專利名稱：一種復方維生素凍干粉針劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種維生素凍干粉針劑及其制備方法，具體地涉及復方維生素凍干制劑及其制備方法。
背景技術：
每支復方維生素含維生素A棕櫚酸酯2500IU、維生素D2200IU、維生素E醋酸酯15mg、維生素K12mg，臨床用于不能經消化道正常進食的病人維生素A、D、E、K的腸外補充。復方維生素注射液已上市，但由于維生素系在水溶液中易氧化，因此穩定性是一直需要解決的問題。此外，復溶速度是凍干粉針時常遇到的問題。因此開發一種既穩定復溶速度又快的復方維生素制劑具有深遠的臨床意義。(注1國際單位(IU)維生素A相當于0.55μg維生素棕櫚酸酯；維生素D2純品0.025μg的生物效價為1個國際單位(IU))。
發明內容
本發明提供了一種復方維生素凍干粉針以克服現有的復方維生素注射液所存在的缺陷。
本發明需要解決的另一個技術問題是提供復方維生素凍干粉針的制備方法。
本發明的復方維生素凍干粉針的組分和重量份數包括維生素A棕櫚酸酯0.61875g(1125000IU)～0.75625g(1375000IU)維生素D20.00225g(90000IU)～0.00275g(110000IU)維生素E醋酸酯 6.75g～8.25g維生素K10.9g～1.1g助溶劑 35.5g～58.5gpH調節劑；pH調節劑的用量為使凍干前含有上述原料的水溶液的pH為7.4～7.6；
所說的助溶劑為大豆磷脂或卵磷脂；所說的pH調節劑選自氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或其混合物；本發明提供的復方維生素凍干粉針還可以含有穩定劑和/或支撐劑。
穩定劑選自膽酸、抗壞血酸、叔丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)中的一種或幾種，其與藥物重量比為2～5∶1，優選為3～4∶1；支撐劑選自甘露醇或葡萄糖中的一種或幾種，其與藥物重量比為10～30∶1，優選為15～25∶1；所說的藥物重量指的是維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E醋酸酯和維生素K1的重量。
本發明所說的凍干劑的制備方法包括如下步驟(1)將溶解有助溶劑的乙醇，加入維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E醋酸酯和維生素K1，再加入全量的10％的注射用水，加入穩定劑，溶解；(2)將支撐劑溶解于全量的70％的注射用水中，加入總重量0.01～0.1％的針用活性碳攪拌5～30分鐘，過濾，收集濾液；(3)將步驟(1)和步驟(2)的產物混合，加注射用水至全量，用pH調節劑調節混合物的pH為7.4～7.6，用0.2～0.4μm微孔濾膜過濾，凍干即得；凍干前，注射用水中，維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E醋酸酯和維生素K1的重量體積濃度為40～80g/1000ml；凍干方法首先開機，將溫度降至-35℃，預凍3～5h，優選4h。預凍至規定時間后，觀察樣品外觀，發現凍實，凍結成型性良好。然后開始抽真空，使干燥升華。
升華溫度分別為
-35℃～-25℃、-20℃～15℃、-10℃、-5℃、0℃、10℃、20℃～28℃、25℃～30℃。
各溫度持續時間分別為2～3h、1～2h、2～3h、2～3h、1～2h、3～6h、2～3h、3～5h。
采用本發明提供的凍干方法，所得凍干產品凍晶細小，復原時溶解快，制品內的成分均勻穩定性好。
具體實施例方式
實施例1處方維生素A棕櫚酸酯0.61875g (1125000IU)維生素D20.00225g (90000IU)維生素E醋酸酯 6.75g維生素K10.9g甘露醇 150g大豆磷脂 25g膽酸 18.85g工藝將25g大豆磷脂浸泡溶解于5ml乙醇；加入維生素A棕櫚酸酯0.61875g(1125000IU)，維生素D20.00225g(90000IU)，維生素E醋酸酯6.75g，維生素K10.9g四種維生素，再加入100ml注射用水、加入18.85g膽酸，攪拌溶解。加入150g甘露醇于700ml注射用水中，加入0.1％針用活性碳攪拌10分鐘，過濾脫碳；將二者混勻，用1.0mol/L氫氧化鈉溶液調節pH 7.5，加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔濾膜過濾，中間品檢查，精濾，灌裝，凍干即得。凍干過程中的升華溫度分別為-35℃～-25℃、-20℃～15℃、-10℃、-5℃、0℃、10℃、20℃～28℃、25℃～30℃；各溫度持續時間分別為；2.5h、1.5h、1.5h、1.5h、1.5h、4.5h、2.5h、3h。
實施例2制備凍干粉針維生素A棕櫚酸酯0.6875g (1250,000IU)維生素D20.0025g (100,000IU)維生素E醋酸酯 7.5g維生素K11g甘露醇 125g大豆磷脂 30g膽酸 18.9g工藝將30g大豆磷脂浸泡溶解于5ml乙醇；加入維生素A棕櫚酸酯，維生素D20.0025g(100,000IU)，維生素E醋酸酯7.5g，維生素K11g四種維生素，再加入100ml注射用水、加入18.9g膽酸，攪拌溶解。加入125g甘露醇于700ml注射用水中，加入0.1％針用活性碳攪拌10分鐘，過濾脫碳；將二者混勻，用1.0mol/L氫氧化鈉溶液調節pH 7.5，加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔濾膜過濾，中間品檢查，精濾，灌裝，凍干即得。凍干過程中的升華溫度分別為-35℃～-25℃、-20℃～15℃、-10℃、-5℃、0℃、10℃、20℃～28℃、25℃～30℃；各溫度持續時間分別為2.5h、1.5h、1.5h、1.5h、1.5h、4.5h、2.5h、3h。
制備方法同實施例1。
實施例3維生素A棕櫚酸酯0.75625g(1375000IU)維生素D20.00275g(110000IU)維生素E醋酸酯 8.25g維生素K11.1g甘露醇 130g大豆磷脂 36g膽酸 19g工藝將36g大豆磷脂浸泡溶解于5ml乙醇；加入維生素A棕櫚酸酯0.75625g(1375000IU)，維生素D20.00275g(110000IU)，維生素E醋酸酯8.25g，維生素K11.1g四種維生素，再加入100ml注射用水、加入19g膽酸，攪拌溶解。加入130g甘露醇于700ml注射用水中，加入0.1％針用活性碳攪拌10分鐘，過濾脫碳；將二者混勻，用1.0mol/L氫氧化鉀溶液調節pH 7.5，加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔濾膜過濾，中間品檢查，精濾，灌裝，凍干即得。凍干過程中的升華溫度分別為-35℃～-25℃、-20℃～15℃、-10℃、-5℃、0℃、10℃、20℃～28℃、25℃～30℃；各溫度持續時間分別為2.5h、1.5h、1.5h、1.5h、1.5h、4.5h、2.5h、3h。
實施例4化學穩定性試驗(高溫、光照等檢測項目\質量標準結果比較)按實施例1的處方，量取0.5ml乙醇，加入3g大豆磷脂中浸泡溶解；加入維生素A棕櫚酸酯0.06875g(125,000IU)，維生素D20.00025g(10,000IU)，維生素E醋酸酯0.75g，維生素K10.1g四種維生素，再加入10ml注射用水、加入1.89g膽酸，攪拌溶解。加入15g甘露醇于70ml注射用水中，加入0.1％針用活性碳攪拌10分鐘，過濾脫碳；將二者混勻，用1.0mol/L氫氧化鈉溶液調節pH 7.5，加注射用水至100ml，以2ml每支灌裝。制得50支復方維生素注射劑，分別置于60℃恒溫箱和光強為4500LX人工氣候箱中進行穩定性試驗；取實施例1的產品，以2ml每支灌裝，凍干。制得50支復方維生素凍干粉針劑，分別置于60℃恒溫箱和光強為4500LX人工氣候箱中進行穩定性試驗，用HPLC法測定5天和10天樣品含量，與0天進行比較，考察復方維生素注射液與復方維生素凍干粉針劑穩定性。
實驗結果如下(n＝50)
實驗結果表明，本發明提供的復方維生素凍干粉針比其復方維生素注射液穩定。
平均值指的是每個含量要測量3個數據，再求其平均值。
實施例5凍干階段不同降溫時間對凍干樣品復水速度的影響實驗按實施例1的方法，量取0.5ml乙醇，加入2.5g大豆磷脂中浸泡溶解；加入維生素A棕櫚酸酯0.06875g(125,000IU)，維生素D20.00025g(10,000IU)，維生素E醋酸酯0.75g，維生素K10.1g四種維生素，再加入10ml注射用水、加入1.885g膽酸，攪拌溶解。加入15g甘露醇于70ml注射用水中，加入0.1％針用活性碳攪拌10分鐘，過濾脫碳；將二者混勻，用1.0mol/L氫氧化鈉溶液調節pH7.6，加注射用水至100ml，用0.22μm微孔濾膜過濾，制得樣品50支，分3組，其中1、2組為比較常規的凍干方法。
(1)開機，將溫度降至-35℃，預凍4h(包括降溫時間)。
預凍至規定時間后，觀察樣品外觀，發現凍實，凍結成型性良好。然后開始抽真空，使干燥升華。
升華溫度分別為 -10℃ 0℃ 10℃ 28℃ 30℃各溫度持續時間分別為7h3h 5h 3h 3h結果凍干成形性較好，但有嚴重的“飛邊”現象，且內部較潮，外面一層微硬，復水時間25秒。
(2)開機，將溫度降至-35℃，預凍4h(包括降溫時間)。
預凍至規定時間后，觀察樣品外觀，發現凍實，凍結成型性良好。然后開始抽真空，使干燥升華。
升華溫度分別為 -20℃ 10℃ 30℃各溫度持續時間分別為8h 7h7h結果凍干成形性較好，無“飛邊”現象，但內部仍微潮，復水時間為26秒。
(3)開機，將溫度降至-35℃，預凍4h(包括降溫時間)。
預凍至規定時間后，觀察樣品外觀，發現凍實，凍結成型性良好。然后開始抽真空，使干燥升華。
升華溫度分別為 -25℃ -20℃ -10℃ -5℃ 0℃ 10℃ 28℃ 30℃各溫度持續時間分別為2h1h3h3h 2h 5h 2h 5h結果凍干成形性較好，無“飛邊”現象，內部不潮濕，表面無硬殼。樣品為橙黃色疏松塊狀物，表面平整，振搖不易碎。加水，可迅速分散。溶液澄清，其中無不溶物和小顆粒，復水時間為11秒。
可見，實施多階段溫度保持的升溫方法，對產品外觀、復水時間都產生好的效果。
權利要求
1.一種復方維生素凍干粉針劑，其特征在于，組分和重量份數包括維生素A棕櫚酸酯0.61875g(1125000IU)～0.75625g(1375000IU)維生素D20.00225g(90000IU)～0.00275g(110000IU)維生素E醋酸酯6.75g～8.25g維生素K10.9g～1.1g助溶劑 16.5g～40.5gpH調節劑；pH調節劑的用量為使凍干前含有上述原料的水溶液的pH為7.4～7.6；所說的助溶劑為大豆磷脂或卵磷脂或其混合物。
2.根據權利要求1所述的復方維生素凍干粉針劑，其特征在于，所說的pH調節劑選自氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或其混合物。
3.根據權利要求2所述的復方維生素凍干粉針劑，其特征在于，本發明提供的復方維生素凍干粉針含有穩定劑和/或支撐劑；穩定劑選自膽酸、抗壞血酸、叔丁基羥基茴香醚或二丁基羥基甲苯中的一種或幾種，其與藥物重量比為2～5∶1；支撐劑選自甘露醇、卵磷脂或葡萄糖中的一種或幾種，其與藥物重量比為10～30∶1；所說的藥物重量指的是維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E醋酸酯和維生素K1的重量。
4.根據權利要求3所述的復方維生素凍干粉針劑，其特征在于，穩定劑與藥物重量比為3～4∶1。
5.根據權利要求3所述的復方維生素凍干粉針劑，其特征在于，支撐劑與藥物重量比為15～25∶1。
6.根據權利要求1～5任一項所述的復方維生素凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將溶解有助溶劑的乙醇，加入維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E醋酸酯和維生素K1，再加入全量的10％的注射用水，加入穩定劑，溶解；(2)將支撐劑溶解于全量的70％的注射用水中，加入總重量0.01～0.1％的針用活性碳攪拌5～30分鐘，過濾，收集濾液；(3)將步驟(1)和步驟(2)的產物混合，加注射用水至全量，用pH調節劑調節混合物的pH為7.4～7.6，用0.2～0.4μm微孔濾膜過濾，凍干即得。
7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，凍干前，注射用水中，維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E醋酸酯和維生素K1的重量體積濃度為40～80g/1000ml。
8.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，凍干方法包括如下步驟首先開機，將溫度降至-35℃，預凍3～5h，然后開始抽真空，使干燥升華；升華溫度分別為-35℃～-25℃、-20℃～15℃、-10℃、-5℃、0℃、10℃、20℃～28℃、25℃～30℃；各溫度持續時間分別為2～3h、1～2h、2～3h、2～3h、1～2h、3～6h、2～3h、3～5h。
全文摘要
本發明公開了一種復方維生素凍干粉針劑及其制備方法。本發明所說的凍干劑的制備方法包括如下步驟(1)將溶解有助溶劑的乙醇，加入維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E醋酸酯和維生素K1，再加入全量的10％的注射用水，加入穩定劑，溶解；(2)將支撐劑溶解于全量的70％的注射用水中，加入總重量0.01～0.1％的針用活性碳攪拌5～30分鐘，過濾，收集濾液；(3)將步驟(1)和步驟(2)的產物混合，加注射用水至全量，用pH調節劑調節混合物的pH為7.4～7.6，用0.2～0.4μm微孔濾膜過濾，凍干即得。采用本發明提供的凍干方法，所得凍干產品凍晶細小，復原時溶解快，制品內的成分均勻穩定性好。
文檔編號A61K9/19GK1923207SQ20051002935
公開日2007年3月7日 申請日期2005年9月2日 優先權日2005年9月2日
發明者夏凌云, 曹文軍, 劉 英 申請人:信誼藥廠