動脈粥樣硬化的治療的制作方法

專利名稱：：動脈粥樣硬化的治療的制作方法
技術領域：
：本發明涉及動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化風險疾病(atherosclerosisriskdisease)和動脈粥樣硬化后遺癥的預防和治療。動脈粥樣硬化性后遺癥，如外周動脈閉塞疾病(peripheralarterialocclusiondisease)、冠心病以及中風性腦發作(apoplecticcerebralinsultus)，仍屬于美國、歐洲、和亞洲的大部分地區死亡的主要原因。動脈粥樣硬化的發展被認為是動脈血管壁的慢性進行性炎癥，其特征在于生長因子、細胞因子和細胞相互作用的復雜相互作用。根據“對損傷進行應答”的假設，內皮的“損傷”構成了疾病的最初事件，其導致引起一連串細胞相互作用的內皮機能障礙，最終形成動脈粥樣硬化性病變。作為推進這種“損傷”的風險因素，提及了與動脈粥樣硬化在統計學上顯著關聯的外源和內源的影響。例如，提高的和經修飾的LDL、Lp(a)、高動脈壓(arterialhypertension)、糖尿病(Diabetesmellitus)禾口高高半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinaemia)屬于這些內皮損傷因素中最重要的因素。由于內皮不構成剛性的屏障，而是構成極為動態的屏障，所以在內皮機能障礙過程中，除了脂蛋白的滲透性增加之外，還發生多種分子變化，這些分子變化對單核細胞、T淋巴細胞和內皮細胞的相互作用具有決定性的影響。通過類型為E、L和P選擇蛋白、整聯蛋白、ICMA-I、VCAM-I和血小板-內皮-細胞粘附分子-1內皮粘附分子的內皮粘附分子的表達，產生單核細胞和T淋巴細胞在內腔側的粘附。白細胞在內皮上后續的遷移是通過MCP-1、白介素-8、PDGF,M-CSF和骨橋蛋白介導的。經由所謂的清除受體(scavengerrec印tor)，內膜中存在的巨噬細胞和單核細胞能夠吸收透入的LDL顆粒并將它們作為胞質中的膽固醇酯泡保留。以這種方式形成的泡沫細胞主要在血管內膜區內的組中積累并形成在童年已經出現的“脂紋”病變(lesion)。LDL是低密度的脂蛋白并且是通過脂肪分解酶的分解代謝作用從富含甘油三酯的VLDL顆粒形成的。除了它們對中膜的內皮細胞和平滑肌細胞的損害性之外，LDL還對單核細胞具有趨化作用，并且能夠借由基因擴增增加內皮細胞的MCSF和MCP-I的表達。與LDL相反，HDL能夠通過載脂蛋白E的介導從荷載的巨噬細胞攝取膽固醇酯，在所謂的HDLc復合物的形成下。通過SR-Bl受體的相互作用，這些荷載膽固醇酯的顆粒能夠與肝細胞或與腎上腺皮質的細胞結合并遞送膽固醇分別用于膽汁酸和類固醇的產生。將這種機制稱為逆向膽固醇轉運并闡明了HDL的保護性功能。活化的巨噬細胞能夠經由HLA-DR呈遞抗原并由此活化CD4和CD8淋巴細胞，所述CD4和CD8淋巴細胞繼而被刺激分泌細胞因子，如IFN-Y和TNF-α，另外還促成增加炎性反應。在更進一步的疾病階段中，中膜的平滑肌細胞開始生長進入已經因炎癥而發生了變化的內膜區。由此，在這個階段形成中間病變(intermediarylesion)。從中間病變開始，進行性和并發性的病變將隨著時間發展，其在形態學上的特征為壞死核心、細胞碎屑和在內腔側富含膠原的纖維蛋白性帽(fibrinouscaprichincollagen)。如果細胞數和脂類化合物(lipoids)的部分連續增加，那么會在內皮中產生撕裂，并且會曝露帶有血栓特性的表面。由于在這些撕裂處的血小板的粘附和活化，會釋放含有細胞因子、生長因子和凝血酶的顆粒。巨噬細胞的蛋白水解酶負責削弱(thin)纖維蛋白性帽，最終其會導致連續凝血作用的血小板(plaqueswithconsecutivethrombosis)的破裂和血管的狹窄以及末端血管的急性缺血。多種風險因素負責動脈粥樣硬化病變的形成。高脂蛋白血癥、高動脈壓和煙堿的濫用在這方面特別重要。一種涉及總膽固醇和LDL膽固醇過度增加的疾病是家族性高膽固醇血癥(FH)。其屬于最常見的單基因遺傳代謝病。中度雜合形式以15000的頻率出現，純合形式為11百萬，顯然更罕見。家族性高膽固醇血癥的原因是19號染色體短臂上LDL受體基因中的突變。這些突變可以是缺失、插入或點突變。家族性高膽固醇血癥中脂蛋白的特征性現象(finding)是總膽固醇和LDL膽固醇的增加，大多數情況下甘油三酯和VLDL濃度正常。HDL通常下降。在表型上，存在IIAa-高脂蛋白血癥類型。與正常水平相比，在雜合形式中，總膽固醇增加2到3倍，在純合形式中其增加5到6倍。在臨床上家族性高膽固醇血癥本身通過早期冠狀動脈硬化顯現。作為一種規律，在雜合的男性中，冠心病(CHD)的第一癥狀出現在他們的年齡為三十至四十歲之間，在女性中平均晚10年。50%患病男性在他們50歲之前死于他們的冠狀動脈硬化的后果。除了大幅升高的LDL水平，降低的HDL濃度也是動脈粥樣硬化的快速發展的原因。動脈粥樣硬化性變化也可能在心外血管如主動脈、頸動脈和外周動脈上逐漸顯現。對于該疾病的純合形式，冠狀動脈硬化早在兒童期已經逐漸形成。第一次心肌梗死通常在十歲之前發生，并且在大多數情況下患病的人在他們20歲之前死亡。黃瘤的發展是血清膽固醇水平和疾病持續時間的函數。約75%超過20歲的患病雜合個體展現出腱黃瘤。幾乎100%的純合個體具有皮膚和腱黃瘤。脂質沉積也可發生在眼瞼上和角膜內(黃色斑(xanthelasmas)；脂性弓(Arcuslipoides))。然而，這些不是高膽固醇血癥的特異性病征，因為它們在正常膽固醇水平時也存在。另外，與I7H—起，頻繁發生急性關節炎和腱鞘炎(tendosynovitides)。各脂蛋白在大小和密度方面不同，因為它們含有大小不同的脂質和蛋白質部分，即所謂的脫輔基蛋白。密度隨著蛋白質部分的增加和脂質部分的降低而增加。由于它們的密度不同，可以通過超速離心將它們分成不同的級分。這是將脂蛋白歸類到它們的下列主要群組的基礎乳糜微粒、極低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、脂蛋白(a)(Lp(a))。致動脈粥樣硬化可能性高的脂蛋白中主要為LDL、Lp(a)和VLDL。LDL的密度約為d=1.006-1.063g/ml。核心由酯化的膽固醇分子形成。這種高疏水性核心被磷脂外膜、非酯化膽固醇和一個單獨的ApoBlOO分子包圍。另外，脫輔基蛋白E存在于LDL顆粒的表面。LDL的功能在于將膽固醇轉運至外周組織(由脫輔基蛋白B-100介導)，在那里膽固醇經由LDL受體被攝取進入細胞。在廣泛的流行病學研究中，能夠證明血清膽固醇水平和冠心病發生之間的正關聯性。高于160mg/dl的LDL膽固醇水平構成高心血管風險。除了LDL膽固醇水平，保護血管的HDL膽固醇的水平在評估心血管疾病的風險概況時也發揮重要作用。低于35mg/dl的水平與提高的風險有關。VLDL是具有低密度(d=0.94-1.006g/ml)和高甘油三酯份額的脂蛋白。大體上，VLDL含有脫輔基蛋白C和小部分的脫輔基蛋白B-100和Ε。與乳糜微粒不同，VLDL不是由食物脂質組成的，而是在肝臟中自內源形成的甘油三酯合成并分泌到循環中的。對于乳糜微粒，甘油三酯通過脫輔基蛋白C-II激活的脂蛋白-脂肪酶水解，并將游離脂肪酸供應給肌肉和脂肪組織。將剩余的富含膽固醇的VLDL殘余物稱為中密度脂蛋白，原因是它們的密度較高。脂蛋白(a)(Lp(a))具有1.05-1.12g/ml的密度并且在其組成上類似于LDL。除了脫輔基蛋白B-100，其蛋白質部分由脫輔基蛋白(a)組成，脫輔基蛋白(a)是Lp(a)的特征。迄今為止，對于Lp(a)的生理學和功能知之甚少。由于脫輔基脂蛋白(a)分子與纖溶酶原具有高序列同源性，所以設想Lp(a)即促進動脈粥樣斑塊上血栓的形成又具有致動脈粥樣硬化效果。Lp(a)與脫輔基蛋白B—起存在于動脈粥樣硬化損傷中。回顧性研究已經顯示了增加的Lp(a)和CHD之間的關聯。同樣，許多前瞻性研究的后續分析已經顯示Lp(a)是CHD發生的獨立風險因素。15-35mg/dl的水平被認為是正常的。迄今為止，能夠通過飲食或通過藥物來影響Lp(a)。因此，將治療手段限制在減少進一步的風險因素。具體而言，LDL膽固醇的減少似乎使Lp(a)的心血管風險降低。另外，在動脈粥樣硬化的發病機理中，凝固因子也有可觀的病理學重要性。流行病學的發現提示了血漿中血纖維蛋白原濃度和冠心病(并且主要是心肌梗死)的發展之間的關聯。在此背景下，提高的血纖維蛋白原水平(>300mg/dl)證明是心血管疾病的獨立指示物和風險因素。而高濃度的組織纖溶酶原激活物抑制劑tPA-I也與CHD的發生有關。高甘油三酯血癥和冠狀血管風險之間的關系在各種情況下不同，其依賴于血脂升高的原因。盡管存在對是否將甘油三酯認作獨立風險因素的討論，但是毋庸置疑的是它們在冠心病的發病機理中起重要作用。在展現出高LDL膽固醇和高甘油三酯水平的患者中所述疾病的發病率最高。膽固醇酯轉移蛋白(CETP)是穩定的血漿糖蛋白，其負責將中性脂質和磷脂在脂蛋白之間轉移并且其下調HDL的血漿濃度。已經提出對CETP脂質轉移活性的抑制是用于增加HDL血漿水平的治療方法。有多種理由提示血漿中CETP活性的降低應該導致HDL水平的增加。由此，CETP通過將膽固醇酯從HDL轉移至LDL和VLDL來降低HDL濃度。在使用兔和倉鼠的動物實驗中，使用抗CETP單克隆抗體、反義寡核苷酸或CETP抑制劑對CETP的瞬時抑制導致了HDL水平的增加。使用反義寡核苷酸的持續CETP抑制使HDL水平增加，并由此導致動脈粥樣硬化的兔動物模型中動脈粥樣硬化損傷的減少。文獻中記載了幾種CETP抑制劑，其中的一些處于臨床試驗中(例如Anacetrapib(KrishnaR.,Lancet370(9603)(2007)1907-14)禾口Torcetrapib(Sikorski，J.A.，J.Med.Chem.49(1)(2006)1-22))。在US5，512，548和WO93/011782中，描述了能夠抑制CETP(其催化膽固醇酯從HDL向VLDL和LDL的轉移)的多肽及其類似物，并因此若向患者施用則具有抗動脈粥樣硬化活性。根據這些文獻，這樣的CETP多肽抑制劑源自多種來源的載脂蛋白C-I，其中特別是已經將直到氨基酸36的N-末端片段鑒定為CETP抑制劑。在US5，880，095A中，也公開了CETP結合肽，其能夠抑制個體中CETP的活性。所述CETP抑制性蛋白包含豬載脂蛋白C-III的N末端片段。在US2006/0276400和WO96/034888中公開了源自CETP并包含T細胞和/或B細胞表位的肽。這些肽能夠在體內誘導CETP特異性抗體的形成。在US2004/0087481和US6，410,022B1中，公開了由于誘導CETP特異性免疫應答而能夠用于治療和預防心血管疾病如動脈粥樣硬化的肽。這些肽包含不是源自CETP的T輔助細胞表位，和至少一個來自CETP并且可以是直接源自CETP的B細胞表位。有利的是T輔助細胞表位源自破傷風類毒素并且與至少一個CETP的B細胞表位共價連接。通過使用對于生物體是外源的T輔助細胞表位，有可能在個體體內誘導抗體，所述抗體針對由至少一個CETP-B細胞表位組成的肽部分。在MaoD等(Vaccine24(2006):4942_4950)中，描述了包含編碼CETP的B細胞表位的核酸分子的質粒作為疫苗的用途。在WO2006/029982中，描述了將用于制造藥物的CETP模擬表位，所述藥物用于治療或預防動脈粥樣硬化。最近，已經提出了有關CETP的疫苗方法。由此，例如，已經用含有負責膽固醇-酯轉移的那種CETP肽作為抗原的疫苗處理過兔。免疫的兔具有降低的CETP活性和改變的脂蛋白水平，其中HDL值升高且LDL值降低。此外，處理過的動脈粥樣硬化模型試驗動物還顯示出與對照動物相比減少的動脈粥樣硬化損傷。公布了II期臨床研究的結果，該研究是由美國生物技術公司Avant使用疫苗CETi-I進行的(BioCenturyExtraForWednesday,2003年10月22日)。在此II期研究中，正如之前的I期研究一樣，其證明了非常好安全概況且沒有任何有問題的副作用，允許得到這樣的結論，即預期基本上沒有來自抗CETP接種方法的副作用。然而，關于效力，Avant疫苗是令人失望的，因為它沒有產生顯著優于通過安慰劑處理獲得的HDL水平的提高的HDL水平。CETi-I疫苗的問題是它使用內源抗原。人免疫系統相對于內源結構是耐受的，因為對于大多數內源分子，除了CETP之外，沒有形成自身抗體是致命的。因此，CETi-I疫苗的目的是破壞內源耐受性，顯然它尚未達到足夠的程度。如此，本發明的目的是提供用于抗CETP疫苗的抗原，所述抗原經選擇從而使免疫系統將它們認作外來的并因此不需要破壞自體耐受。這些抗原可以用于預防和/或治療動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化風險疾病和動脈粥樣硬化后遺癥。因此本發明涉及如下化合物用于生產藥物的用途，所述藥物用于預防和/或治療動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化風險疾病和動脈粥樣硬化后遺癥，所述化合物包含氨基酸序列(Z1)nX1X2X3X4(Z2)m,其中Z1是除C之外的氨基酸殘基，X1是選自由D、A、R、E、S、N、T和G組成的組的氨基酸殘基，X2是選自由F、A、W、R、S、L、Q、V和M組成的組的氨基酸殘基，X3是選自由L、A、S、W、E、R、I和H組成的組的氨基酸殘基，X4是選自由Q、A、H、D、K、R、S和E組成的組的氨基酸殘基，Z2是除C之外的氨基酸殘基，η是0-10的整數，優選0-9，m是0-3的整數，其不是，或不包含，膽固醇酯轉運蛋白(CETP)的4-16聚多肽片段或CETP表位，所述化合物對天然CETP糖蛋白特異性抗體具有結合能力，或包含選自下組的氨基酸序列SYHATFL、TMAFPLN、HYHGAFL、EHHDIFL、TGLSVFL、WMPSLFY,SMPffffFF,TMPLLFW、DTffPGLE,SMPPIFY、MPLffffffD,SMPNLFY、RMPPIFY,NPFEVFL、TLPNWFW,SMPLTFY,SPHPHFL、NFMSIGL,SQFLASL、WSffPGLN,IAffPGLD,SKFMDTL、SMPMVFY、YEWVGLM、KGFLDHL,HQSDDKMPWWFF,YVffQDPSFTTFF,YVffQDPSFTTFF,LPQTHPLHLLED、GPVSIYADTDFL、DSNDTLTLAAFL、NGSPALSHMLFL、TDYDPMWWFFGY,IFPLDSQffQTFff,NESMPDLFYQPS、DWGDKYFSSFWN,VSAYNNV和WPLHLWQ。本發明提供用于這些目的的CETP模擬表位。這些模擬表位能夠誘導抗體，所述抗體能夠抑制CETP酶活性。根據本發明的CETP模擬表位優選是其氨基酸序列與CETP的或CETP片段的氨基酸序列不同的抗原性多肽。在這個方面，本發明的模擬表位可以包含一種或多種非天然氨基酸(即不出自20種“經典”氨基酸)或它們可以完全由這樣的非天然氨基酸組成。另外，本發明的誘導抗CETP抗體的抗原可以由D-氨基酸或L-氨基酸或DL-氨基酸的組合組成，并且任選地它們可以通過進一步的修飾、閉合成環或衍生化而改變。合適的抗CETP抗體誘導抗原可以自可商購的肽文庫提供。優選地，這些肽的長度為至少4個氨基酸殘基，特別是至少7個氨基酸殘基，并有優選的長度可以長達16個，優選長達14或20個氨基酸(例如5-16個氨基酸殘基)。然而，根據本發明，更長的肽也可以非常好地用作抗CETP抗體誘導抗原。此外，本發明的模擬表位也可以是多肽的部分，并因此在它們的N末端和/或C末端包含至少一個另外的氨基酸殘基。本發明的模擬表位能夠結合抗體，所述抗體可以通過向哺乳動物施用與KLH或其它載體偶聯的C-FGFPEHLLVDFLQSLS(CETP蛋白的16個C-末端氨基酸)來獲得。一旦向哺乳動物施用，所述模擬表位能夠誘導相應的免疫應答，從而在所述哺乳動物中產生針對CETP的抗體。本發明的CETP模擬表位(即抗CETP抗體誘導抗原)能夠通過多種方法鑒定和制備，包括噬菌體文庫或肽文庫。例如，它們能夠依靠組合化學或依靠用于最多變結構的高通量篩選技術(Display:ALaboratoryManualbyCarIosF.Barbas(編輯)，等；WillatsWGPhagedisplay-practicalitiesandprospects.PlantMol.Biol.2002；50(6):837_54)來產生和鑒定。另外，根據本發明也可以采用基于核酸(“適配體”)的抗CETP抗體誘導抗原，并且這些也可以用最多變(寡核苷酸)文庫找到(例如具有2-180個核酸殘基)(例如Burgstaller等，Curr.Opin.DrugDiscov.Dev.5(5)(2002),690-700；FamuIok等，Acc.Chem.Res.33(2000)，591-599；Mayer等，PNAS98(2001)，4961-4965，等)。在基于核酸的抗CETP抗體誘導抗原中，核酸主鏈可以由例如天然磷酸二酯化合物提供，或者也可以由硫代磷酸酯或組合或化學變型(例如如PNA)提供，其中作為堿基，根據本發明主要可以采用U、T、A、C、G、H*mC。根據本發明可以使用的核苷酸的2'-殘基優選為H、0H、F、Cl、NH2、0-甲基、0-乙基、0-丙基或0-丁基，其中所述核酸也可以不同地修飾，即例如用保護基團修飾，如它們通常在寡核苷酸合成中所采用的。由此，基于適配體的抗CETP抗體誘導抗原也是本發明范圍內優選的抗CETP抗體誘導抗原。根據本發明，術語“模擬表位”指具有如下構象的分子，所述構象與所述分子是其模擬物的表位具有等同的拓撲學。所述模擬表位結合與期望的抗原免疫特異性結合的抗體的相同的抗原結合區。所述模擬表位將引發宿主中的免疫應答，所述宿主對該模擬表位是其模擬物的抗原是反應性的。所述模擬表位也可以在體外抑制測定法(例如ELISA抑制測定法)中發揮該模擬表位是其模擬物的表位的競爭者的功能，所述測定法涉及所述表位和結合所述表位的抗體。然而，在體外抑制測定法中，本發明的模擬表位可以不必要防止其所模擬的表位的結合或與其所模擬的表位的結合競爭，盡管其在向哺乳動物施用時能夠誘導特異性免疫應答。如用于本文，術語“表位”指由特定抗體分子識別的抗原的免疫原性區。概括而言，抗原會具有一個或多個表位，每個表位能夠結合識別特定表位的抗體。本發明中記載的氨基酸殘基的縮寫遵循IUPAC的建議<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>本發明的模擬表位能夠或者作為分離的肽或者作為另一肽或多肽的一部分通過本領域熟知的化學合成方法合成產生。或者，所述肽模擬表位能夠在產生該肽模擬表位的微生物中產生，然后將所述肽模擬表位分離并且若需要則進一步純化。所述肽模擬表位能夠在微生物諸如細菌、酵母或真菌中，在真核細胞諸如哺乳動物細胞或昆蟲細胞中，或在重組病毒載體諸如腺病毒、痘病毒、皰疹病毒、Simliki森林病毒、桿狀病毒、噬菌體、辛德比斯病毒(sindbisvirus)或仙臺病毒中產生。用于產生肽模擬表位的合適細菌包括大腸桿菌、枯草芽孢桿菌(B.subtilis)或任何其他能夠表達肽諸如所述肽模擬表位的細菌。用于表達肽模擬表位的合適酵母類型包括釀酒酵母(Saccharomycescerevisiae)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomycespombe)、假絲酵母(Candida)、巴其jf德畢赤酵母(Pichiapastoris)或任何其他能夠表達肽的酵母。相應的方法是本領域熟知的。用于分離和純化重組產生的肽的方法也是本領域熟知的并且包括例如凝膠過濾、親和層析、離子交換層析等。為了促進肽模擬表位的分離，可以制備融合多肽，其中將所述肽模擬表位翻譯融合(共價連接)至異源多肽，該異源多肽使得能夠進行親和層析。典型的異源多肽是His標記(例如His6；6個組氨酸殘基)、GST標記(谷胱甘肽S轉移酶)等。融合蛋白不僅促進對模擬表位的純化，還能防止模擬表位多肽在純化過程中被降解。如果希望在純化之后去除異源多肽，那么所述融合多肽可以在肽模擬表位和所述異源多肽的接合處包含切割位點。切割位點由酶所切割的氨基酸序列組成，所述酶對于該位點的所述氨基酸序列是特異性的(例如蛋白酶)。也可以在本發明的模擬表位的N末端和/或C末端處或附近對其進行修飾，從而在所述位置將半胱氨酸殘基結合在那里。在一個優選的實施方案中，使用置于末端(位于肽的N末端和C末端)的半胱氨酸殘基經由二硫鍵將肽環化。本發明的模擬表位可以用在多種測定法和試劑盒中，特別是在免疫測定法和試劑盒中。因此，特別優選的是所述模擬表位可以是另一肽或多肽(特別是在免疫測定法中作為報道分子使用的酶)的部分。這種報道酶包括例如堿性磷酸酶或辣根過氧化物酶。術語“動脈粥樣硬化后遺癥”或“動脈粥樣硬化的后遺癥”是指是動脈粥樣硬化的后果的疾病。這些疾病包括外周動脈閉塞性疾病(peripheralarterialocclusivedisease)、冠心病禾口腦中風發作(apoplecticcerebralinsultus)等(參見例如SteinbergD.J.LipidRes.(2005)46179-190；SteinbergD等J.LipidRes(2006)471339-1351)。根據本發明的另一優選實施方案，X1是D且X4是Q或H，優選Q。這樣的分子優選在其N末端包含具有序列XaXbXcXdXeXf的另外的氨基酸殘基，其中\是？、￥、1~或K，Xb是除C之外的氨基酸殘基，Xc是H，Xd是Y、L、H、V、Τ、I或F，Xe是Y、I、P、L、Q、S、R、T、F或A并且Xf是A、W、V、Q、L、S、I、R或Τ。根據本發明的一個優選實施方案，η是7，8或9，Z1是除C之外的氨基酸殘基或選自由F、G、F、Α、P、W、Y、S、G、D、L、Ε、K、Τ、P、I和M組成的組，優選選自由F、G、F、Α、P、Y、Τ、S、G、K和D組成的組，并且Z2選自由S、L、Α、W、L、N、Τ、I、Y和H組成的組。根據本發明的一個進一步優選的實施方案，X1選自由D、A、R、E和L組成的組，X2選自由F、Α、W、Q和R組成的組，X3選自由L、A和S組成的組，并且X4選自由Q、A和H組成的組。根據本發明的一個優選實施方案，X1是D，X2選自由F、Q和W組成的組，X3是L或S并且X4是Q或H。根據本發明的一個優選實施方案，所述化合物包含氨基酸序列FX8(F)OPX9HX10X1J12DX2X3X4X5X6X7,其中X8選自由G、A、F、Y和K組成的組，X9選自由E、Y、A、Q、K和S組成的組，X1。選自由H、V、L、F和I組成的組，X11選自由L、W、S、I、F和Y組成的組，X12是V、T、F或1，X5是S或Y，X6是L、A或I，X7是S、N或T，并且ο是或1。本發明的化合物優選包含氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7，其中X1選自由D、S、N、T和G組成的組、X2是F，X3是L，X4選自由Q、D、K、R、S和E組成的組，X5是S或T，X6是L并且X7是除C之外的氨基酸殘基，優選選自由S、Τ、A、M、F和W組成的組。根據本發明的一個優選實施方案，所述氨基酸序列選自下組SSLELFL、SFLDTLT,NFLKTLS,DFLRTLT,AFLDTLV,TFLSSLA,GFLDSLM、SPHPHFL、SNFLKTL、TGFLATL、SDFLRAL,SANPRDFLETLF、RMFPESFLDTLff,TIYDSFLDSLAS、KPYLLKDFLEAL、AMGPYDALDLFL、TWNPIESFLESL、QYQTPLTFLEAL、RHISPATFLEAL、HTDSFLSTFYGD、ADSTFTSFLQTL、GPVSIYADTDFL、DSNDTLTLAAFL、TPTHYYADFSQL、LPGHLIffDSLHY,LPQTHPLHLLED、IPYHHLVDQLHH、YPYHVQVDVLQN、IPSHHLQDSLQL、EYAHHTSLDLRQ、EPLHFRSDRIQA、ATPSHLIIDRAQ、APKHLYADMSQA、FKPAHVSIDWLQ、MPAHLSRDLRQS、NPKHYSIDRHQA、SPQHLTTDRAQA、TPFHFAQDSffQff,TPTHYYADFSQLLS、TPTHYYADFSQSLS、GTPTHYYADFSQLL、GTPTHYYADFSQSL、FGTPTHYYADFSQSLS、FGFPTHYYADFSQSLS、LPGHLIffDSLHY,LPGHLIWDSLHYL、LPGHLIffDSLHYLS,LPGHLIWDSLHSL、LPGHLIffDSLHSLS,GLPGHLIffDSLHYL,GLPGHLIffDSLHSL,FGLPGHLIffDSLHSLS,FGFPGHLIffDSLHSLS,LPQTHPLHLLED、IPYHHLVDQLHH、IPYHHLVDQLHLS、IPYHHLVDQLHSLS、FGIPYHHLVDQLHHLS、FGFPYHHLVDQLHSLS、YPYHVQVDVLQN、YPYHVQVDVLQNLS、TPYHVQVDVLQSLS、FGYPYHVQVDVLQNLS、FGFPYHVQVDVLQSLS、IPSHHLQDSLQL、IPSHHLQDSLQLLS、IPSHHLQDSLQSLS、GIPSHHLQDSLQLL、FGIPSHHLQDSLQLLS、FGFPSHHLQDSLQSLS、EYAHHTSLDLRQ、EPLHFRSDRIQA、EPLHFRSDRIQALS、EPLHFRSDRIQSLS、GEPLHFRSDRIQAL、FGEPLHFRSDRIQALS、FGFPLHFRSDRIQSLS、APKHLYADMSQA、APKHLYADMSQALS、APKHLYADMSQSLS、GAPKHLYADMSQAL、FGFPKHLYADMSQSLS、MPAHLSRDLRQS、MPAHLSRDLRQSL、MPAHLSRDLRQSLS、GMPAHLSRDLRQSL、FGFPAHLSRDLRQSLS、NPKHYSIDRHQA,TPFHFAQDSffQff,TPFHFAQDSffQffLS,TPFHFAQDSffQSLS,GTPFHFAQDSffQffL,FGFPFHFAQDSffQSLS,ACSFAYLYRC、ACFMGDKffVC,ACVLYPKAIC、ACYMGQQFVC、ACLTAYLHffC,ACTLFPVAYC、ACWLFPYAHC、ACKSINMWLC、ACQTINRWLC、FGFPEHLLVDFLQSLS、FGFPEHLLVDFLQSLS、FPEHLLVDFLQSL、AGFPEHLLVDFLQSLS、FAFPEHLLVDFLQSLS、FGAPEHLLVDFLQSLS、FGFAEHLLVDFLQSLS、FGFPAHLLVDFLQSLS、FGFPEALLVDFLQSLS、FGFPEHALVDFLQSLS、FGFPEHLAVDFLQSLS、FGFPEHLLADFLQSLS、FGFPEHLLVAFLQSLS、FGFPEHLLVDALQSLS、FGFPEHLLVDFAQSLS、FGFPEHLLVDFLASLS、FGFPEHLLVDFLQALS、FGFPEHLLVDFLQSAS、FGFPEHLLVDFLQSLA、FAFPAHLLVDFLQALA、AAFPAHLLADFLQALA、SPQHLTTDRAQA、SPQHLTTDRAQALS、SPQHLTTDRAQSLS、GSPQHLTTDRAQAL、FGFPQHLTTDRAQSLS,FGFPQHLTTDWAQSLS、FGFPQHLTTDRLQSLS、FGFPQHLTTDffLQSLS,ATPSHLIIDRAQ、ATPSHLIIDRAQSLS、FGFPSHLIIDRAQSLS、FGFPSHLIIDWAQSLS,FGFPSHLIIDWLQSLS、FGFPSHLIIDWSQSLS、FATPSHLIIDWLQSLS、FKPAHVSIDWLQ、FKPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQSLS、AGFPAHVSIDWLQSLS、FAFPAHVSIDWLQSLS、FGAPAHVSIDWLQSLS、FGFAAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSADWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQALS、FGFPAHVSIDffLQSLA,FAFPAHVSIDWLQALA、FGFAAHVSIDWLQSLS、FGFFAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIRWLQSLS、FGFPAHVSIEWLQSLS、FGFPAHVSIDWLNSLS、FGFPAHVSIDWLHSLS、AGFPAHVSIDWLQSLS、PGFPAHVSIDWLQSLS、WGFPAHVSIDWLQSLS,FAFPAHVSIDWLQSLS、FSFPAHVSIDWLQSLS、FYFPAHVSIDWLQSLS、FDFPAHVSIDWLQSLS、FGAPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQLLS、FGFPAHVSIDWLQWLS,FGFPAHVSIDWLQNLS、FGFPAHVSIDWLQTLS、FGFPAHVSIDWLQYLS、FGFPAHVSIDWLQSIS、FGFPAHVSIDWLQSLT、FGFPAHVSIDffLQSLY,FAFPAHVSIDffLQALA,FGFPAHVSIDRAQSLS、FGFPTHVSIDWLQSLS,FGFPFHVSIDWLQSLS、FGFPAHISIDWLQSLS、FGFPAHIIIDWLQSLS,FGFPAHLTTDWLQSLS、FGFPAHVFIDWLQSLS、FGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVSLDWLQSLS、FGFPAHVSADffLQSLS,TPTHYYADFSQSLS、FGFPAHVSIDWSQSLS、FGFPAHVSIDFSQSLS、FGFPSHIIIDWLQSLS、FGFPSHLIIEWLQSLS,AAFPAHLLADAAQALA、AAFPAHAAADFLQALA、AAFAAHLLADFLQAAA、AAAPAHLLVDAAQAAA、FAFPAHVFIDffLQSLS；FGFPAHVFIDWLQALS、FGFPAHVFIDWLQSLA、GFPAHVFIDWLQSLS、FPAHVFIDffLQSLS,PAHVFIDWLQSLS、FAFPAHVFIDffLQALA,FGFPEHLFVDFLQSLS、FGFPAHVHIDffLQSLS,FGFPAHVPIDWLQSLS、FGFPSHLFIDffAQSLS,PGFPAHVFIDWLQLIT、PAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVYIDffLQ,FGFPAHVFIDWLQ、DFGFPSHLIIDffLQSLS,DFGFPAHVFIDWLQSLN、PSHLIIDWLQ、PAHVFIDWLQ、DFGFPAHVTIDWLQSLN、DFGFPAHVLIDWLQSLN、FGFPAHVYIDffLQSLS,FGFPAHVFIDffLQSLN和FGFPAHVFIDWLQSLA。特別優選的按照本發明使用的模擬表位是SANPRDFLETLF、RMFPESFLDTLff,SFLDTLT,NFLKTLS,DFLRTLT,TFLSSLA,GFLDSLM、FGFPYHVQVDVLQSLS、FGFPSHLIIDRAQSLS,FKPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQSLS、FGFPQHLTTDRAQSLS、FGFPTHYYADFSQSLS、FGFPGHLIWDSLHSLS、FGFPYHHLVDQLHSLS、FGFPSHHLQDSLQSLS、FGFPLHFRSDRIQSLS、FGFPKHLYADMSQSLS、FGFPAHLSRDLRQSLS和FGFPFHFAQDSWQSLS。特別優選的按照本發明使用的模擬表位是FGFPSHLIIDffLQSLS,FGFPAHVFIDffLQSLS和FGFPAHVYIDWLQSLS。進一步優選模擬表位是FGFPAHVWIDWLQSLS,FGFPAHVFIDffLQSLN,FGFPAHFSIDWLQSLS,FGFPAHVSFDffLQSLS,FGFPEHVFIDWLQSLS,DFGFPAHVFIDWLQSLS,DFGFPSHLIIDffLQSLS,DFGFPAHVYIDffLQSLS,FGFPQHLFTDffLQSLS和FGFPKHLLVDFLQSLS。根據本發明的一個優選實施方案，將所述化合物與可藥用的載體偶聯，所述可藥用的載體優選KLH(匙孔血藍蛋白(KeyholeLimpetHemocyanin))、破傷風類毒素、清蛋白結合蛋白、牛血清清蛋白、Dendrimer(樹狀分子)(MAP；Biο1.Chem.358581)、肽接頭(或側翼區)以及Singh等，Nat.Biotech.17(1999)，1075-1081(特別是該文獻表1中的那些)和0'Hagan等，NatureReviews,DrugDiscovery2(9)(2003)，727-735(特別是其中描述的內源免疫加強化合物和遞送系統)中描述的佐劑物質，或它們的混合物。在本文語境中，綴合化學(例如經由異基雙功能化合物如GMBS，當然還有其他化合物如"BioconjugateTechniques”，GregT.Hermanson中所述)可以選自本領域技術人員已知的反應。另外，疫苗組合物可以用佐劑配制，優選溶解性差的鋁組合物，特別是氫氧化鋁。當然，也可以使用如MF59磷酸鋁、磷酸鈣、細胞因子(例如，IL-2、IL-12、GM-CSF)、皂苷(例如，QS21)、MDP衍生物、CpG寡聚物(oIigo)、LPS、MPL、聚膦腈(polyphosphazenes)、乳劑(例如，弗氏、SAF)、脂質體、病毒體、免疫刺激復合物(iscoms)Xochleates,PLG微粒、泊洛沙姆顆粒(poloxamerparticles)、病毒樣顆粒、不耐熱腸毒素(LT)、霍亂毒素(CT)、突變毒素(例如，LTK63和LTR72)、微粒和/或聚合脂質體等佐劑。本發明的化合物優選經由接頭與載體或佐劑結合，所述接頭選自NHS-聚(氧化乙烯)(PEO)(例如NHS-PEO4-馬來酰亞胺)。包含本化合物(模擬表位)和可藥用載體的疫苗可以通過任何合適的應用模式(例如i.d.、i.v.、i.p.、i.m.、鼻內、口服、皮下等)和任何合適的遞送裝置施用(0'Hagan等，NatureReviews,DrugDiscovery2(9)，(2003)，727-735)。本發明的化合物優選配制用于靜脈內、皮下、皮內或肌內施用(參見例如“HandbookofPharmaceuticalManufacturingFormulations",SarfarazNiazi,CRCPressInc,2004)o通常，疫苗以0.Ing-lOmg，優選lOng-lmg，特別是lOOng-lOOμg，或者，可選地，例如IOOfmol-IOμmol，優選地lOpmol-1μmol，特別是IOOpmo1-lOOnmol的量含有根據本發明的化合物。通常，疫苗還可以含有輔助物質，例如緩沖液、穩定劑等。本發明的另一個方面涉及由至少一個選自下組的氨基酸序列組成的肽SYHATFL、TMAFPLN,HYHGAFL、EHHDIFL、SSLELFL、TGLSVFL、WMPSLFY、SMPffffFF,TMPLLFW、DTffPGLE,SMPPIFY、MPLffffffD,SMPNLFY、RMPPIFY,NPFEVFL,TLPNWFff,SMPLTFY、SFLDTLT、NFLKTLS、DFLRTLT、AFLDTLV、TFLSSLA、GFLDSLM、SPHPHFL、NFMSIGL、SQFLASL、SNFLKTL、TGFLATL、WSffPGLN,IAWPGLD、SKFMDTL、SDFLRAL、SMPMVFY、YEffVGLM,KGFLDHL、SANPRDFLETLF、RMFPESFLDTLff,TIYDSFLDSLAS、HQSDDKMPffffFF,KPYLLKDFLEAL、AMGPYDALDLFL、TWNPIESFLESL、YVWQDPSFTTFF、QYQTPLTFLEAL、RHISPATFLEAL、HTDSFLSTFYGD、YVWQDPSFTTFF、ADSTFTSFLQTL、GPVSIYADTDFL、DSNDTLTLAAFL、NGSPALSHMLFL、TDYDPMWVFFGY、IFPLDSQffQTFff,NESMPDLFYQPS、DWGDKYFSSFWN,VSAYNNV、WPLHLffQ,TPTHYYADFSQL、LPGHLIffDSLHY,LPQTHPLHLLED、IPYHHLVDQLHH、YPYHVQVDVLQN、IPSHHLQDSLQL、EYAHHTSLDLRQ、EPLHFRSDRIQA、ATPSHLIIDRAQ、APKHLYADMSQA、FKPAHVSIDWLQ、MPAHLSRDLRQS、NPKHYSIDRHQA、SPQHLTTDRAQA、TPFHFAQDSffQff,TPTHYYADFSQLLS、TPTHYYADFSQSLS、GTPTHYYADFSQLL、GTPTHYYADFSQSL、FGTPTHYYADFSQSLS、FGFPTHYYADFSQSLS、LPGHLIffDSLHY,LPGHLIWDSLHYL、LPGHLIffDSLHYLS,LPGHLIffDSLHSL,LPGHLIffDSLHSLS,GLPGHLITOSLHYL、GLPGHLIWDSLHSL、FGLPGHLIffDSLHSLS,FGFPGHLIffDSLHSLS,LPQTHPLHLLED、IPYHHLVDQLHH、IPYHHLVDQLHLS、IPYHHLVDQLHSLS、FGIPYHHLVDQLHHLS、FGFPYHHLVDQLHSLS、YPYHVQVDVLQN、YPYHVQVDVLQNLS、YPYHVQVDVLQSLS、FGYPYHVQVDVLQNLS、FGFPYHVQVDVLQSLS、IPSHHLQDSLQL、IPSHHLQDSLQLLS、IPSHHLQDSLQSLS、GIPSHHLQDSLQLL、FGIPSHHLQDSLQLLS、FGFPSHHLQDSLQSLS、EYAHHTSLDLRQ、EPLHFRSDRIQA、EPLHFRSDRIQALS、EPLHFRSDRIQSLS、GEPLHFRSDRIQAL、FGEPLHFRSDRIQALS、FGFPLHFRSDRIQSLS、APKHLYADMSQA、APKHLYADMSQALS、APKHLYADMSQSLS、GAPKHLYADMSQAL、FGFPKHLYADMSQSLS、MPAHLSRDLRQS、MPAHLSRDLRQSL、MPAHLSRDLRQSLS、GMPAHLSRDLRQSL、FGFPAHLSRDLRQSLS、NPKHYSIDRHQA、TPFHFAQDSffQff,TPFHFAQDSffQffLS,TPFHFAQDSffQSLS,GTPFHFAQDSffQffL,FGFPFHFAQDSffQSLS,ACSFAYLYRC、ACFMGDKffVC,ACVLYPKAIC、ACYMGQQFVC、ACLTAYLHffC,ACTLFPVAYC、ACWLFPYAHC、ACKSINMWLC、ACQTINRWLC、FGFPEHLLVDFLQSLS、FGFPEHLLVDFLQSLS、FPEHLLVDFLQSL、AGFPEHLLVDFLQSLS、FAFPEHLLVDFLQSLS、FGAPEHLLVDFLQSLS、FGFAEHLLVDFLQSLS、FGFPAHLLVDFLQSLS、FGFPEALLVDFLQSLS、FGFPEHALVDFLQSLS、FGFPEHLAVDFLQSLS、FGFPEHLLADFLQSLS、FGFPEHLLVAFLQSLS、FGFPEHLLVDALQSLS、FGFPEHLLVDFAQSLS、FGFPEHLLVDFLASLS、FGFPEHLLVDFLQALS、FGFPEHLLVDFLQSAS、FGFPEHLLVDFLQSLA、FAFPAHLLVDFLQALA、AAFPAHLLADFLQALA、SPQHLTTDRAQA、SPQHLTTDRAQALS、SPQHLTTDRAQSLS、GSPQHLTTDRAQAL、FGFPQHLTTDRAQSLS、FGFPQHLTTDWAQSLS、FGFPQHLTTDRLQSLS、FGFPQHLTTDffLQSLS,ATPSHLIIDRAQ、ATPSHLIIDRAQSLS、FGFPSHLIIDRAQSLS、FGFPSHLIIDWAQSLS、FGFPSHLIIDWLQSLS,FGFPSHLIIDWSQSLS、FATPSHLIIDWLQSLS、FKPAHVSIDWLQ、FKPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQSLS、AGFPAHVSIDWLQSLS、FAFPAHVSIDWLQSLS、FGAPAHVSIDWLQSLS、FGFAAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSADWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQALS、FGFPAHVSIDffLQSLA,FAFPAHVSIDWLQALA、FGFAAHVSIDWLQSLS、FGFFAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIRWLQSLS、FGFPAHVSIEWLQSLS、FGFPAHVSIDWLNSLS、FGFPAHVSIDWLHSLS、AGFPAHVSIDWLQSLS、PGFPAHVSIDWLQSLS、WGFPAHVSIDWLQSLS,FAFPAHVSIDWLQSLS、FSFPAHVSIDWLQSLS,FYFPAHVSIDWLQSLS、FDFPAHVSIDWLQSLS、FGAPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQLLS、FGFPAHVSIDWLQWLS,FGFPAHVSIDWLQNLS、FGFPAHVSIDWLQTLS、FGFPAHVSIDWLQYLS、FGFPAHVSIDWLQSIS、FGFPAHVSIDWLQSLT、FGFPAHVSIDffLQSLY,FAFPAHVSIDffLQALA,FGFPAHVSIDRAQSLS、FGFPTHVSIDWLQSLS,FGFPFHVSIDWLQSLS、FGFPAHISIDWLQSLS、FGFPAHIIIDWLQSLS,FGFPAHLTTDWLQSLS、FGFPAHVFIDWLQSLS、FGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVSLDWLQSLS、FGFPAHVSADffLQSLS,TPTHYYADFSQSLS、FGFPAHVWIDWLQSLS、FGFPAHVFIDWLQSLN、FGFPAHFSIDWLQSLS、FGFPAHVSFDWLQSLS、FGFPEHVFIDWLQSLS、DFGFPAHVFIDWLQSLS、DFGFPSHLIIDWLQSLS,DFGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPQHFTDffLQSLS,FGFPKHLLVDFLQSLS、FGFPAHVSIDWSQSLS、FGFPAHVSIDFSQSLS、FGFPSHIIIDWLQSLS、FGFPSHLIIEWLQSLS、AAFPAHLLADAAQALA、AAFPAHAAADFLQALA、AAFAAHLLADFLQAAA、AAAPAHLLVDAAQAAA、FAFPAHVFIDffLQSLS；FGFPAHVFIDWLQALS、FGFPAHVFIDffLQSLA,GFPAHVFIDWLQSLS、FPAHVFIDffLQSLS,PAHVFIDffLQSLS,FAFPAHVFIDWLQALA、FGFPEHLFVDFLQSLS、FGFPAHVHIDWLQSLS、FGFPAHVPIDWLQSLS、FGFPSHLFIDWAQSLS、PGFPAHVFIDWLQLIT、PAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVYIDWLQ、FGFPAHVFIDWLQ、DFGFPSHLIIDffLQSLS,DFGFPAHVFIDWLQSLN、PSHLIIDWLQ、PAHVFIDWLQ、DFGFPAHVTIDffLQSLN,DFGFPAHVLIDffLQSLN,FGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVFIDWLQSLN和FGFPAHVFIDWLQSLA。本發明的肽最終是CETP的模擬表位，并且因此所述模擬表位能夠結合與CETP片段C-FGFPEHLLVDFLQSLS(CETP蛋白的16個C-末端氨基酸)結合的抗體。而本發明的另一方面涉及包含至少一種根據本發明的肽的藥物配制劑。本發明的肽可以配制在可以向個體施用的藥物配制劑中。可以使用這些配制劑例如用于預防和/或治療動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化風險疾病和動脈粥樣硬化后遺癥。所述配制劑中的肽可以自本文公開的肽的集合組合。另外，也可提供包含本發明的肽中的一種或多種并且能夠分開或共同向有需要的個體施用的藥物配制劑。本發明的肽可以混合成一種單一的藥物配制劑或兩種或三種的組合。所得配制劑在時間上可以在相同或不同的時刻施用。根據本發明的一個優選實施方案，所述配制劑中存在的肽是與可藥用載體偶聯的，所述可藥用載體優選KLH(匙孔血藍蛋白)。通過以下附圖和實施例進一步闡述本發明，但本發明不限于此。圖1顯示在用單克隆抗體“Paula”篩選噬菌體展示文庫Ph.D.7之后代表性競爭ELISA的結果。圖2a和2b顯示在用單克隆抗體“Paula”篩選噬菌體展示文庫Ph.D.12之后2個典型競爭ELISA的結果。圖3a和3b顯示在用mAbFrida篩選噬菌體展示文庫Ph.D.7之后2個典型競爭ELISA的結果。圖4a顯示在用單克隆抗體“Frida”篩選噬菌體展示文庫Ph.D.12之后代表性競爭ELISA的結果。圖4b顯示單克隆抗體“Frida”與涂覆有模擬表位-BSA的ELISA板的結合。圖5a和5b顯示在用單克隆抗體“Frida”篩選噬菌體展示文庫Ph.D.12之后代表性競爭ELISA的結果。圖6顯示在用單克隆抗體“Frida”篩選噬菌體展示文庫Ph.D.12之后兩種模擬表位的競爭ELISA的結果。圖7a至7d顯示體內實驗的抗體效價(抗小鼠IgG)，其中將以下模擬表位-BSA綴合物注射至小鼠中<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>圖8a和8b顯示在用單克隆抗體“Frida”篩選噬菌體展示文庫Ph.D.7C7之后兩個代表性競爭ELISA的結果。圖9顯示用于檢測“Frida”和環狀模擬表位的結合的體外ELISA試驗。圖IOa和IOb顯示使用FGFPSHLIIDWLQSLS,FGFPAHVFIDffLQSLS和FGFPAHVYIDffLQSLS的抑制ELISA測定法的結果。圖IOa(涂覆1μM肽。檢測αIgGl)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>圖IOb(涂覆1μM肽。檢測αIgGl)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>圖11顯示通過向小鼠施用的本發明的模擬表位在體內誘導針對CETP的抗體。Balb/c小鼠/30yg肽，2次注射，間隔2周。S3=第3次注射之后2周。明礬為佐劑。由模擬表位的注射誘導的相對于原始表位(P4073)的效價。孔涂覆50μ1的1μMp4073_BSA或1μg/ml活化的KLH。檢測αIgG<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>圖12a和12b顯示通過施用本發明的模擬表位體內誘導CETP特異性抗體。對P4073的效價及其與對所選CETP組(其顯示出針對p4073的高效價)的效價的關聯gr.4、gr.9、gr.10、gr.14、gr.16-20/gr.1(KLH)，gr.2(原始表位)作為對照。涂覆分別為重組GST-CETP或純化的兔CETP圖12a<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>圖12b<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>圖13顯示通過向小鼠施用的本發明的模擬表位在體內誘導針對CETP的抗體。將每組(各5只Balb/c小鼠)的血清組合，1100稀釋并分別在涂覆有重組GST-CETP或兔CETP的ELISA板上測試。使用algG檢測結合的抗體。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>圖14顯示CETP活性測定法，其中將0.6μ1人血清(具有內源CETP活性)與來自分別用KLH/明礬、p4703-KLH/明礬(原始CETP表位)或ρ4361(或ρ4362或ρ4325)模擬表位接種的野生型小鼠(不含CETP活性)的血清混合。能夠證明來自用P4361-KLH/明礬接種的小鼠的1.2μ1和0.6μ1血清的加入完全抑制CETP活性，而0.2μ1血清的加入相對于加入來自僅用KLH/明礬-對照或用原始表位(P4073-KLH/明礬)接種的小鼠的血清顯著降低了所述活性。圖15顯示向人血清加入p4325-KLH/明礬顯著抑制CETP活性。圖16顯示向人血清加入p4361-KLH/明礬顯著抑制CETP活性。圖17顯示向人血清加入p4362-KLH/明礬顯著抑制CETP活性。圖18a顯示使用模擬表位的抑制ELISA(涂覆1μM4073肽，檢測αIgGl)。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>圖18b顯示使用模擬表位的抑制ELISA(涂覆1μM4073肽，檢測αIgGl)。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>圖19a顯示肽ELISA，用C-DFGFPAHWIDWLQSLS(p4628_KLH/明礬)免疫，對原始表位的效價。圖19b顯示肽ELISA，用C-FGFPAHVFIDWLQSLN(p4474_KLH/明礬)免疫，對原始表位的效價。圖19c顯示肽ELISA，用C-FGFPAHVFIDWLQSLN(p4474_KLH/明礬)免疫，對原始表位的效價。圖19d顯示抗蛋白ELISA。為小鼠注射3次30μg指定的與KLH偶聯的模擬表位，用明礬作為佐劑。匯集來自各組(包含5只小鼠)的血清，1100稀釋并在涂覆有純化的兔CETP的ELISA板上測試。圖19e顯示抗蛋白ELISA，其中為小鼠注射3次30μg指定的與KLH偶聯的模擬表位，用明礬作為佐劑。將小鼠血清(來自單只小鼠)1100稀釋并在涂覆有純化的兔CETP的ELISA板上測試。實施例在高密度脂蛋白(HDL)中膽固醇的血漿濃度和冠心病(CHD)的發生之間存在強烈的反比關系。因此，當HDL降低時CHD的風險較高。盡管33%患有CHD的患者具有低HDL血漿水平，但是目前沒有有效的用于增加HDL血漿濃度的治療。飲食和適度運動不是有效的，抑制素僅實現HDL較低的5-7%的增加，而煙酸有副作用且順應性概況(complianceprofile)限制其使用。已經提出將抑制CETP活性作為增加血漿HDL水平的治療方法。CETP是促進中性脂質和磷脂在脂蛋白之間轉移并調節血漿HDL濃度的血漿糖蛋白。預期對CETP活性的抑制因多種原因增加血漿HDL濃度。CETP通過將膽固醇酯從HDL轉移到VLDL和LDL來降低HDL濃度在兔和倉鼠中通過單克隆抗體、小分子(Sikorski,J.A.，J.Med.Chem.49(1)(2006)1-22)或反義寡核苷酸對CETP的瞬時抑制引起HDL增加。在動脈粥樣硬化的兔模型中，使用反義核苷酸的持續CETP抑制增加了血漿HDL并減少了動脈粥樣硬化損傷。CETP轉基因小鼠和大鼠顯示出降低的血漿HDL。CETP活性降低的人具有升高的血漿HDL。最近，已經提出了疫苗方法。用含有對于中性脂質轉移功能關鍵的CETP區的人CETP衍生肽接種兔。接種的兔具有降低的CETP活性和改變的具有更低LDL和更高HDL濃度的脂蛋白譜。另外，顯示了CETP接種的兔與對照動物相比具有較小的動脈粥樣硬化損傷。以上討論的抗CETP疫苗方法的問題是疫苗配制劑包含自身肽并因此必須破壞對自身抗原的天然耐受。本發明描述了能夠用于接種的CETP模擬表位。所述模擬表位會誘導針對CETP的抗體的產生。所述CETP模擬表位沒有自身序列并因此無需破壞耐受。由此，大大促進了抗CETP抗體應答的誘導。用單克隆抗體(mAb)和(可商購的)肽文庫鑒定了所述模擬表位。使用了中和CETP活性的抗CETP單克隆抗體。這種mAb檢測到在CETP的C末端26個氨基酸內的序列對于中性脂質轉移活性是必須的。實施例1.用于篩選噬菌體文庫的單克隆抗體的產生A.)源自“融合物F”的2種抗體使用與KLH偶聯的原始CETP表位C-FGFPEHLLVDFLQSLS(CETP蛋白的16個C末端氨基酸)并以明礬為佐劑接種Balb/c小鼠。純化了2個雜交瘤克隆(均為IgGl)并用于篩選F5AF9G4("Paula")和F6F11D1(“Felix”)。這2種單克隆抗體在ELISA中識別注射的表位以及CETP蛋白。他們也能在Western印跡中使用以檢測CETP蛋白(在細菌中表達的重組蛋白以及從兔血清分離的蛋白質)。兩種抗體均不抑制CETP酶活性(用RoarCETP活性測定試劑盒測試，參見，例如US5，585，235；US5，618，683；US5，770，355)。B.)源自“融合物I”的2種抗體使用與KLH偶聯的原始CETP表位C-FGFPEHLLVDFLQSLS(CETP蛋白的16個C末端氨基酸)并以明礬為佐劑接種Balb/c小鼠。純化了2個雜交瘤克隆(均為IgGl)并用于篩選I2G6H5(“Frida”)和I2G6H7(“James”)。這2種單克隆抗體在ELISA中識別注射的表位以及CETP蛋白。他們也能在Western印跡中使用以檢測CETP蛋白(在細菌中表達的重組蛋白以及從兔血清分離的蛋白質)。與源自“融合物F”的抗體(參見A)相反，抗體“Frida”和“James”均抑制CETP酶活性(用RoarCETP活性測定試劑盒測試)。實施例2噬菌體展示，體外抑制ELISA和體內測試模擬表位在此實施例中使用的噬菌體文庫為Ph.D.7:NewEnglandBioLabsE8102L(線性7聚體文庫)Ph.D.C7C:NewEnglandBioLabsE8121L(7聚體文庫，環化肽)Ph.D.12:NewEnglandBioLabsE8111L(線性12聚體文庫)按照制造商的規程(ymineb.com)進行噬菌體展示。在2或3輪連續淘選之后，挑選單個噬菌體克隆并將噬菌體上清液施加到涂覆有用于所述淘選過程的抗體的ELISA板上。測序在此ELISA中為陽性的噬菌體克隆(對靶物的強信號，但是對非特異性對照無信號)。從DNA序列推導了肽序列。合成這些肽并在抑制ELISA中表征。1.體外抑制測定法(ELISA)將源自噬菌體展示的不同量的肽(2和20yg，如各圖中所指示的)與用于篩選過程的單克隆抗體一起溫育。將減小抗體與涂覆在ELISA板上的原始CETP表位(CETP蛋白的C末端16個氨基酸)后續結合的肽視為抑制性的(結果見圖19a-19c等)。2.樽擬表位的體內測試將抑制性以及一些非抑制性肽與KLH偶聯并與適當的佐劑(用于小鼠的氫氧化鋁和Gerbu100，及用于兔的氫氧化鋁或CFA/IFA)—起注射至小鼠中(野生型或CETP轉基因小鼠，皮下注射至脅內或真皮內注射如耳中)或兔中(皮下注射至脅內)。測定了對注射的肽以及對原始CETP表位的效價。此外，對于選擇的血清還測量了對CETP蛋白的免疫應答(結果參見圖7a_7d和圖19a_19e)。3.結果3.1.使用2種源自“融合物F”的抗體"Paula3.1.1.噬菌體展示文庫Ph.D.73.1.1.1.使用單克隆抗體‘‘Paula”的篩選在此篩選中鑒定了17個序列P2._8SYHATFLP2._9TMAFPLNP2._11HYHGAFLP2._12EHHDIFLP2._15SSLELFLP2._16TGLSVFLP3._2WMPSLFYP3._6，14，28SMPWWFFP3._9TMPLLFWP3._13DTWPGLEP3._16SMPPIFYP3._17MPLWWWDP3._18SMPNLFYP3._19RMPPIFYP3._21NPFEVFLP3._25TLPNWFWP3._26SMPLTFY代表性競爭ELISA的結果示于圖1。3.1.1.2.使用單克隆抗體‘‘Felix”的篩選在體外競爭實驗中鑒定了6個抑制單克隆抗體‘F2--9CSFLDTLTF3-6CNFLKTLSF3-18CDFLRTLTF3-23CAFLDTLVF3-34CTFLSSLAF3-38CGFLDSLM在體外競爭實§金中鑒定了另外12個不抑制單克隆抗體的結合的序列F2-2+5SPHPHFLF2-6NFMSIGLF2-16/F3-30SQFLASLF2-29SNFLKTLF3-l-_TGFLATLF3-ll-_WSWPGLNF3-17-IAWPGLDF3-32-SKFMDTLF3-41-SDFLRALF3-44-_SMPMVFYF3-49-YEWVGLMF3-64-KGFLDHL將所有在體外抑制單克隆抗體“Felix”的結合的模擬表位與KLH偶聯并分別皮下(至脅內；s.c.)或真皮內(i.d.)注射至野生型小鼠(沒有CETP蛋白的小鼠)、CETP-tg小鼠或兔，并誘導了對注射的肽和測試的所有佐劑(明礬和CFA(完全弗氏佐劑)；Gerbu)的免疫應答。對于以上列出的全部體外抑制性模擬表位，能夠在小鼠和兔中檢測對原始CETP表位起反應的抗體。對于6種模擬表位(參見下文和表1)中的5種，與純化的人CETP和重組表達的人CETP反應的抗體能夠在來自兔血清的ELISA中檢測到F2-9CSFLDTLTF3-6CNFLKTLSF3-18CDFLRTLTF3-34CTFLSSLAF3-38CGFLDSLM在第1周、第3周和第7周用每只小鼠30yg肽-KLH進行脅內皮下注射。在第1周、第3周和第6周用沒只小鼠10yg肽-KLH進行耳中的真皮內注射。在第3次注射之后2周取血清。含明礬(始終為每只小鼠lmg)的疫苗配制劑多至250yl，注射入一側的脅。明礬配制劑以每只小鼠lml(每側脅500iU)在作為緩沖液的lxPBS中。含Gerbu佐劑100(GerbuCat.Nr.#3100；始終為每只小鼠50u1佐劑)的疫苗配制劑:200iil，將100ill注射入每側的脅，包含lxHEPES作為緩沖液。表1效價測定的結果<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>P12-19SANPRDFLETLFP12-21RMFPESFLDTLffP12-37TIYDSFLDSLAS非抑制性的肽為P12-5/44/46/49HQSDDKMPffffFFP12-9KPYLLKDFLEALP12-24/43-_AMGPYDALDLFLP12-25TffNPIESFLESLP12-28+42YVffQDPSFTTFFP12-30QYQTPLTFLEALP12-35-RHISPATFLEALP12-39-HTDSFLSTFYGDP12-42-YVffQDPSFTTFFP12-45-ADSTFTSFLQTLP12-50-_GPVSIYADTDFLP12-51-DSNDTLTLAAFLP12-52-_NGSPALSHMLFLP12-53-TDYDPMWVFFGYP12-56-IFPLDSQffQTFffP12-58-NESMPDLFYQPSP12-61-DffGDKYFSSFffN2個典型競爭ELISA的結果示于圖2A和2b。將全部3種模擬表位與KLH偶聯并分別注射入野生型小鼠(沒有CETP蛋白的小鼠)、CETP-tg小鼠或兔，并誘導了對注射的肽和測試的所有佐劑(明礬和CFA；Gerbu)的免疫應答。模擬表位P12-19；C-SANPRDFLETLF和P12-21；C-RMFPESFLDTLff在wt小鼠中和兔中誘導了對原始CETP表位的免疫應答。與之相反，模擬表位P12-37C-TIYDSFLDSLAS沒有誘導對原始表位的抗體響應。3.2使用源自“融合物I”的2種抗體“Frida”和“James”的篩選3.2.1.噬菌體展示文庫Ph.P.73.2.1.1.使用單克隆抗體“Frida”和“James”的篩選在這些篩選中鑒定了兩種不同的肽序列，測序的12個克隆中的11個具有相同的序列。這些肽在體外競爭實驗中不是抑制性的。Fr7-2-2Fr7-2B-65Fr7-3-7Fr7-3-13Fr7-3-26Fr7-3-32Ja7-2-22Ja7-3-28Ja7-3-41Ja7-3-52Ja7-3-56VSAYNNVJa7-3-89WPLHLffQ使用mAb“Frida”的2個代表性的競爭ELISA的結果示于圖3A和3b。用mAb“James”看到了同樣的圖式。3.2.2.噬菌體展示文庫Ph.P.123.2.2.1.使用單克隆抗體“Frida”的篩選Fr12/2/6TPTHYYADFSQLFr12/2/11LPGHLIffDSLHYFrl2/2/27LPQTHPLHLLEDFr12/3/1Frl2/3/19Fr12/3/88IPYHHLVDQLHHFrl2/3/26Fr12/3/65YPYHVQVDVLQNFr12/3/68IPSHHLQDSLQLFr12/3/12EYAHHTSLDLRQFrl2/3/83EPLHFRSDRIQAFr12/3/55ATPSHLIIDRAQFr12/3/63APKHLYADMSQAFrl2/3/84FKPAHVSIDffLQFr12/3/47MPAHLSRDLRQSFrl2/3/80NPKHYSIDRHQAFr12/3/40SPQHLTTDRAQAFr12/3/35TPFHFAQDSffQff在此刪選中鑒定的15種氨基酸序列中無一在體外競爭實驗中是抑制性的。然而，對于許多所述模擬表位，序列分析揭示了與原始蛋白質序列的高同源性。另一方面，對于一些肽，能夠顯示單克隆抗體“Frida”與涂覆有模擬表位-BSA的ELISA板的結合(參見圖4a和4b)。這些表明單克隆抗體與固定的模擬表位的結合不是必然允許預測體外競爭ELISA中的抑制。使用原始序列FGFPEHLLVDFLQSLS(CETP蛋白的16個C末端AA)的變型的體外抑制實驗顯示從N末端去除超過2個氨基酸或從C末端去除超過1個氨基酸消除抑制(對于單克隆抗體“Frida”和“James”。“Paula”和“Felix”識別原始序列的不同部分)。此外，同時從N末端去除2個氨基酸并從C末端去除1個氨基酸也導致在體外沒有任何抑制性的肽。C-FGFPEHLLVDFLQSLS“原始”sequence(肽derivedfromCETP)/inhibitinginvitroC-GFPEHLLVDFLQSLS序列N_l/體外抑制性C-FPEHLLVDFLQSLS序列N_2/體外抑制性C-PEHLLVDFLQSLS序列N_3/evtl.體外輕微抑制性C-FGFPEHLLVDFLQSL序列C-1/體外抑制性C-FGFPEHLLVDFLQS序列C-2/體外非抑制性C-FPEHLLVDFLQSL序列N-2和C-1/體外非抑制性！“原始”FGFPEHLLVDFLQSLSFr12/2/6TPTHYYADFSQLFrl2/2/llLPGHLIffDSLHYFrl2/2/27LPQTHPLHLLEDFr12/3/1IPYHHLVDQLHHFrl2/3/19IPYHHLVDQLHHFr12/3/88IPYHHLVDQLHHFr12/3/26YPYHVQVDVLQNFr12/3/65YPYHVQVDVLQNFr12/3/68IPSHHLQDSLQLFr12/3/12EYAHHTSLDLRQFrl2/3/83EPLHFRSDRIQAFr12/3/55ATPSHLIIDRAQFr12/3/63APKHLYADMSQAFrl2/3/84FKPAHVSIDffLQFr12/3/47MPAHLSRDLRQSFrl2/3/80NPKHYSIDRHQAFr12/3/40SPQHLTTDRAQAFr12/3/35TPFHFAQDSffQff因此，使用原始CETP序列作為末班，將在此噬菌體展示方法中獲得的序列在N末端和/或C末端進行延伸以檢查用更長的肽是否有可能進行體外抑制。3.2.2.2.模擬表位FridaPh.D.12及其變型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->WFGFPSHLIIDWAQSLSFrl2/3/55ext2RA->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抑制ELISA的代表性實例示于圖5A和5b。延長的肽Frl2/3/84ext2和Frl2/3/55ext3顯示了顯著的抑制C-FGFPSHLIIDRAQSLSFr12/3/55ext3C-FGFPAHVSIDffLQSLSFrl2/3/84ext2三種另外的肽在此測定法中也是抑制性的C-FGFPYHVQVDVLQSLSFrl2/3/26/65ext4C-FKPAHVSIDffLQSLSFrl2/3/84extlC-FGFPQHLTTDRAQSLSFr12/3/40ext4在比較原始表位和源自噬菌體展示篩選的全部模擬表位的分析之后，創建了額外的2種肽。對于模擬表位Frl2/3/55ext3C-FGFPSHLIIDRAQSLS(在ELISA中為抑制性的，見上文)，在抑制ELISA中測試了氨基酸交換強抑制性C-FGFPAHVSIDffLQSLSFrl2/3/84ext2輕微抑制性C-FGFPSHLIIDRAQSLSFr12/3/55ext3具有改變的序列的肽(抑制性，參見圖6):C-FGFPSHLIIDffAQSLSFrl2/3/55ext2W代替RC-FGFPSHLIIDffLQSLSFrl2/3/55ext2WL代替RA通過以下范例設定已經表征了進一步優選的模擬表位<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>為雌性Balb/c小鼠(每組五只小鼠)用30μg與KLH偶聯的肽進行皮下免疫。對照組施用KLH或C-FGFPEHLLVDFLQSLS。使用明礬作為佐劑。施用的肽全部能夠結合“Frida”并誘導對CETP的免疫反應，盡管這些肽中的一些在體外不抑制CETP與“Frida”結合(在體外抑制測定法中)。在以兩周間隔進行兩次接種之后，使用匯集的血清進行了測定抗體效價的體外ELISA測定法(S2；參見圖7a-7d)。將ELISA板的孔用KLH(陽性對照)、模擬表位-BSA綴合物、C-FGFPEHLLVDFLQSLS和無關的肽-BSA綴合物(陰性對照)涂覆。使用抗小鼠IgG進行了檢測。3.2.3.噬菌體展示f庫Ph.P.7C73.2.3.1.使用單克隆抗體“Frida”和“James，，的篩選Fr2-1ACSFAYLYRCFr2-5Fr2-6Fr2-18Fr2-19Fr2-28Ja2-5Ja2-20Ja2-23Ja2-24Ja2-30ACFMGDKffVCFr2-7Fr2-9ACVLYPKAICFr2-llJa2-19ACYMGQQFVCFr2-16ACLTAYLHWCFr2-20ACTLFPVAYCFr2-25ACffLFPYAHCFr2-26ACKSINMWLCFr2-27ACQTINRffLC由于這些模擬表位-肽它們的環狀性質，它們的合成比線性肽的合成更為復雜。選擇9個環狀序列中的7個用于在抑制ELISA中的體外分析(參見圖8a和8b)。這些序列中無一抑制用于噬菌體展示篩選的單克隆抗體與原始CETP表位的結合。此外，當將這些肽與BSA偶聯并涂覆到ELISA板上時，它們未由所述單克隆抗體檢出(參見圖9)。這與使用源自Ph.D.7或Ph.D.12文庫的模擬表位的數據相反，在所述數據中當將這些肽與BSA偶聯并涂覆到ELISA板上時所述單克隆抗體與大多數鑒定的模擬表位結合。實施例3=CETP活性測定使用可商購并在例如US5，585，235、US5，618，683和US5，770，355中描述的測定法(例如ROARCETP活性測定法)來進行CETP活性測定。按照制造商的建議進行所述測定。權利要求化合物用于產生用于預防和/或治療動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化風險疾病和動脈粥樣硬化后遺癥的用途，所述化合物包含氨基酸序列(Z1)nX1X2X3X4(Z2)m，其中Z1是除C之外的氨基酸殘基，X1是選自由D、A、R、E、S、N、T和G組成的組的氨基酸殘基，X2是選自由F、A、W、R、S、L、Q、V和M組成的組的氨基酸殘基，X3是選自由L、A、S、W、E、R、I和H組成的組的氨基酸殘基，X4是選自由Q、A、H、D、K、R、S和E組成的組的氨基酸殘基，Z2是除C之外的氨基酸殘基，n是0-10的整數，m是0-3的整數，所述化合物不是或不包含膽固醇酯轉運蛋白(CETP)的4-到16-聚體多肽片段或CETP-表位，所述化合物具有結合對天然CETP糖蛋白是特異性的抗體的能力，或包含選自下組的氨基酸序列SYHATFL，TMAFPLN，HYHGAFL，EHHDIFL，TGLSVFL，WMPSLFY，SMP-WWFF，TMPLLFW，DTWPGLE，SMPPIFY，MPLWWWD，SMPNLFY，RMPPIFY，NPFEVFL，TLPNWFW，SMPLTFY，SPHPHFL，NFMSIGL，SQFLASL，WSWPGLN，IAWPGLD，SKFMDTL，SMPMVFY，YEWVGLM，KGFLDHL，HQSDDKMPWWFF，YVWQDPSFTTFF，YVWQDPSFTTFF，LPQTHPLHLLED，GPVSIYADTDFL，DSNDTLT-LAAFL，NGSPALSHMLFL，TDYDPMWVFFGY，IFPLDSQWQTFW，NESMPDLFYQPS，DWGDKYFSSFWN，VSAYNNV和WPLHLWQ。2.根據權利要求1的用途，其特征在于所述化合物是包含5-16個氨基酸殘基的多肽。3.根據權利要求1或2的用途，其特征在于n是7、8或9，Zi是除C之外的氨基酸殘基或選自由F、G、A、W、Y、S、G、D、L、E、K、T、P、I、V和M組成的組，優選選自由F、G、A、P、Y、T、S、G、K和D組成的組，并且Z2選自由S、L、A、W、N、T、I、Y和H組成的組。4.根據權利要求3的用途，其特征在于&選自由D、A、R、E和L組成的組，X2選自由F、A、W、Q和R組成的組，X3選自由L、A和S組成的組，并且X4選自由Q、A和H組成的組。5.根據權利要求4的用途，其特征在于&是D，X2選自由F、Q和W組成的組，X3是L或S并且X4是Q或H.6.根據權利要求5的用途，其特征在于所述化合物包含氨基酸序列FX8(F)oPX9HX10X11X12DX2X3X4X5X6X7,其中x8選自由G、A、F、Y和K組成的組，X9選自由E、Y、A、Q、K和S組成的組，X10選自由H、V、L、F和I組成的組，選自由L、W、S、I、F和Y組成的組，父12是乂、1\或I，X5是S或Y，X6是L、A或I，父7是3^或1\并且o是0或1。7.根據權利要求1或2的用途，其特征在于所述化合物包含氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7，其中XI選自由D、S、N、T和G組成的組，X2是F，X3是L，X4選自由Q、D、K、R、S和E組成的組，X5是S或T，X6是L并且X7是除C之外的氨基酸殘基，優選選自由S、T、A、M、F和W組成的組。8.根據權利要求1-7中任一項的用途，其特征在于所述氨基酸序列選自下組SSLELFL,SFLDTLT,NFLKTLS,DFLRTLT,AFLDTLV,TFLSSLA，GFLDSLM,SPHPHFL,SNFLKTL,TGFLATL,SDFLRAL,SANPRDFLETLF,RMFPESFLDTLff,TIYDSFLDSLAS,KPYLLKDFLEAL,AMGPYDALDLFL,TWNPIESFLESL,QYQTPLT-FLEAL,RHISPATFLEAL,HTDSFLSTFYGD，ADSTFTSFLQTL,GPVSIYADTDFL,DSNDTLTLAAFL,TPTHYYADFSQL,LPGHLIWDSLHY,LPQTHPLHLLED,IPYH-HLVDQLHH,YPYHVQVDVLQN,IPSHHLQDSLQL,EYAHHTSLDLRQ,EPLHFRSDRIQA,ATPSHLIIDRAQ,APKHLYADMSQA,FKPAHVSIDWLQ,MPAHLSRDLRQS，NPKHYSIDRHQA,SPQHLTTDRAQA,TPFHFAQDSWQW,TPTHYYADFSQLLS,TPTHYY-ADFSQSLS,GTPTHYYADFSQLL,GTPTHYYADFSQSL,FGTPTHYYADFSQSLS，FG-FPTHYYADFSQSLS，LPGHLIWDSLHY,LPGHLIWDSLHYL,LPGHLIWDSLHYLS,LPGHLIWDSLHSL,LPGHLIWDSLHSLS,GLPGHLIWDSLHYL,GLPGHLIWDSLHSL,FGLPGHLIWDSLHSLS,FGFPGHLIWDSLHSLS,LPQTHPLHLLED,IPYHHLVDQLHH,IPYHHLVDQLHLS,IPYHHLVDQLHSLS,FGIPYHHLVDQLHHLS,FGFPYHHLVDQLHSLS,YPYHVQVDVLQN,YPYHVQVDVLQNLS,YPYHVQVDVLQSLS,FGYPYHVQVDVLQNLS,FGFPYHVQVDVLQSLS,IPSHHLQDSLQL,IPSHHLQDSLQLLS,IPSHHLQDSLQSLS,GIPSHHLQDSLQLL,FGIPSHHLQDSLQLLS,FGFPSHHLQDSLQSLS,EYAHHTSLDLRQ,EPLHFRSDRIQA,EPLHFRSDRIQALS,EPLHFRSDRIQSLS,GEPLHFRSDRIQAL,FGEPLHFRSDRIQALS，FGFPLHFRSDRIQSLS，APKHLYADMSQA,APKHLYADMSQALS,APKHLYADMSQSLS,GAPKHLYADMSQAL,FGFPKHLYADMSQSLS,MPAHLSRDLRQS,MPAHLSRDLRQSL,MPAHLSRDLRQSLS,GMPAHLSRDLRQSL,FGFPAHLSRDLRQSLS,NPKHYSIDRHQA,TPFHFAQDSWQW,TPFHFAQDSWQWLS,TPFHFAQDSWQSLS,GTPFH-FAQDSWQWL,FGFPFHFAQDSWQSLS,ACSFAYLYRC,ACFMGDKWVC,ACVLYPKAIC,ACYMGQQFVC,ACLTAYLHWC,ACTLFPVAYC,ACWLFPYAHC,ACKSINMWLC,ACQT-INRWLC,FGFPEHLLVDFLQSLS,FGFPEHLLVDFLQSLS,FPEHLLVDFLQSL,AG-FPEHLLVDFLQSLS,FAFPEHLLVDFLQSLS,FGAPEHLLVDFLQSLS,FGFAEHLLVDFLQSLS,FGFPAHLLVDFLQSLS,FGFPEALLVDFLQSLS,FGFPEHALVD-FLQSLS,FGFPEHLAVDFLQSLS,FGFPEHLLADFLQSLS,FGFPEHLLVAFLQSLS,FG-FPEHLLVDALQSLS,FGFPEHLLVDFAQSLS,FGFPEHLLVDFLASLS,FGFPEHLLVDFLQALS,FGFPEHLLVDFLQSAS,FGFPEHLLVDFLQSLA,FAFPAHLLVD-FLQALA,AAFPAHLLADFLQALA,SPQHLTTDRAQA,SPQHLTTDRAQALS,SPQHLTTDRAQSLS,GSPQHLTTDRAQAL,FGFPQHLTTDRAQSLS,FG-FPQHLTTDWAQSLS,FGFPQHLTTDRLQSLS，FGFPQHLTTDWLQSLS,ATPSHLIIDRAQ,ATPSHLIIDRAQSLS,FGFPSHLIIDRAQSLS,FGFPSHLIIDWAQSLS,FGFPSHLIID-ffLQSLS,FGFPSHLIIDWSQSLS,FATPSHLIIDWLQSLS,FKPAHVSIDWLQ,FK-PAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSIDWLQSLS,AGFPAHVSIDWLQSLS,FAFPAHVSID-ffLQSLS,FGAPAHVSIDWLQSLS,FGFAAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSADWLQSLS,FG-FPAHVSIDWLQALS,FGFPAHVSIDWLQSLA,FAFPAHVSIDWLQALA,FGFAAHVSIDWLQSLS,FGFFAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSIRWLQSLS,FG-FPAHVSIEWLQSLS,FGFPAHVSIDWLNSLS,FGFPAHVSIDWLHSLS,AGFPAHVSID-ffLQSLS,PGFPAHVSIDWLQSLS,WGFPAHVSIDWLQSLS,FAFPAHVSIDWLQSLS,FSFPAHVSIDWLQSLS,FYFPAHVSIDWLQSLS,FDFPAHVSIDWLQSLS,FGAPAHVSID-ffLQSLS,FGFPAHVSIDWLQLLS,FGFPAHVSIDWLQWLS,FGFPAHVSIDWLQNLS,FG-FPAHVSIDWLQTLS,FGFPAHVSIDWLQYLS,FGFPAHVSIDWLQSIS,FGFPAHVSIDWLQSLT,FGFPAHVSIDWLQSLY,FAFPAHVSIDWLQALA,FG-FPAHVSIDRAQSLS,FGFPTHVSIDWLQSLS,FGFPFHVSIDWLQSLS,FGFPAHISID-ffLQSLS,FGFPAHIIIDWLQSLS,FGFPAHLTTDWLQSLS,FGFPAHVFIDWLQSLS,FGFPAHVYIDWLQSLS,FGFPAHVSLDWLQSLS,FGFPAHVSADWLQSLS,TPTHYYADF-SQSLS，FGFPAHVffIDWLQSLS,FGFPAHVFIDWLQSLN,FGFPAHFSIDWLQSLS,FG-FPAHVSFDWLQSLS,FGFPEHVFIDWLQSLS,DFGFPAHVFIDWLQSLS,DFGFPSHLIIDWLQSLS,DFGFPAHVYIDWLQSLS,FGFPQHLFTDWLQSLS,FGFP-KHLLVDFLQSLS,FGFPAHVSIDWSQSLS,FGFPAHVSIDFSQSLS,FGFPSHIIID-ffLQSLS,FGFPSHLIIEWLQSLS,AAFPAHLLADAAQALA,AAFPAHAAADFLQALA,AAFAAHLLADFLQAAA,AAAPAHLLVDAAQAAA,FAFPAHVFIDWLQSLS；FGFPAHVFID-ffLQALS,FGFPAHVFIDWLQSLA,GFPAHVFIDWLQSLS,FPAHVFIDWLQSLS,PAHVFIDffLQSLS,FAFPAHVFIDWLQALA,FGFPEHLFVDFLQSLS,FGFPAHVHID-ffLQSLS,FGFPAHVPIDWLQSLS,FGFPSHLFIDWAQSLS,PGFPAHVFIDWLQLIT,PAHVYIDWLQSLS，FGFPAHVYIDWLQ,FGFPAHVFIDWLQ,DFGFPSHLIIDWLQSLS,DFGFPAHVFIDWLQSLN,PSHLIIDWLQ,PAHVFIDWLQ,DFGFPAHVTIDWLQSLN,DFG-FPAHVLIDWLQSLN,FGFPAHVYIDWLQSLS,FGFPAHVFIDWLQSLN和FGFPAHVFID-WLQSLA.9.根據權利要求1-8中任一項的用途，其特征在于所述化合物與藥學可接受的載體偶聯，優選與KLH(匙孔血藍蛋白)偶聯。10.根據權利要求1-9中任一項的用途，其特征在于將所述化合物配制用于靜脈內、皮下或肌內施用。11.根據權利要求1-10中任一項的用途，其特征在于將所述化合物與佐劑一起配制，優選與氫氧化鋁一起配制。12.根據權利要求1-11中任一項的用途，其特征在于以0.Ing-lOmg，優選lOng-lmg，特別是lOOng-lOug的量含有所述化合物。13.由至少一種選自下組的氨基酸組成的肽SYHATFL,TMAFPLN,HYHGAFL,EHH-DIFL,SSLELFL,TGLSVFL,WMPSLFY,SMPWWFF,TMPLLFff,DTWPGLE,SMPPIFY,MPLffffffD,SMPNLFY,RMPPIFY,NPFEVFL,TLPNWFW,SMPLTFY,SFLDTLT,NFLKTLS,DFLRTLT,AFLDTLV,TFLSSLA,GFLDSLM,SPHPHFL,NFMSIGL,SQFLASL,SNFLKTL,TGFLATL,WSWPGLN,IAWPGLD,SKFMDTL,SD-FLRAL,SMPMVFY,YEWVGLM,KGFLDHL,SANPRDFLETLF,RMFPESFLDTLff,TIYDSFLDSLAS,HQSDDKMPWWFF,KPYLLKDFLEAL,AMGPYDALDLFL,TWNPIES-FLESL,YVWQDPSFTTFF,QYQTPLTFLEAL,RHISPATFLEAL,HTDSFLSTFYGD，YVWQDPSFTTFF,ADSTFTSFLQTL,GPVSIYADTDFL,DSNDTLTLAAFL,NGSPALSHM-LFL,TDYDPMWVFFGY,IFPLDSQWQTFW,NESMPDLFYQPS，DWGDKYFSSFWN,VSAYNNV,WPLHLWQ,TPTHYYADFSQL,LPGHLIWDSLHY,LPQTHPLHLLED,IPYH-HLVDQLHH,YPYHVQVDVLQN,IPSHHLQDSLQL,EYAHHTSLDLRQ,EPLHFRSDRIQA,ATPSHLIIDRAQ,APKHLYADMSQA,FKPAHVSIDWLQ,MPAHLSRDLRQS，NPKHYSIDRHQA,SPQHLTTDRAQA,TPFHFAQDSWQW,TPTHYYADFSQLLS,TPTHYY-ADFSQSLS,GTPTHYYADFSQLL,GTPTHYYADFSQSL,FGTPTHYYADFSQSLS,FG-FPTHYYADFSQSLS，LPGHLIWDSLHY,LPGHLIWDSLHYL,LPGHLIWDSLHYLS,LPGHLIWDSLHSL,LPGHLIWDSLHSLS,GLPGHLIWDSLHYL,GLPGHLIWDSLHSL,FGLPGHLIWDSLHSLS,FGFPGHLIWDSLHSLS,LPQTHPLHLLED,IPYHHLVDQLHH,IPYHHLVDQLHLS,IPYHHLVDQLHSLS,FGIPYHHLVDQLHHLS,FGFPYHHLVDQLHSLS,YPYHVQVDVLQN,YPYHVQVDVLQNLS,YPYHVQVDVLQSLS,FGYPYHVQVDVLQNLS,FGFPYHVQVDVLQSLS,IPSHHLQDSLQL,IPSHHLQDSLQLLS,IPSHHLQDSLQSLS,GIPSHHLQDSLQLL,FGIPSHHLQDSLQLLS,FGFPSHHLQDSLQSLS,EYAHHTSLDLRQ,EPLHFRSDRIQA,EPLHFRSDRIQALS,EPLHFRSDRIQSLS,GEPLHFRSDRIQAL,FGEPLHFRSDRIQALS,FGFPLHFRSDRIQSLS,APKHLYADMSQA,APKHLYADMSQALS，APKHLYADMSQSLS,GAPKHLYADMSQAL,FGFPKHLYADMSQSLS,MPAHLSRDLRQS,MPAHLSRDLRQSL,MPAHLSRDLRQSLS,GMPAHLSRDLRQSL,FGFPAHLSRDLRQSLS,NPKHYSIDRHQA,TPFHFAQDSWQW,TPFHFAQDSWQWLS,TPFHFAQDSWQSLS,GTPFH-FAQDSWQWL,FGFPFHFAQDSWQSLS,ACSFAYLYRC,ACFMGDKWVC,ACVLYPKAIC,ACYMGQQFVC,ACLTAYLHWC,ACTLFPVAYC,ACWLFPYAHC,ACKSINMWLC,ACQT-INRWLC,FGFPEHLLVDFLQSLS,FGFPEHLLVDFLQSLS,FPEHLLVDFLQSL,AG-FPEHLLVDFLQSLS,FAFPEHLLVDFLQSLS,FGAPEHLLVDFLQSLS,FGFAEHLLVDFLQSLS,FGFPAHLLVDFLQSLS,FGFPEALLVDFLQSLS,FGFPEHALVD-FLQSLS,FGFPEHLAVDFLQSLS,FGFPEHLLADFLQSLS,FGFPEHLLVAFLQSLS,FG-FPEHLLVDALQSLS,FGFPEHLLVDFAQSLS,FGFPEHLLVDFLASLS,FGFPEHLLVDFLQALS,FGFPEHLLVDFLQSAS,FGFPEHLLVDFLQSLA,FAFPAHLLVD-FLQALA,AAFPAHLLADFLQALA,SPQHLTTDRAQA,SPQHLTTDRAQALS,SPQHLTTDRAQSLS,GSPQHLTTDRAQAL,FGFPQHLTTDRAQSLS,FG-FPQHLTTDWAQSLS,FGFPQHLTTDRLQSLS，FGFPQHLTTDWLQSLS,ATPSHLIIDRAQ,ATPSHLIIDRAQSLS,FGFPSHLIIDRAQSLS,FGFPSHLIIDWAQSLS,FGFPSHLIID-ffLQSLS,FGFPSHLIIDWSQSLS,FATPSHLIIDWLQSLS,FKPAHVSIDWLQ,FK-PAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSIDWLQSLS,AGFPAHVSIDWLQSLS,FAFPAHVSIDWLQSLS,FGAPAHVSIDWLQSLS,FGFAAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSAD-ffLQSLS,FGFPAHVSIDWLQALS,FGFPAHVSIDWLQSLA,FAFPAHVSIDWLQALA,FG-FAAHVSIDWLQSLS,FGFFAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSIRWLQSLS,FGFPAHVSIEWLQSLS,FGFPAHVSIDWLNSLS,FGFPAHVSIDWLHSLS,AGFPAHVSID-ffLQSLS,PGFPAHVSIDWLQSLS,WGFPAHVSIDWLQSLS,FAFPAHVSIDWLQSLS,FS-FPAHVSIDWLQSLS,FYFPAHVSIDWLQSLS,FDFPAHVSIDWLQSLS,FGAPAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSIDWLQLLS,FGFPAHVSIDWLQWLS,FGFPAHVSID-ffLQNLS,FGFPAHVSIDWLQTLS,FGFPAHVSIDWLQYLS,FGFPAHVSIDWLQSIS,FG-FPAHVSIDWLQSLT,FGFPAHVSIDWLQSLY,FAFPAHVSIDWLQALA,FGFPAHVSIDRAQSLS,FGFPTHVSIDWLQSLS,FGFPFHVSIDWLQSLS,FGFPAHISID-ffLQSLS,FGFPAHIIIDWLQSLS,FGFPAHLTTDWLQSLS,FGFPAHVFIDWLQSLS,FG-FPAHVYIDWLQSLS,FGFPAHVSLDWLQSLS,FGFPAHVSADWLQSLS,TPTHYYADFSQSLS,FGFPAHVSIDWSQSLS,FGFPAHVSIDFSQSLS,FGFPSHIIID-ffLQSLS,FGFPSHLIIEWLQSLS,AAFPAHLLADAAQALA,AAFPAHAAADFLQALA,AA-FAAHLLADFLQAAA,AAAPAHLLVDAAQAAA,FAFPAHVFIDWLQSLS；FGFPAHVFIDWLQALS,FGFPAHVFIDWLQSLA,GFPAHVFIDWLQSLS,FPAHVFID-ffLQSLS,PAHVFIDWLQSLS,FAFPAHVFIDWLQALA,FGFPEHLFVDFLQSLS,FG-FPAHVHIDWLQSLS,FGFPAHVPIDWLQSLS,FGFPSHLFIDWAQSLS,PGFPAHVFIDWLQLIT,PAHVYIDWLQSLS,FGFPAHVYIDWLQ,FGFPAHVFIDWLQ,DFGFPSHLIIDWLQSLS,DFGFPAHVFIDWLQSLN,PSHLIIDWLQ,PAHVFIDWLQ,DFG-FPAHVTIDWLQSLN,DFGFPAHVLIDWLQSLN,FGFPAHVYIDWLQSLS,FGFPAHVFID-WLQSLN和FGFPAHVFIDWLQSLA.14.包含至少一種根據權利要求13的肽的藥物配制劑。15.根據權利要求14的配制劑，其特征在于所述肽與可藥用的載體偶聯，優選與KLH(匙孔血藍蛋白)偶聯。全文摘要本發明涉及化合物用于生產藥物的用途，所述藥物用于預防和/或治療動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化風險疾病和動脈粥樣硬化后遺癥。文檔編號A61P9/10GK101835483SQ200880111306公開日2010年9月15日申請日期2008年8月8日優先權日2007年8月10日發明者佩特拉·呂爾斯,巴巴拉·威特曼,弗蘭克·馬特納,沃爾特·施米特,西爾維亞·布倫納申請人:阿費里斯股份公司