專利名稱：地西他濱凍干粉針劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及的是一種地西他濱凍干粉針劑及其制備方法，通過該方法制備的 地西他濱凍干粉針劑可以用于骨髓增生異常綜合征(MDS)的治療。
背景技術：
地西他濱屬于DNA甲基轉移酶抑制劑，磷酸化后直接與DNA結合抑制DNA 甲基轉移酶，引起DNA低甲基化和細胞分化凋亡。體外地西他濱抑制DNA甲 基化濃度下不引起DNA合成抑制，地西他濱在腫瘤細胞誘導的低甲基化，在嚴 格控制細胞分化和增殖后可能會恢復正常功能。在迅速分化細胞中，地西他濱的 細胞毒性可能歸因于DNA甲基轉移酶與地西他濱的共價結合于DNA中。
靜脈注射給藥后，迅速從血中消除，半衰期為10-35分鐘。可透過血-腦屏 障，在腦脊液中可達細胞毒濃度。在肝臟中被腺苷脫氨酶代謝為無細胞毒性的 5-氮雜脫氧尿苷，未代謝物從尿中排出。
地西他濱對急性非淋巴細胞白血病及慢性粒細胞白血病急變有一定療效；誘 導分化治療可用于急性粒細胞白血病及骨髓增生不良綜合征。
由于地西他濱穩定性極差，高溫和溶液條件下極易降解，使得藥物療效降低 并產生引發毒副作用的雜質。現有公知技術也沒有改善以上缺陷的建議。
發明內容
本發明的目的是針對以上不足之處提供一種地西他濱凍干粉針劑及其制備 方法，通過該方法可以大大提高地西他濱凍干粉針劑的穩定性，使其在制備、運 輸和貯存過程中具有更好的穩定性，避免了因藥物降解帶來的療效降低和降解產 生雜質給患者用藥安全帶來的隱患。
地西他濱的化學名稱為5-氮雜胞嘧啶脫氧胞苷，結構式為HO
分子式為C8H12N404 分子量為228.21。
一種地西他濱凍干粉針劑，含有地西他濱，并在配制過程中使用叔丁醇和注 射用水組成的混合溶劑，其中地西他濱在混合溶劑的濃度為2.5 5mg/ml，溶劑 的體積配比為
叔丁醇 5 50%
注射用水 余量
總量 100%。
一種地西他濱凍干粉針劑，所述的溶劑的體積配比為
叔丁醇 10 30%
注射用水 余量 總量 100%。
一種地西他濱凍干粉針劑，還含有磷酸二氫鉀和氫氧化鈉作為pH調節劑。 一種地西他濱凍干粉針劑，還含有賦形劑。
一種地西他濱凍干粉針劑，所述的賦形劑選自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡 萄糖中的一種。
一種地西他濱凍干粉針劑的制備方法，其制備過程為-
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氫鉀和氫氧化鈉，攪拌并混合 均勻，將混合溶劑冷卻至2 15。C并保溫，再加入地西他濱，攪拌使其溶解并混 合均勻，中間體檢查合格后，用蠕動泵送至無菌室中經0.22pm的微孔濾膜過濾 至澄明，灌裝于西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品置凍 干箱中，關閉箱門，開機，打開循環泵、壓縮機和板冷閥，利用導熱油使制品溫 度下降，當制品溫度達到4(TC時，關閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自動設置，
4保持該制品溫度2 4小時，而后開啟冷凝器閥，當冷凝器閥溫度達到^5'C時， 開啟真空系統，當前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的千燥 溫度為28'C，保持該溫度2 4小時，至關閉中隔闊前箱真空無顯著變化后，壓 塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經質檢合格后包裝，即得。
本發明一種地西他濱凍干粉針劑及其制備方法，通過該方法可以大大提高地 西他濱凍干粉針劑在制備過程的穩定性，制備的地西他濱凍干粉針劑有關物質含 量更低，質量均一穩定，水分干燥徹底，在運輸和貯存過程中的穩定性更好，同 時也避免了因藥物降解帶來的療效降低和降解產生雜質給患者用藥安全帶來的 隱患。本發明制備工藝簡單，方便可行，重復性好，生產成本較低，很容易實現 工業化大生產，從而可以產生可觀的經濟和社會效益。
具體實施例方式
下面通過實施例來進一步說明本發明。應該正確理解的是本發明的實施例
僅僅是用于說明本發明而給出，而不是對本發明的限制，所以，在本發明的方法 前提下對本發明的簡單改進均屬本發明要求保護的范圍。
實施例1: 處方
地西他濱 50g
甘露醇 200g
磷酸二氫鉀 68g
氫氧化鈉 11.6g
叔丁醇 3000ml
注射用水加至 10000ml
共制成 1000瓶
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉和甘露醇，攪 拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至6'C并保溫，再加入地西他濱，攪拌使其溶解 并混合均勻，中間體檢査合格后，用蠕動泵送至無菌室中經0.22pm的微孔濾膜 過濾至澄明，灌裝于西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品 置凍干箱中，關閉箱門，開機，打開循環泵、壓縮機和板冷閥，利用導熱油使制 品溫度下降，當制品溫度達到40'C時，關閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自動設置，保持該制品溫度3小時，而后開啟冷凝器閥，當冷凝器閥溫度達到45'C 時，開啟真空系統，當前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的 干燥溫度為28'C，保持該溫度3小時，至關閉中隔閥前箱真空無顯著變化后， 壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經質檢合格后包裝，即得。 實施例2:
處方
地西他濱50g
甘露醇100g
磷酸二氫鉀68g
氫氧化鈉U.6g
叔丁醇4000ml
注射用水加至20000ml
共制成1000瓶
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉和甘露醇，攪
拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至8'C并保溫，再加入地西他濱，攪拌使其溶解 并混合均勻，中間體檢査合格后，用蠕動泵送至無菌室中經0.22Kim的微孔濾膜 過濾至澄明，灌裝于西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品 置凍干箱中，關閉箱門，開機，打開循環泵、壓縮機和板冷閥，利用導熱油使制 品溫度下降，當制品溫度達到4(TC時，關閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自動 設置，保持該制品溫度3小時，而后開啟冷凝器閥，當冷凝器閥溫度達到45'C 時，開啟真空系統，當前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的 干燥溫度為28'C，保持該溫度4小時，至關閉中隔閥前箱真空無顯著變化后， 壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經質檢合格后包裝，即得。 實施例3:
處方
地西他濱 磷酸二氫鉀 氫氧化鈉 叔丁醇
50g 68g U.6g 5000ml注射用水加至 10000ml
共制成 1000瓶
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氫鉀和氫氧化鈉，攪拌并混合 均勻，將混合溶劑冷卻至6"C并保溫，再加入地西他濱，攪拌使其溶解并混合均 勻，中間體檢査合格后，用蠕動泵送至無菌室中經0.22pm的微孔濾膜過濾至澄 明，灌裝于西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品置凍干箱 中，關閉箱門，開機，打開循環泵、壓縮機和板冷閥，利用導熱油使制品溫度下 降，當制品溫度達到4(TC時，關閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自動設置，保 持該制品溫度4小時，而后開啟冷凝器閥，當冷凝器閥溫度達到45t:時，開啟 真空系統，當前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的干燥溫度 為28'C，保持該溫度4小時，至關閉中隔閥前箱真空無顯著變化后，壓塞，出 箱，用鋁塑組合蓋扎口，經質檢合格后包裝，即得。 實施例4:
處方
地西他濱 50g
右旋糖酐 100g
磷酸二氫鉀 68g
氫氧化鈉 11.6g
叔丁醇 1500ml
注射用水加至 15000ml
共制成 1000瓶
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉和右旋糖酐， 攪拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至2'C并保溫，再加入地西他濱，攪拌使其溶 解并混合均勻，中間體檢查合格后，用蠕動泵送至無菌室中經0.22^111的微孔濾 膜過濾至澄明，灌裝于西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣 品置凍干箱中，關閉箱門，開機，打開循環泵、壓縮機和板冷閥，利用導熱油使 制品溫度下降，當制品溫度達到4(TC時，關閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自 動設置，保持該制品溫度2小時，而后開啟冷凝器閥，當冷凝器閥溫度達到45 'C時，開啟真空系統，當前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的干燥溫度為28'C，保持該溫度2小時，至關閉中隔閥前箱真空無顯著變化后，
壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經質檢合格后包裝，即得。
實施例5:
處方
地西他濱
右旋糖酑
磷酸二氫鉀
氫氧化鈉
叔丁醇
注射用水加至
50g 200g 68g U.6g 2000ml 10000ml
共制成 1000瓶
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉和右旋糖酐，
攪拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至15'C并保溫，再加入地西他濱，攪拌使其 溶解并混合均勻，中間體檢查合格后，用蠕動泵送至無菌室中經0.22pm的微孔 濾膜過濾至澄明，灌裝于西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干 樣品置凍干箱中，關閉箱門，開機，打開循環泵、壓縮機和板冷閥，利用導熱油 使制品溫度下降，當制品溫度達到"4(TC時，關閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥 自動設置，保持該制品溫度4小時，而后開啟冷凝器閥，當冷凝器閥溫度達到-45 'C時，開啟真空系統，當前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后 的干燥溫度為28'C，保持該溫度3小時，至關閉中隔閥前箱真空無顯著變化后， 壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經質檢合格后包裝，即得。 實施例6:
處方
地西他濱 乳糖
磷酸二氫鉀
氫氧化鈉
叔丁醇
注射用水加至
50g 腦g 68g U.6g 1000ml 20000ml共制成 1000瓶
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉和乳糖，攪拌 并混合均勻，將混合溶劑冷卻至2'C并保溫，再加入地西他濱，攪拌使其溶解并 混合均勻，中間體檢査合格后，用蠕動泵送至無菌室中經0.22pm的微孔濾膜過 濾至澄明，灌裝于西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品置 凍干箱中，關閉箱門，開機，打開循環泵、壓縮機和板冷閥，利用導熱油使制品 溫度下降，當制品溫度達到40'C時，關閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自動設 置，保持該制品溫度3小時，而后開啟冷凝器闊，當冷凝器閥溫度達到45'C時， 開啟真空系統，當前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的干燥 溫度為28。C，保持該溫度2小時，至關閉中隔閥前箱真空無顯著變化后，壓塞， 出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經質檢合格后包裝，即得。
實施例7:
處方
地西他濱 50g
乳糖 400g
磷酸二氫鉀 68g
氫氧化鈉 11.6g
叔丁醇 3000ml
注射用水加至 10000ml
共制成 1000瓶
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉和乳糖，攪拌 并混合均勻，將混合溶劑冷卻至2'C并保溫，再加入地西他濱，攪拌使其溶解并 混合均勻，中間體檢査合格后，用蠕動泵送至無菌室中經0.22pm的微孔濾膜過 濾至澄明，灌裝于西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品置 凍干箱中，關閉箱門，開機，打開循環泵、壓縮機和板冷閥，利用導熱油使制品 溫度下降，當制品溫度達到4(TC時，關閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自動設 置，保持該制品溫度4小時，而后開啟冷凝器閥，當冷凝器閥溫度達到45'CB寸， 開啟真空系統，當前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的干燥 溫度為28'C，保持該溫度4小時，至關閉中隔閥前箱真空無顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經質檢合格后包裝，即得。 實施例8:
處方
地西他濱 50g 葡萄糖 300g 磷酸二氫鉀 68g 氫氧化鈉 11.6g 叔丁醇 3000ml 注射用水加至 10000ml
共制成 1000瓶
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉和葡萄糖，攪 拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至8'C并保溫，再加入地西他濱，攪拌使其溶解 并混合均勻，中間體檢查合格后，用蠕動泵送至無菌室中經0.22pm的微孔濾膜 過濾至澄明，灌裝于西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品 置凍干箱中，關閉箱門，開機，打開循環泵、壓縮機和板冷閥，利用導熱油使制 品溫度下降，當制品溫度達到4(TC時，關閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自動 設置，保持該制品溫度2小時，而后開啟冷凝器閥，當冷凝器閥溫度達到45°。 時，開啟真空系統，當前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的 干燥溫度為28°C，保持該溫度3小時，至關閉中隔閥前箱真空無顯著變化后， 壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經質檢合格后包裝，即得。
實施例9:
處方
地西他濱
磷酸二氫鉀
氫氧化鈉
叔丁醇
注射用水加至
50g
，g 68g U.6g 1500ml 15000ml
共制成
1000瓶量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉和葡萄糖，攪 拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至8'C并保溫，再加入地西他濱，攪拌使其溶解 并混合均勻，中間體檢查合格后，用蠕動泵送至無菌室中經0.22pm的微孔濾膜 過濾至澄明，灌裝于西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品 置凍干箱中，關閉箱門，開機，打開循環泵、壓縮機和板冷閥，利用導熱油使制 品溫度下降，當制品溫度達到4(TC時，關閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自動 設置，保持該制品溫度2小時，而后開啟冷凝器閥，當冷凝器閥溫度達到45'C 時，開啟真空系統，當前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的 干燥溫度為28'C，保持該溫度2小時，至關閉中隔闊前箱真空無顯著變化后， 壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經質檢合格后包裝，即得。
實施例10:
按實施例1 5各分別制備地西他濱凍干粉針劑，再分別檢查其外觀、可見 異物、不溶性微粒、含量、有關物質和水分，其結果見表l。
表1地西他濱凍干粉針劑檢查結果實施例夕卜觀可見異物不溶性 微粒含量(％)有關物質 (%)水分(％)
1白色疏松塊狀物符合規定符合規定98.260.420.58
2白色疏松塊狀物符合規定符合規定99.310.360.61
3白色疏松塊狀物符合規定符合規定98.380.490.74
4白色疏松塊狀物符合規定符合規定98.240.350.95
5白色疏松塊狀物符合規定符合規定98.080.340.45
6白色疏松塊狀物符合規定符合規定99.980.370.74
7白色疏松塊狀物符合規定符合規定脆20.410.68
8白色疏松塊狀物符合規定符合規定101.10.350.77
9白色疏松塊狀物符合規定符合規定跳80.390.6權利要求
1、一種地西他濱凍干粉針劑，其特征在于含有地西他濱，并在配制過程中使用叔丁醇和注射用水組成的混合溶劑，其中地西他濱在混合溶劑的濃度為2.5～5mg/ml，溶劑的體積配比為叔丁醇5～50％注射用水 余量總量 100％。
2、 根據權利要求1所述的地西他濱凍干粉針劑，其特征在于所述的溶劑的體積配比為叔丁醇 10 30%注射用水 余量 總量 100%。
3、 根據權利要求1所述的地西他濱凍干粉針劑，其特征在于還含有磷酸二 氫鉀和氫氧化鈉作為pH調節劑。
4、 根據權利要求1所述的地西他濱凍干粉針劑，其特征在于還含有賦形劑。
5、 根據權利要求4所述的地西他濱凍干粉針劑，其特征在于所述的賦形劑 選自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖中的一種。
6、 權利要求1所述的地西他濱凍干粉針劑的制備方法，其特征在于制備方 法為量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氫鉀和氫氧化鈉，攪拌并混 合均勻，將混合溶劑冷卻至2 15'C并保溫，再加入地西他濱，攪拌使其溶解 并混合均勻，中間體檢查合格后，用蠕動泵送至無菌室中經0.22pm的微孔濾膜 過濾至澄明，灌裝于西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣 品置凍干箱中，關閉箱門，開機，打開循環泵、壓縮機和板冷閥，利用導熱油 使制品溫度下降，當制品溫度達到4(TC時，關閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥 自動設置，保持該制品溫度2 4小時，而后開啟冷凝器閥，當冷凝器閥溫度達 到"45'C時，開啟真空系統，當前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥， 最后的干燥溫度為28°C，保持該溫度2 4小時，至關閉中隔閥前箱真空無顯 著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經質檢合格后包裝，即得。
全文摘要
本發明涉及的是一種地西他濱凍干粉針劑及其制備方法，通過該方法制備的地西他濱凍干粉針劑可以用于骨髓增生異常綜合征(MDS)的治療。一種地西他濱凍干粉針劑，含有地西他濱，并在配制過程中使用叔丁醇和注射用水組成的混合溶劑，其中地西他濱在混合溶劑的濃度為2.5～5mg/ml，溶劑的體積配比為叔丁醇5～50％，注射用水余量，總量100％。還可以加入磷酸二氫鉀和氫氧化鈉作為pH調節劑。其制備過程為量取叔丁醇，加入注射用水、磷酸二氫鉀和氫氧化鈉，攪拌并混勻，冷卻至2～15℃并保溫，再加入地西他濱，攪拌使溶解，過濾，灌裝，加塞，裝盤，凍干，壓塞，出箱，扎口，經質檢合格后包裝，即得。
文檔編號A61P7/00GK101584670SQ20091003389
公開日2009年11月25日 申請日期2009年6月19日 優先權日2009年6月19日
發明者東 葉, 戴建國, 盛瓊波, 俊 趙 申請人:江蘇奧賽康藥業有限公司