專利名稱：一種鹽酸噻氯匹定緩釋膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及鹽酸噻氯匹定緩釋制劑的技術領域，尤其涉及一種鹽酸噻氯匹定緩釋膠囊及其制備方法。它屬于一種抗血栓藥的緩釋制劑。
背景技術：
血栓病是由于血栓引起的血管腔狹窄與閉塞，使主要臟器發生缺血和梗塞而引發機能障礙的各種疾病。它屬于是心腦血管疾病，全球每年腦血栓、腦梗塞、心肌梗塞、冠心病、動脈硬化等心腦血管疾病奪走1200萬人的生命，接近世界總死亡人數的1/4，成為人類健康的頭號大敵。中國每年死于心腦血管疾病的人數達到260萬人以上，存活的患者75% 致殘，其中40%以上重殘，而腦血栓中風的發病人群多達700萬，其中100萬人死亡，大部分幸存者留有后遺癥，需長期住院或家庭照顧。抗血栓藥用于血栓栓塞性疾病的預防與治療，且以預防為主，臨床主要用于急性心肌梗塞和中風栓塞的治療及預防，可降低再梗塞率及死亡率；可用于防止心臟瓣膜置換術術后血栓形成、外周閉塞性血管疾病、間歇性跛行、 不穩定型心絞痛等的治療。抗血栓藥分為抗凝血藥、抗血小板聚集藥和溶栓藥。噻氯匹定(Ticlopidine)為血小板聚集抑制劑。血小板的活化受多種因素的影響，其中二磷酸腺苷(ADP)起關鍵作用。當二磷酸腺苷與其特異性受體結合后，可活化血小板膜表面的纖維蛋白原受體(糖蛋白IIb-IIIa復合物)，并使其結合纖維蛋白原進而引起血小板聚集(I期聚集)。另外，血小板活化后又可釋放二磷酸腺苷，導致血小板進一步聚集 (II期聚集)。噻氯匹定對ADP誘導的血小板聚集(包括I期及II期聚集)有強力的抑制作用，且作用持久。此外，噻氯匹定可降低纖維蛋白原濃度與血液粘滯性，并提高全血及紅細胞的濾過率。臨床上用于預防腦血管、心血管及周圍動脈硬化伴發的血栓栓塞，其中包括首發與再發腦卒中，暫時性腦缺血發作與單眼視覺缺失、冠心病及間歇性跛行等，亦可用于心外科手術體外循環時，以預防血小板丟失。鹽酸噻氯匹定在水中的溶解度約為76mg/ml，pKa值7. 64，為高溶解高滲透性 (ClassI類)藥物，半衰期為6小時，口服后易吸收，蛋白結合率為98%，生物利用度約為 80%。其生物制劑學特性表明適宜開發為緩釋制劑。調釋的噻氯匹定成分組合(專利號US20090297597、W02007011473, ELAN制藥公司)，描述的為一天一次12小時釋放的鹽酸噻氯匹定緩釋制劑及其制備工藝，該緩釋制劑含有速釋的鹽酸噻氯匹定顆粒和緩釋的鹽酸噻氯匹定顆粒，兩者按一定的比例混合后組成，口服后速釋部分可以快速提供達到治療的藥物濃度，而緩釋部分可以緩慢釋放藥物維持12小時的治療濃度。國內已有鹽酸噻氯匹定緩釋片生產上市，屬于骨架型緩釋片，緩釋片在生產時局部的破損和缺陷會導致整個制劑的突釋發生，因此安全性較差。暫時沒有緩釋膠囊生產上市和注冊申報，開發一天一次、12小時釋放的鹽酸噻氯匹定緩釋膠囊具有很好的臨床應用優勢。
發明內容
本發明的目的在于克服現有技術的缺點和不足，提供一種具有作用持久、服藥次數少、血藥濃度平穩、安全性更高的鹽酸噻氯匹定緩釋膠囊。基于此，本發明還提供一種鹽酸噻氯匹定緩釋膠囊的制備方法。微丸是由藥物和輔料組成的直徑約為Imm的微小球形實體，根據不同治療劑量和要求，微丸是將一次劑量的藥物均勻分散在千百個微小球形隔室內，個別微丸在制備上的失誤或缺陷不至于對整體制劑的釋藥行為造成較大影響，大大減少了藥物突釋的發生。微丸口服后與胃腸道表面有較大的接觸面，吸收良好且對局部的刺激性小，同時，微丸與片劑不同，前者基本上不受胃排空因素影響，故藥物的吸收速度均勻，個體生物利用度差異也小。微丸有粒徑均勻、流動性好、不易壓碎等優點，特別是微丸丸芯表面包衣、制成定位、緩控釋制劑、工藝簡單，可避免其他固體制劑如片劑等包衣不均勻，可能會引起藥物空釋、脈沖的風險。由不同藥物的微丸組成的緩釋膠囊，可增加藥物的穩定性、提高療效、降低藥物毒副作用等優點。為解決以上技術問題，本發明的技術方案是一種鹽酸噻氯匹定的緩釋膠囊，由緩釋微丸和空心膠囊兩部分組成，按重量百分比計算，所述緩釋微丸由75 97%的含藥丸芯和3 25%的緩釋包衣層組成，其中含藥丸芯包括鹽酸噻氯匹定40 65%以及賦型劑27 57%、粘合劑3 8%， 以上各組分的重量百分比均以含藥丸芯的總重量計算。緩釋包衣層包括緩釋材料3 25%、抗粘劑15 80%、增塑劑10 30%、致孔劑3 30%和遮光劑O. 5 5 %，以上各組分中，緩釋材料的重量百分比以含藥丸芯的總重量計算，抗粘劑、增塑劑、致孔劑和遮光劑的重量百分比均以緩釋材料的總重量計算。優選地，所述賦型劑為乳糖、微晶纖維素、甘露醇、淀粉、糊精、蔗糖中的一種或兩種以上的混合物。優選地，所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。所述緩釋材料為甲基丙烯酸樹脂聚合物或乙基纖維素，優選地，甲基丙烯酸樹脂聚合物為 Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS> Eudragit RL 中的一種或兩種以上的混合物，乙基纖維素為Surelease或Aquacoat。優選地，所述抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、二氧化鈦中的一種或兩種以上的混合物。優選地，所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、甘油中的一種或兩種以上的混合物。優選地，所述致孔劑為乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇類、羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。優選地，所述遮光劑為二氧化鈦、色淀、氧化鐵中的一種或兩種以上的混合物。上述優選處方制得的鹽酸噻氯匹定緩釋膠囊的體外釋放度為1小時25 50%， 2小時45 70%，6小時> 75%。優選地，所述的鹽酸噻氯匹定緩釋膠囊采用擠出滾圓法制備，包括如下步驟(I)含藥丸芯的制備將鹽酸噻氯匹定和賦型劑混合均勻，加入粘合劑的純化水
4溶液制成軟材，采用擠出滾圓法制成20 40目的含藥丸芯，干燥。(2)包緩釋層將含藥丸芯置于流化床中，包緩釋包衣液，制得緩釋微丸。(3)熟化將緩釋微丸置于35°C 55°C烘箱中熟化8 24小時。(4)制成膠囊將熟化后的緩釋微丸灌裝到空心膠囊中。包衣過程中的設備參數，進風量20 30HZ，進風溫度為35 55°C，物料溫度為 25 45°C,霧化壓力為I. Obar,噴液速度為2 4g/min。熟化采用恒溫干燥箱，溫度控制在30°C 50°C，熟化時間為8 24小時。本發明制得的鹽酸噻氯匹定緩釋膠囊由千百個粒徑均勻的緩釋微丸組成，個別微丸在制備上的失誤或缺陷不致于對整個制劑的釋藥行為產生嚴重影響，因此比緩釋片更安全，對胃腸道的刺激性更小，血藥濃度更加平穩，生物利用度更高，一天服用I次能夠12小時持續釋藥。本發明的制備方法采用擠出滾圓的方法制備含藥丸芯，粒徑為20 40目，采用流化床包緩釋衣層，工藝簡單，易于工業化大生產。
圖I 圖3 :為本發明實施例一 實施例三制得的鹽酸噻氯匹定緩釋膠囊在體外多種釋放介質中1、2、4、6、8、12小時的釋放曲線圖。
具體實施例方式為了使本領域的技術人員更好地理解本發明的技術方案，下面結合具體實施例對本發明作進一步的詳細說明。
實施例一
I、含藥丸芯的制備
組分重量(g)鹽酸噻氯匹定200微晶纖維素80乳糖120純化水150制備工藝將鹽酸噻氯匹定與微晶纖維素、乳糖采用等量遞增的方法混合均勻， 用純化水制成軟材，采用擠出滾圓機制微丸，篩板粒徑為O. 8mm，6(TC烘箱干燥，過篩，選取 20 40目含藥丸芯，進行包衣。2、包緩釋層
組分重量(g)鹽酸噻氯匹定丸芯400蘇麗絲160純化水106 將處方量的蘇麗絲加入到純化水中，使其充分分散，攪拌45min，將含藥丸芯置于流化床中，調整各工藝參數，保證流化狀態，包衣增重至10 %。流化床的工藝參數進風量20 30HZ、進風溫度45 55°C、物料溫度40 45°C，霧化壓力:I. Obar、噴液速度:2 4g/min。3、熟化50°C烘箱中熟化12小時。4、制得膠囊膠囊填充，即得。將制得樣品，分別采用pHl. 2鹽酸溶液、pH4. 5磷酸鹽緩沖液、pH6. 8磷酸鹽緩沖液、pH7. 2磷酸鹽緩沖液和水作為釋放介質，用轉籃法，以100轉/分鐘，分別在I小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時取樣，用UV法在233nm波長處測定吸收度，計算累積釋放
度。結果如下
權利要求
1.一種鹽酸噻氯匹定的緩釋膠囊，其特征在于，由緩釋微丸和空心膠囊兩部分組成，按重量百分比計算，所述緩釋微丸由75 97 %的含藥丸芯和3 25 %的緩釋包衣層組成，其中含藥丸芯包括鹽酸噻氯匹定40 65%、賦型劑27 57%、粘合劑3 8%，以上各組分的重量百分比以含藥丸芯的總重量計算。緩釋包衣層包括緩釋材料3 25%、抗粘劑15 80%、增塑劑10 30%、致孔劑 3 30%和遮光劑O. 5 5%，以上各組分中，緩釋材料的重量百分比以含藥丸芯的總重量計算，抗粘劑、增塑劑、致孔劑和遮光劑的重量百分比均以緩釋材料的總重量計算。
2.根據權利要求I所述的鹽酸噻氯匹定緩釋膠囊，其特征在于，所述賦型劑為乳糖、微晶纖維素、甘露醇、淀粉、糊精、蔗糖中的一種或兩種以上的混合物。所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。所述緩釋材料為甲基丙烯酸樹脂聚合物或乙基纖維素的一種或兩種以上的混合物。 所述抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、二氧化鈦中的一種或兩種以上的混合物。 所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、 癸二酸二丁酯、甘油中的一種或兩種以上的混合物。所述致孔劑為乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇類、羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。所述遮光劑為二氧化鈦、色淀、氧化鐵中的一種或兩種以上的混合物。
3.根據權利要求I所述的鹽酸噻氯匹定緩釋膠囊，其特征在于，體外釋放度為1小時 25 50%，2 小時 45 70%，6 小時> 75%。
4.根據權利要求I所述的鹽酸噻氯匹定緩釋膠囊的制備方法，包括如下步驟(1)含藥丸芯的制備將鹽酸噻氯匹定和賦型劑混合均勻，用純化水制成軟材，采用擠出滾圓法制成20 40目的含藥丸芯,干燥。(2)包緩釋層將含藥丸芯置于流化床中，包緩釋包衣液，制得緩釋微丸。(3)熟化將緩釋微丸置于35°C 55°C烘箱中熟化8 24小時。(4)制成膠囊將熟化后的緩釋微丸灌裝到空心膠囊中。包衣過程中的設備參數，進風量20 30HZ，進風溫度為35 55°C，物料溫度為25 45°C，霧化壓力為I. Obar，噴液速度為2 4g/min。熟化采用恒溫干燥箱，溫度控制在30°C 50°C，熟化時間為8 24小時。
全文摘要
本發明公開一種含有鹽酸噻氯匹定的緩釋膠囊及其制備方法，由緩釋微丸和空心膠囊兩部分組成，按重量百分比計，所述緩釋微丸由75～97％的含藥丸芯和3～25％的緩釋包衣層組成。本發明的鹽酸噻氯匹定緩釋膠囊由千百個粒徑均勻的緩釋微丸組成，個別微丸在制備上的失誤或缺陷不致于對整個制劑的釋藥行為產生嚴重影響，因此比緩釋片更安全，對胃腸道的刺激性更小，血藥濃度更加平穩，生物利用度更高，一天服用1次能夠12小時持續釋藥抗血栓。本發明的制備方法采用擠出滾圓法制備含藥丸芯，采用流化床包緩釋衣層，工藝簡單，易于工業化大生產。
文檔編號A61P7/02GK102579405SQ20121002098
公開日2012年7月18日 申請日期2012年1月17日 優先權日2012年1月17日
發明者黎煒烘 申請人:廣州科的信醫藥技術有限公司