專利名稱：低粘度蒽環制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及減少蒽環化合物(特別是蒽環衍生物)溶液凝聚和/或粘度的方法，使其易于無菌過濾。
在本發明中，我們發現加入芳族或雜環化合物可以防止或減少蒽環化合物(例如蒽環衍生物和/或前藥)的凝聚，從而降低相應水性溶液的粘度。本發明通過加入芳族或雜環化合物，可使包含蒽環衍生物的溶液粘度保持足夠低以進行無菌過濾。因此，即使在低溫下，特別在＜10℃，更優選＜5℃的溫度下，本發明制劑仍具有足夠低的粘度。這尤其有利，因為包含蒽環化合物的溶液通常在較高溫度下僅顯示低的穩定性。
本文所用的無菌過濾，特別是指通過1μm過濾器，優選通過0.2μm或更小過濾器的過濾。本發明制劑的粘度，在18℃，特別是10℃，優選5℃且更優選3℃溫度下，優選≤1000mPa·s，更優選≤100mPa·s，特別是≤50mPa·s，甚至更優選≤5mPa·s，且特別是≤2mPa·s。
本發明制劑包含芳族或雜環化合物。雜環化合物是其結構中含有環的任意化合物，其中環包含除碳原子之外的至少一個雜原子，特別是選自O、N、S或P的雜原子，特別是O和/或N。雜環優選包含1至5，更優選1至3，且最優選1至2個雜原子。
芳族化合物是包含芳族部分的任意化合物。該芳族部分可由僅含有碳原子的環或還含有雜原子(特別選自O、N、S和P，優選O和N)的環組成。
本發明制劑優選包含蒽環化合物和芳族化合物。
本發明的芳族或雜環化合物可以是單環或多環的。優選的單環是苯甲酸及其衍生物，例如羥基苯甲酸、烷基羥基苯甲酸(烷基＝甲基、乙基、丙基、丁基)、芐基醇及其衍生物，以及煙酸，特別是煙酸和/或煙酰胺及其衍生物。
本發明其他優選的芳族化合物是氨基酸或N-取代氨基酸，例如N-乙酰基取代的氨基酸。特別優選的氨基酸是酪氨酸、苯丙氨酸、組氨酸或色氨酸。最優選的N-取代氨基酸是D-N-乙酰基色氨酸、L-N-乙酰基色氨酸，或D，L-N-乙酰基色氨酸。
本發明制劑還包含蒽環化合物，優選蒽環衍生物。在一個優選的實施方式中，蒽環衍生物得自阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、吡柔比星(pirarubicin)、佐柔比星、阿柔比星(aclarubicin)或洋紅霉素(carminomycin)。蒽環衍生物，特別包含結合部分，其使蒽環與生物分子(尤其是蛋白質)結合。因此，優選的蒽環衍生物包含順丁烯二酰亞胺、鹵代乙酸酰胺(halogen acetate amide)、鹵代乙酸酯(halogenacetate)、吡啶基二硫(pyridyldithio)、N-羥基琥珀酰亞胺酯或異硫氰酸酯基，最優選順丁烯二酰亞胺基。其他優選是蒽環腙衍生物的蒽環衍生物。
特別優選的蒽環衍生物具有通式
其中 R1是OCH3、OC2H5、H或OH1，R2是糖苷，R4和R5獨立為H、OH、C1-C4烷基，特別是C2H5、OC1-C4烷基或C(CH2R3)＝N-NH-CO-X-Y，其中R3為H或OH，X是連接基團，特別為-(CH2)n-、-(CH2)n-C6H4-或-C6H4-，其中n＝1-12，且Y為結合基團，特別為順丁烯二酰亞胺基、鹵代乙酸酰胺基(halogen acetate amidegroup)、鹵代乙酸酯基(halogen acetate group)、吡啶基二硫基、N-羥基琥珀酰亞胺酯基(hydroxysuccinimide ester group)、異硫氰酸酯基、二硫基、乙烯基羰基(vinylcarbonyl group)、吖丙啶基或乙炔基，但R4和R5至少其一為C(CH2R3)＝N-NH-CO-X-Y。
在本發明的一個實施方式中，蒽環衍生物具有通式
其中 R1是OCH3、H、OH或OC2H5； R2是糖苷，特別是3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-來蘇糖(lyxo)-雜吡喃糖基(heteropyranosyl)、3-氨基-2，3，6-三脫氧-4-O-(四氫-2H-吡喃-3-基)-α-L-來蘇糖-吡喃己糖基(hexapyranosyl)或3-氨基-2，3，6-三脫氧-4-O-(4-O-四氫-2H-吡喃-3-基-四氫-2H-吡喃-3-基)-α-L-來蘇糖-吡喃己糖基； R3是H、OH或OCH3，和 n是1至12的整數，且特別地， 阿霉素
柔紅霉素
表柔比星
伊達比星
且n＝1-12。
在一個具體實施方式
中，蒽環是阿霉素，且n＝5，即蒽環衍生物是阿霉素的6-順丁烯二酰亞胺己酰基腙衍生物。
在本發明的另一個實施方式中，蒽環衍生物具有通式
其中 R1是OCH3、H、OH或OC2H5； R2是糖苷，特別是3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-來蘇糖-雜吡喃糖基、3-氨基-2，3，6-三脫氧-4-O-(四氫-2H-吡喃-3-基)-α-L-來蘇糖-吡喃己糖基或3-氨基-2，3，6-三脫氧-4-O-(4-O-四氫-2H-吡喃-3-基-四氫-2H-吡喃-3-基)-α-L-來蘇糖-吡喃己糖基； R3是H、OH或OCH3，和 n是1至12的整數，且特別地， 阿霉素
柔紅霉素
表柔比星
伊達比星
且n＝1-12。
在一個具體實施方式
中，蒽環是阿霉素且n＝1，即蒽環是阿霉素的6-苯基乙酰基腙衍生物。
在本發明的另一個實施方式中，蒽環衍生物具有通式
其中 R1是OCH3、H、OH或OC2H5； R2是糖苷，特別是3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-來蘇糖-雜吡喃糖基、3-氨基-2，3，6-三脫氧-4-O-(四氫-2H-吡喃-3-基)-α-L-來蘇糖-吡喃己糖基或3-氨基-2，3，6-三脫氧-4-O-(4-O-四氫-2H-吡喃-3-基-四氫-2H-吡喃-3-基)-α-L-來蘇糖-吡喃己糖基； R3是H、OH或OCH3，和 阿霉素
柔紅霉素
表柔比星
伊達比星
在一個具體實施方式
中，蒽環是阿霉素，且順丁烯二酰亞胺衍生物是3-或4-順丁烯二酰亞胺苯甲酸酰肼，即蒽環衍生物是阿霉素的3-或4-順丁烯二酰亞胺苯甲酰基腙衍生物。
本發明制劑優選是水性制劑，特別是包含至少10％重量，更優選至少50％重量水的制劑。特別優選地，該制劑是藥用組合物。
依照本發明，蒽環化合物(特別是蒽環衍生物)與芳族或雜環化合物的比例可有所不同。蒽環衍生物與芳族或雜環化合物的優選比例約為0.5至10，特別為0.8至5(指重量)。
制劑中蒽環化合物的量，優選為0.1％重量至10％重量，更優選0.5％重量至5％重量，基于制劑總重。
芳族或雜環化合物(特別是芳族化合物)的量，優選為0.1％重量至10％重量，特別為0.2％重量至5％重量。
通常，在加入蒽環衍生物之前將本發明的芳族或雜環化合物加到水或緩沖液中，但是如果需要，也可以在蒽環衍生物之后加入芳族或雜環化合物。
緩沖溶液由制備緩沖液的常用鹽制得，例如鈉或鉀的磷酸鹽、碳酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽或檸檬酸鹽。此外，制劑可以包含藥用溶劑或增溶劑，例如叔丁醇、1-丁醇、2-丁醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、多元醇(macrogols)、聚乙二醇或聚環氧乙烷、吐溫(Tween)、Cremophor或聚乙烯吡咯烷酮。此外，制劑可以包含賦形劑，例如蔗糖、甘露醇或乳糖。為穩定性原因，緩沖液-隨其組成而定-可以預冷至-20℃。
緩沖液的pH值通常為pH 4.0-9.0，優選為pH 5.0-8.0。
在本發明的一個具體實施方式
中，在D，L-N-乙酰基色氨酸的存在下配制阿霉素的6-順丁烯二酰亞胺己酰基腙衍生物。阿霉素的6-順丁烯二酰亞胺己酰基腙衍生物(DOXO-EMCH)與D，L-N-乙酰基色氨酸的摩爾比約為0.5至2.0。為了制備藥用組合物，將阿霉素的6-順丁烯二酰亞胺己酰基腙衍生物加到預冷的水中或預冷的磷酸鈉緩沖液(pH 5.0-6.5)中，其中包含作為賦形劑的蔗糖或甘露醇和作為本發明雜環化合物的D，L-N-乙酰基色氨酸，所述雜環化合物可降低溶液粘度并使無菌過濾變為可能。為穩定性原因，將緩沖液預冷到+6至-5℃的溫度。如果不存在D，L-N-乙酰基色氨酸，則由于DOXO-EMCH溶液的高粘度，不可能進行無菌過濾。為了無菌過濾，使用市面上可購得的帶0.2μm過濾器的濾筒。無菌過濾之后，將DOXO-EMCH溶液裝入小瓶并冷凍干燥。
在本發明的另一個具體實施方式
中，在D，L-N-乙酰基色氨酸和叔丁醇的存在下配制阿霉素的6-順丁烯二酰亞胺己酰基腙衍生物。阿霉素的6-順丁烯二酰亞胺己酰基腙衍生物(DOXO-EMCH)與D，L-N-乙酰基色氨酸的比約為0.5-2.0。為了制備藥用組合物，將阿霉素的6-順丁烯二酰亞胺己酰基腙衍生物加到預冷的磷酸鈉緩沖液(pH5.0-6.5)和叔丁醇的混合物中，其中包含作為賦形劑的蔗糖或甘露醇和作為本發明雜環化合物的D，L-N-乙酰基色氨酸，雜環化合物可降低溶液粘度并使無菌過濾變為可能。緩沖液混合物中叔丁醇的含量約為20-80％，在一個優選的實施方式中該含量為50％。為穩定性原因，將緩沖液混合物預冷到+6至-15℃的溫度。如果不存在D，L-N-乙酰基色氨酸，則由于DOXO-EMCH溶液的高粘度，不可能進行無菌過濾。為了無菌過濾，使用市面上可購得的帶0.2μm過濾器的濾筒。無菌過濾之后，將DOXO-EMCH溶液裝入小瓶并冷凍干燥。
用以下非限制性實施例對本發明進行闡述。
實施例1 向帶有頂端攪拌器的夾套容器，加入含10mM磷酸鈉、0.6％D，L-N-乙酰基色氨酸和5％D-蔗糖的pH值為6.0的無菌緩沖液4767ml。攪拌緩沖液并借助于循環鹽水溶液，調整緩沖液溫度至+5℃。向預冷的緩沖液中，加入96.458g鹽酸阿霉素的6-順丁烯二酰亞胺己酰基腙衍生物(DOXO-EMCH HCl)。攪拌使DOXO-EMCH HCl溶解，并在-3℃下經Acropak 500過濾器(0.8/0.2μm)無菌過濾到另一個夾套容器裝置中。攪拌下，向50ml小瓶立即裝入體積6.1和12.2ml，相當于每瓶含DOXO-EMCH HCl 122mg和244mg。將填裝好的托盤放置在凍干機中，并依照下面的凍干周期進行冷凍干燥 溫度(攝氏度)時間(小時) -20 1:00 -45 2:00 -45 5:00 -50 0:30 真空.1mbar -25 2:00 -25 23:00 -25 23:00 -25 4:00 20 2:00 20 20:00 20 10:00 實施例2 向帶有頂端攪拌器的夾套容器，加入叔丁醇和20mM磷酸鈉/10％蔗糖、1.2％N-乙酰基色氨酸(pH6.0)的無菌1∶1混合物500ml。攪拌緩沖液混合物并借助于循環鹽水溶液，調整緩沖液溫度至0℃。向預冷的緩沖液混合物中，加入10g鹽酸阿霉素的6-順丁烯二酰亞胺己酰基腙衍生物(DOXO-EMCH HCl)。攪拌30分鐘使DOXO-EMCH HCl溶解，并在-8℃下經Acropak過濾器(0.8/0.2μm)無菌過濾到另一個夾套容器裝置中。攪拌下，向100ml小瓶，立即裝入體積15ml，相當于每瓶含DOXO-EMCH 300mg。將填裝好的托盤放置在凍干機中，并依照下面的凍干周期進行冷凍干燥 溫度(攝氏度)時間(小時) -20 1:00 -45 2:00 -45 5:00 -50 0:30 真空.1mbar -252:00 -2523:00 -2523:00 -254:00 20 2:00 20 20:00 20 10:00
權利要求
1.包含蒽環化合物和芳族或雜環化合物的制劑。
2.權利要求1的制劑，其中蒽環化合物是得自阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星或洋紅霉素的蒽環衍生物。
3.前述權利要求中任一項的制劑，其中蒽環化合物是蒽環腙衍生物。
4.前述權利要求中任一項的制劑，其中蒽環衍生物具有通式
其中
R1是OCH3、OC2H5、H或OH，R2是糖苷，R4和R5獨立為H、OH、C1-C4烷基，特別是C2H5、OC1-C4烷基或C(CH2R3)＝N-NH-CO-X-Y，其中R3為H或OH，X是連接基團，特別為-(CH2)n-、-(CH2)n-C6H4-或-C6H4-，其中n＝1-12，且Y為結合基團，特別為順丁烯二酰亞胺基、鹵代乙酸酰胺基、鹵代乙酸酯基、吡啶基二硫基、N-羥基琥珀酰亞胺酯基、異硫氰酸酯基、二硫基、乙烯基羰基、吖丙啶基或乙炔基，但R4和R5至少其一為C(CH2R3)＝N-NH-CO-X-Y。
5.前述權利要求中任一項的制劑，其中蒽環衍生物具有通式
其中
R1是OCH3、H、OH或OC2H5；
R2是糖苷，特別是3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-來蘇糖-雜吡喃糖基、3-氨基-2，3，6-三脫氧-4-O-(四氫-2H-吡喃-3-基)-α-L-來蘇糖-吡喃己糖基或3-氨基-2，3，6-三脫氧-4-O-(4-O-四氫-2H-吡喃-3-基-四氫-2H-吡喃-3-基)-α-L-來蘇糖-吡喃己糖基；
R3是H、OH或OCH3，且n是1至12的整數，且特別地，
阿霉素
柔紅霉素
表柔比星
伊達比星
且n＝1-12。
6.權利要求1至3中任一項的制劑，其中蒽環衍生物具有通式
其中
R1是OCH3、H、OH或OC2H5；
R2是糖苷，特別是3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-來蘇糖-雜吡喃糖基、3-氨基-2，3，6-三脫氧-4-O-(四氫-2H-吡喃-3-基)-α-L-來蘇糖-吡喃己糖基或3-氨基-2，3，6-三脫氧-4-O-(4-O-四氫-2H-吡喃-3-基-四氫-2H-吡喃-3-基)-α-L-來蘇糖-吡喃己糖基；
R3是H、OH或OCH3，和
n是1至12的整數，且特別地，
阿霉素
柔紅霉素
表柔比星
伊達比星
且n＝1-12。
7.權利要求1至3中任一項的制劑，其中蒽環衍生物具有通式
其中
R1是OCH3、H、OH或OC2H5；
R2是糖苷，特別是3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-來蘇糖-雜吡喃糖基、3-氨基-2，3，6-三脫氧-4-O-(四氫-2H-吡喃-3-基)-α-L-來蘇糖-吡喃己糖基或3-氨基-2，3，6-三脫氧-4-O-(4-O-四氫-2H-吡喃-3-基-四氫-2H-吡喃-3-基)-α-L-來蘇糖-吡喃己糖基；
R3是H、OH或OCH3，和
n是1至12的整數，且特別地，
阿霉素
柔紅霉素
表柔比星
伊達比星
8.權利要求5至7中任一項的制劑，其中蒽環為阿霉素。
9.權利要求5至8中任一項的制劑，其中n＝5。
10.權利要求5至9中任一項的制劑，其中蒽環為阿霉素且n＝5。
11.前述權利要求中任一項的制劑，其中芳族或雜環化合物是單環的。
12.權利要求1至11中任一項的制劑，其中芳族化合物是未取代或取代的苯甲酸。
13.權利要求1至11中任一項的制劑，其中芳族化合物是羥基苯甲酸、烷基羥基苯甲酸或芐基醇。
14.權利要求1至11中任一項的制劑，其中雜環化合物是煙酸。
15.權利要求1至11中任一項的制劑，其中芳族或雜環化合物是氨基酸。
16.權利要求1至11中任一項的制劑，其中芳族或雜環化合物是N-取代的氨基酸。
17.權利要求15至16中任一項的制劑，其中氨基酸是酪氨酸、苯丙氨酸、組氨酸或色氨酸。
18.權利要求16的制劑，其中氨基酸是D-N-乙酰色氨酸、L-N-乙酰色氨酸，或D，L-N-乙酰色氨酸。
19.前述權利要求中任一項的制劑，其中芳族或雜環化合物是雙環、三環或四環的。
20.權利要求19的制劑，其中雜環化合物是核黃素或其衍生物。
21.前述權利要求中任一項的制劑，其中蒽環衍生物和芳族或雜環化合物被制成藥學上可接受的溶液或凍干形式。
22.前述權利要求中任一項的制劑，其還包含叔丁醇和/或蔗糖。
23.前述權利要求中任一項的制劑，其經過無菌過濾。
24.權利要求21的藥用組合物，其用于治療癌癥。
25.通過加入芳族和/或雜環化合物降低蒽環化合物溶液凝聚和/或粘度的方法。
全文摘要
本發明涉及包含蒽環化合物和芳族或雜環化合物的制劑。
文檔編號A61K45/06GK101743020SQ200880024252
公開日2010年6月16日 申請日期2008年5月16日 優先權日2007年5月16日
發明者F·克拉茨 申請人:Ktb腫瘤研究有限責任公司