所述培養液按1.05x正常重量/體積制備以抵消最終測試平板中藥物溶液的5%體積。對于鏈球菌，向MHBII以終濃度2。/。加入溶解的馬血(Lot#H88621;ClevelandScientific,Bath,OH)。CLSI指南推薦為了合適的達托霉素MIC結果，將Mueller-HintonII培養液調節至含有50mg/LCa"離子。由于Mueller-HintonII培養液已經由制造商進行了調節而含有大約25mg/LCa"離子，所以額外的25mg/LCa^離子用按O.lmL/L培養液的比例加入的10mg/mLCaCl2*2H20(Lot#084K0215;Sigma-Aldrich)調節，以每次期望增加1mg/L。這種補充性Mueller-HintonII培養液僅用于含有達托霉素的孔。MIC方法學:-MIC值使用培養液微稀釋法測定，所述方法如臨床和實驗室標準協會(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute3.MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriaThatGrowAerobically;批準的標準一第七版。臨床和實驗室標準協會文件M7-A7[ISBN1-56238-587-9].ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute,940West'ValleyRoad,Suite1400,Wayne,Pennsylvania19087-1898USA,2006)所建議的。使用自動液體處理儀(Automatedliquidhandlers)(Multidrop384，Labsystems，Helsinki,Finland;Biomek2000andMultimek96,BeckmanCoulter,FullertonCA)進4亍系列稀釋并進行液體轉移。，使用Multidrop384向兩個標準96孔微稀釋平板(Facon3918;BectonDickinson)的孔裝入150^LDMSO。使用這些平板制備藥物"母平板"，其提供系列藥物稀釋用于復制"子平板"。使用Biomek2000將150jnl的各種儲液從深孔平板第1列的孔轉移至母平板第1列的相應孔中，并且在母平板中制備十一個2倍系列稀釋。第12列的孔不含藥物，而是生物生長對照孔。每個母平板具有產生總共12個子平板的容量。使用Multidrop384向子平板加樣180pL的上述培養基之一。子平板的孔最終含有180^LMHBII、10jiL藥物溶液和10nL在適合于測試微生物的培養液(1.05x)中制備的細菌接種物。在Multimek96儀器上制備子平板，所述儀器在單一步驟中從母平板的每個孔轉移10pL藥物溶液至每個子平板的每個相應孔中。按照臨床和實驗室標準協會(臨床和實驗室標準協會b.PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting;SixteenthInformationalSupplement.CLSIdocumentM100-S16[ISBN1-56238-588-7].臨床和實驗室標準協會，940WestValleyRoad,Suite1400,Wayne，Pennsylvania19087-1898USA,2006)方法制備了每種生物的標準化接種物。將每種生物的接種物分配至按長度劃分的無菌容器(BeckmanCoulter)中，并使用Biomek2000接種平板。將子平板以倒位放置在Biomek2000工作表面上從而使接種從低藥物濃度至高藥物濃度進行。Biomek2000將10|iL標準化接種物遞送至每個孔中。這在子平板中產生了大約5x1()S集落形成單位/mL的最終細胞濃度。將平板疊成3個高，在頂部平板上用蓋覆蓋，置于塑料袋中，并且在35°C溫育大約20小時。溫育之后，將微量平板從保溫箱中取出，并使用平板觀察器從底部觀察。從未接種的溶解度對照平板觀察藥物沉淀的證據。對MIC進行讀數并記錄為抑制了微生物可見生長的藥物最低濃度。結果全部化合物在儲液中和在微生物測試培養基中均是可溶的(數據未顯示)。表1詳細說明了測試生物和表型和關于測試作用劑的MIC數據。表l:穩桿菌肽、達托霉素、利奈唑胺、苯唑西林和萬古霉素的最小抑制濃度CMIC)值___<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>12CHL-氯霉素13RA-利福平"MSSE-曱氧西林敏感性表皮葡萄球菌15MRSE-曱氧西林抗性表皮葡萄球菌16mefA—經由efflux的大環內酉旨才元性(macrolideresistanceviaefflux)17ermB-核糖體紅霉素抗性質量控制菌林MIC數據(表2)證明了達托霉素、苯唑西林和萬古霉素各自具有在CLSI質量控制范圍內的MIC結果，由此證明關于這些作用劑的測定結果是有效的。然而，利奈唑胺就兩種質量控制生物均顯示了比指定CLSI范圍高一個稀釋度的MIC值，因此，關于利奈唑胺的數據不能被接受。總體而言，利奈唑胺生成了比針對這些生物通常所見要高的MIC值，這與超出范圍的質量控制值一致。利奈唑胺的數據包括在表1中，然而，這些值應該被謹慎看待。表2.CLSI質量對照菌林的最小抑制濃度(MIC)值<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>a臨床和實驗室標準協會(2)b金黃色葡萄球菌ATCC29213c糞腸球菌ATCC29212確認了全部菌抹的表型特征，其中將受試藥物包括在所述測定法中(例如，VRE的明顯的萬古霉素抗性，等)。穩桿菌肽展示了針對革蘭氏陽性細菌(包括對其它抗菌劑有抗性的菌林)的廣泛的活性。針對腸球菌，MIC值的范圍是4-32嗎/mL,其中大多數菌抹在8-16jig/mL得到抑制。最敏感的腸球菌菌抹是糞腸球菌101(MIC-4pg/mL)而最不敏感的是達托霉素抗性菌才朱屎腸球菌1721。穩才干菌肽展示了針對VanA和VanB腸球菌的活性，以及針對利奈唑胺抗性菌株的活性。針對葡萄球菌，穩桿菌肽展示了范圍在0.5-8昭/mL的MIC值，其中大多數菌林在4-8pg/mL的范圍得到抑制。這包括對苯唑西林、利奈唑胺、夫西地酸、慶大霉素、氯霉素和利福平有抗性以及對萬古霉素有中等抗性的分離抹。穩桿菌肽針對鏈球菌展示了比針對腸球菌或葡萄球菌更大的效力，其在S0.12-2pg/mL的范圍內抑制了肺炎鏈球菌的全部菌林。這包括帶有常見喹諾酮類抗性突變、ermB(核糖體紅霉素抗性)和mefA(經由流出物的大環內酯抗性)的菌抹。有趣的是，mefA菌抹對穩桿菌肽高度易感。穩桿菌肽針對釀膿鏈球菌也是高活性的，其在^0.12lig/mL抑制了兩種測試菌抹(包括大環內酯抗性菌林)。從這些結果，穩桿菌肽展示了針對數種革蘭氏陽性細菌的活性；并且，更重要的是，穩桿菌肽還展示了針對數種不同的抗生素抗性細菌菌林的廣泛的活性。其它實施方案應該理解，盡管本發明已經結合其詳述內容進行了描述，但是前述內容旨在示例說明而非限制本發明的范圍，本發明的范圍由所附權利要求書的范圍來限定。其它方面、優勢和修改屬于權利要求的范圍之內。權利要求1.一種抑制細菌增殖的方法，包括提供包含穩桿菌肽或其藥學可接受的鹽的藥物組合物，其中所述細菌包含至少一種革蘭氏陽性菌株，并且所述革蘭氏陽性菌株對糖肽類、氨基糖苷類、噁唑烷酮類、青霉素類、大環內酯類、利福霉素類、多肽類、脂肽類、氯霉素或它們的任意組合有抗性。2.權利要求1的方法，其中所述革蘭氏陽性菌林還包含糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、或它們的任意組合。3.權利要求1或2中任一項的方法，其中所述革蘭氏陽性菌抹還對下列中的至少一種有抗性利奈唑胺、苯唑西林、萬古霉素、達托霉素、紅霉素、曱氧西林、慶大霉素、氯霉素、夫西地酸、利福平、或其組合。4.權利要求1-3中任一項的方法，其中所述革蘭氏陽性菌抹對曱氧西林有抗性。5.權利要求1-4中任一項的方法，其中所述革蘭氏陽性菌抹基本上由糞腸球菌組成。6.權利要求1-4中任一項的方法，其中所述革蘭氏陽性菌抹基本上由金黃色葡萄球菌組成。7.權利要求1-4中任一項的方法，其中所述革蘭氏陽性菌抹基本上由表皮葡萄球菌組成。8.權利要求1-4中任一項的方法，其中所述革蘭氏陽性菌抹基本上由肺炎鏈球菌組成。9.權利要求1-4中任一項的方法，其中所述革蘭氏陽性菌抹基本上由釀膿鏈f求菌組成。10.權利要求1-9中任一項的方法，進一步包括提供第二藥物組合物，其中所述第二藥物組合物包含第二抗生劑。11.一種治療受到細菌感染的患者的方法，包括提供包含穩桿菌肽或其藥學可接受的鹽的藥物組合物，其中所述細菌包含至少一種革蘭氏陽性菌抹，并且所述革蘭氏陽性菌林對糖肽類、噁唑烷酮類、青霉素類、大環內酯類、利福霉素類、多肽類、脂肽類、氯霉素或其組合中的一種或多種有抗性。12.權利要求11的方法，其中所述革蘭氏陽性菌抹還包含糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、或它們的任意組合。13.權利要求11或12中任一項的方法，其中所述革蘭氏陽性菌抹對利奈唑胺、苯唑西林、萬古霉素、達托霉素、曱氧西林、慶大霉素、紅霉素、氯霉素、夫西地酸、利福平、或它們的任意組合有抗性。14.權利要去11-13中任一項的方法，其中所述革蘭氏陽性菌株對曱氧西林有抗性。15.權利要求11-14中任一項的方法，其中所述革蘭氏陽性菌抹基本上由糞腸球菌組成。16.權利要求11-14中任一項的方法，其中所述革蘭氏陽性菌株基本上由金黃色葡萄球菌組成。17.權利要求11-14中任一項的方法，其中所述革蘭氏陽性菌抹基本上由表皮葡萄球菌組成。18.權利要求11-14中任一項的方法，其中所述革蘭氏陽性菌株基本上由肺炎鏈球菌組成。19.權利要求11-14中任一項的方法，其中所述革蘭氏陽性菌林基本上由釀膿鏈3求菌組成。20.權利要求11-14中任一項的方法，其中所述藥物組合物還包含第二抗生劑。21.—種治療受到金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌感染的患者的方法，所述金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌中的任一對糖肽類、。惡唑烷酮類、青霉素類、大環內酯類、利福霉素類、多肽類、脂肽類、氯霉素或它們的任意組合有抗性，所述方法包括向所述患者施用有效量的包含穩桿菌肽或其藥學可接受的鹽的藥物組合物。22.權利要求21的方法，其中將所述藥物組合物胃腸外或靜脈內施用給患者。23.權利要求22的方法，其中將所述藥物組合物靜脈內施用給患者。24.權利要求21的方法，其中將所述藥物組合物局部施用給患者。25.—種為表面或物品消毒的方法，包括使所述表面或物品與包含穩桿菌肽和載體的清潔組合物接觸。26.權利要求25的方法，其中所述載體包含水或醇。27.權利要求25或26中任一項的方法，其中所述表面是皮膚。28.權利要求25-27中任一項的方法，其中所述物品是農業產品、醫療器械、廚房用具或衣物。29.權利要求25-28中任一項的方法，其中所述清潔組合物還包含第二抗生劑。30.—種測定細菌的穩桿菌肽抗性的方法，包括使細菌植在培養基中建群；和溫育所述培養基，其中所述培養基包含穩桿菌肽。31.一種分離的核苷酸序列，其包含SEQ.ID.NO-1。32.一種分離的蛋白質序列，其包含SEQ.ID.NO-2。33.一種分離的核苷酸序列，其包含SEQ.ID.NO.3。34,一種分離的蛋白質序列，其包含SEQ,ID.NO.4。35.一種分離的核苷酸序列，其包含SEQ.ID.NO.5。36.一種分離的蛋白質序列，其包含SEQ.ID.NO.6。37.一種分離的核苷酸序列，其包含SEQ.ID.NO.7。38,一種分離的蛋白質序列，其包含SEQ.ID.NO.8。全文摘要本發明涉及用于離體(exvivo)或體內使用的抑制細菌增殖的方法。本發明還涉及通過施用包含穩桿菌肽的藥物組合物治療受到抗生素抗性細菌感染的患者的方法；為表面和儀器消毒的方法；和測定細菌的穩桿菌肽抗性的方法。文檔編號A61K38/04GK101678072SQ200880013475公開日2010年3月24日申請日期2008年2月25日優先權日2007年2月26日發明者埃克·艾爾哈默,托斯滕·施塔切爾豪斯申請人:奧利厄根生物科學股份有限公司