制備載藥乳劑的方法

專利名稱：制備載藥乳劑的方法
技術領域：
本發明涉及制備載藥乳劑的方法，特別是將藥物加入空白乳劑中制備載藥乳劑的 方法。
背景技術：
乳劑的臨床應用非常廣泛，其中作為胃腸外給藥的載體——脂肪乳的應用已有40 多年歷史，其特點包括提高藥物穩定性、降低毒副作用、使藥物緩釋、控釋或具有靶向性。 近年來在脂肪乳成熟的制備工藝基礎上，載藥乳劑的研究越來越受關注，載藥后的產品既 可以達到治療效果，又可以為患者提供能量，更有利于患者恢復健康。根據研制產品粒徑大小，載藥乳劑分為亞微乳和納米乳。亞微乳 (submicroemulsion)粒徑在100 IOOOnm之間，外觀不透明，呈渾濁或乳狀，穩定性也不如 納米乳，雖可熱壓滅菌，但滅菌時間太長或重復滅菌，也會分層，屬于熱力學不穩定系統。納 米乳(nanoemulsion)是粒徑為10 IOOnm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系 統，其乳滴多為球形，大小比較均勻，透明或半透明，經熱壓滅菌或離心也不能使之分層，通 常屬熱力學穩定系統。載藥乳劑的一般制備工藝為第一步、油水兩相的制備及混合；第二步、初乳的制備；第三步、終乳的制備。其中藥物的加入都是在第一步或是第二步中，加入的方法有 如下幾種1、藥物若溶解于油相，可先將藥物溶于油相再制成乳劑；2、若藥物溶于水相，可 先將藥物溶于水后再制成乳劑；3、若藥物不溶于油相也不溶于水相時，可先將藥物、油相或 /和乳化劑溶于適宜的有機溶劑中，除去有機溶劑后再制成乳劑。現有技術中，中國專利CN1546016A “天然維生素E納米制劑及其制備方 法”、中國專利CN1634021A “一種新的靜脈注射用紫杉醇乳劑及其制備方法”、中國專 利CN1679576A “供靜脈用長春花生物堿的穩定水包油乳劑及其制備方法”、中國專利 CN1732936A “尼莫地平乳注射液及制備方法”、中國專利CN1947720A “克拉霉素的脂質微球 注射液及其制備方法”、中國專利CN1399959A“依托咪酯脂肪乳注射劑的制備方法”、中國專 利CN1861085A “鞘磷脂異丙酚脂肪乳劑及其制備方法”等都是在第一步油水兩相的制備中 加入藥物。中國專利CN17719954A “長春瑞濱脂質微球注射液及其制備方法”中是在第二步 初乳制備時加入藥物。藥物若溶解于水相或油相中一般需要的時間較長，對于化學性質不穩定的藥物， 在溶解過程中可能會生成降解產物；若采用有機溶劑，便會涉及有機溶劑殘留問題。

發明內容
為了克服現有技術的不足，本發明將藥物加入到空白乳劑中，而非加入到油相、水相或初乳中，本發明的空白乳劑相當于現有技術中的空白終乳，即本發明是在第三步終乳 的制備中加入藥物，從而可能減少藥物在制備過程中的降解。本文所用術語“空白乳劑”是指不含治療有效量的藥物的乳劑。因此，本發明的目的是提供一種簡單、可行的制備載藥乳劑的新方法，可減少藥物 在制備過程中的降解。本發明涉及一種新的制備載藥乳劑的方法，首先制備不含藥物組分的空白乳劑； 再將藥物加至空白乳劑中制備載藥乳劑。其中，空白乳劑的制備包括以下步驟(1)制備油相；(2)制備水相；(3)將油水兩相混合，分散均勻后過高壓均質機或微射流儀乳化。所述藥物可以粉末的形式，也可以藥物溶液的形式加入到空白乳劑中，混合均勻， 調節PH值，定容、過濾、分裝、滅菌。滅菌的方式可以是熱壓滅菌也可以是過濾除菌。混合 方式包括機械攪拌、高速剪切、超聲波乳化、高壓均質和微射流。本發明所述藥物可以是水溶性、脂溶性、微溶解或很難溶解在油相和水相中的藥 物。脂溶性的藥物可以溶解的狀態存在，被包裹于乳滴中，得到由非均相的分散乳滴形成的 乳劑。水溶性的藥物可以調節體系PH值，根據不同pH下藥物脂溶性的變化將藥物包裹于 乳滴中。微溶解或很難溶解在油相和水相中的藥物，可以一部分溶解于油相中，一部分以高 度分散的納米晶體形式存在于乳劑中，得到由非均相分散的乳滴和藥物晶體共存乳劑。本發明所述的載藥乳劑含有藥物、溶劑油、表面活性劑和水。根據藥物不同的理化 性質，載藥乳劑中還可以有穩定劑、增溶劑、助溶劑、金屬螯合劑、滲透壓調節劑、抗氧劑或 防腐劑中的一種或幾種。本發明所述的溶劑油包括礦物油、植物油、動物油、合成油中的一種或幾種。本發明所述的植物油選自大豆油、紅花油、玉米油、椰子油、蓖麻油、鴉膽子油、棕 櫚油、中鏈脂肪酸甘油三酯、花生油、棉籽油或其混合物；所述的動物油選自魚油、鯨蠟油或 其混合物。本發明所述的表面活性劑包括磷脂、非離子型表面活性劑或其混合物，表面活性 劑可以溶解于油相，也可以分散于水相中。本發明所述的磷脂包括蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、 氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂或合成磷脂；非離子型表面活性劑包括吐溫20、吐溫40、 吐溫60、吐溫80、吐溫85、司盤20、司盤40、司盤60、司盤80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫 化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆188、聚乙二醇硬脂酸酯15、聚乙二醇-維生素E琥 珀酸酯或其混合物。本發明所述的抗氧劑包括水溶性抗氧劑和油溶性抗氧劑，水溶性抗氧劑溶解于水 相，油溶性抗氧劑溶解于油相，其中水溶性抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、 抗壞血酸、抗壞血酸鈉、L-半胱氨酸或其混合物；油溶性抗氧劑選自α-生育酚、α-醋酸 生育酚、α _生育酚琥珀酸酯、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、二叔丁基對甲酚(BHT)或其混合 物；本發明所述的金屬螯合劑選自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙
酸二鈣鹽或其混合物。
本發明所述的滲透壓調節劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉或其混合物。
本發明所述的穩定劑選自油酸、油酸鈉、膽固醇、膽酸、膽酸鈉、去氧膽酸、去氧膽酸鈉或其混合物。
本發明所述的防腐劑選自丁香油、丙二醇、山梨醇、山梨酸甲酸、對羥基苯甲酸酯類、對羥基苯甲酸丁酯鈣、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯鈉、苯甲醇、苯甲酸中的一種或幾種。
本發明所述的藥物為治療人體或動物體的活性成分。藥物選自抗腫瘤藥、心血管藥、抗感染藥、抗真菌藥、抗病毒藥、抗過敏藥、抗炎藥、內分泌藥、精神類藥、抗生素類、免疫抑制劑、維生素或麻醉藥。
本發明所述的藥物可以是紫杉醇、多烯紫杉醇、長春瑞濱、長春新堿、羥基喜樹堿、奧沙利鉑、前列腺素El、尼莫地平、環孢素、伊曲康唑、兩性霉素、阿昔洛韋、地塞米松、地塞米松棕櫚酸酯、吲哚美辛、地西泮、克拉霉素、平陽霉素、多柔比星、維生素A、維生素D，、維生素E、維生素K、布比卡因、丙泊酚、依托咪酯、氟比洛芬乙氧基。一乙酯。
本發明所述的載藥乳劑可用作局部、口服和腸胃外給藥，特別是靜脈、皮內、皮下、肌肉和關節內或腹腔內給藥，優選靜脈給藥。靜脈給藥時，載藥乳劑中乳滴的平均粒徑小于1000rlm。
與現有技術相比，本發明有益效果為
l、本發明避免了有機溶劑的使用，產品檢驗時不存在有機溶劑殘留問題；
2、與普通制備工藝相比，藥物加入方式的改變可能減小或避免制劑制備過程中藥物的降解；
3、本發明工藝簡便，利于大規模工業化生產。
因此可見，本發明方法不僅工藝簡便，利于大規模工業化生產，而且改變了傳統的加入藥物方式，避免了由于工藝操作所引起的藥物降解。
具體實施方式
以下通過實施進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
實施例l
酒石酸長春瑞濱o．05％
大豆油5％
蛋黃卵磷脂2％
注射用水加至lOO％
在惰性氣體保護下，稱取大豆油50g預熱至75℃；另將蛋黃卵磷脂20g加入適量注射用水中，攪拌均勻成水相，預熱至75℃；在高速攪拌下，將水相加入油相中，混合均勻，并經高壓均質機勻化制成空白乳劑，加入酒石酸長春瑞濱o．5小調節pH值至8．o，定容至1000ml，機械攪拌至粒徑在lOOonm以下，o．22 u m濾膜過濾除菌、灌裝、充氮氣、熔封。
實施例2
長春瑞濱0. 2%
大豆油5%
蛋黃卵磷脂2%
注射用水加至100%
在惰性氣體保護下，稱取大豆油50g預熱至75°C ；另將蛋黃卵磷脂20g加入適量注射用水中，攪拌均勻成水相，預熱至75°C ；在高速攪拌下，將水相加入油相中，混合均勻，并經高壓均質機勻化制成空白乳劑，加入長春瑞濱2g、調節pH值至8. 0，定容至1000ml，機械攪拌至粒徑在IOOOnm以下，0. 22 μ m濾膜過濾除菌、灌裝、充氮氣、熔封。
實施例3
鹽酸布比卡因0. 1%
蓖麻油10%
大豆磷脂2%
無水亞硫酸鈉0. 2%
甘油2. 5%
注射用水加至 100%
在惰性氣體保護下，稱取蓖麻油IOOg預熱至60°C;另將大豆磷脂20g、無水亞硫酸鈉2g和甘油25g加入適量注射用水中，攪拌均勻成水相，預熱至60°C ；在高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經高壓均質機勻化制成空白乳劑，加入鹽酸布比卡因0. lg、調節pH值至7.0，定容至1000ml，機械攪拌至粒徑小于lOOOnm，0. 22 μ m濾膜過濾除菌、灌裝、充氮氣、熔封。
實施例4
鹽酸伊立替康0. 05%
大豆油10%
蛋黃卵磷脂2%
泊洛沙姆2%
甘油2. 5%
注射用水加至100%
在惰性氣體保護下，稱取大豆油IOOg作為油相，另將蛋黃卵磷脂20g、泊洛沙姆20g和甘油25g加入適量注射用水中，攪拌均勻成水相，在高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經高壓均質機勻化制成空白乳劑，加入鹽酸伊立替康0. 5g、調節pH值8. 0，定容至1000ml，微射流儀中乳化至粒徑小于lOOOnm，灌裝、充氮氣、熔封，旋轉滅菌柜滅菌。
實施例5
多西他賽0. 05%
中鏈油15%
蛋黃卵磷脂2%
吐溫-800. 5%
油酸0. 4%
甘油2. 5%
VE0. 05%
注射用水加至100%在惰性氣體保護下，將中鏈油150g、油酸4g、VE 0. 5g、吐溫_805g攪拌均勻成油 相，預熱至70°C ；另將蛋黃卵磷脂20g和甘油25g加入適量注射用水中，預熱至70°C ；攪拌 均勻成水相，在高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經高壓均質機勻化制成空白乳劑， 加入多西他賽0. 5g、調節pH值5. 0，定容至1000ml，微射流儀中乳化至粒徑小于lOOOnm，灌 裝、充氮氣、熔封、旋轉滅菌柜滅菌。實施例6
兩性霉素B0. 2%
魚油10%
蛋黃卵磷脂2%
油酸鈉0. 1%
甘油2. 5%
乙二胺四乙酸二鈉0. 01%
注射用水加至100%在惰性氣體保護下，稱取魚油IOOg預熱至70°C ；另將蛋黃卵磷脂20g、油酸鈉lg、 乙二胺四乙酸二鈉0. lg、甘油25g加入適量注射用水中，預熱至70°C ；攪拌均勻成水相，在 高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經高壓均質機勻化制成空白乳劑，加入兩性霉素B 2g、調節pH值7.0，定容至1000ml，高壓均質機內乳化至粒徑小于lOOOnm，灌裝、充氮氣、熔 封，旋轉滅菌柜滅菌。實施例7前列腺素El10 μ g/ml大豆油10%蛋黃卵磷脂1.2%油酸0.1%甘油2.5%注射用水加至100%在惰性氣體保護下，將大豆油100g、油酸lg，攪拌均勻成油相；另將蛋黃卵磷脂 12g、甘油25g加入適量注射用水中，攪拌均勻成水相；在高速攪拌下，將油相與水相混合 均勻，并經高壓均質機勻化制成空白乳劑，加入前列腺素Ellmgdff PH值5. 0，定容至 1000ml，高壓均質機內乳化至粒徑小于lOOOnm，灌裝、充氮氣、熔封，旋轉滅菌柜滅菌。實施例8地西泮0. 1 %大豆油10%蛋黃卵磷脂1.2%油酸鈉0.05%甘油2.5%注射用水加至100%在惰性氣體保護下，稱取大豆油IOOg作為油相；另將蛋黃卵磷脂12g、油酸鈉 0. 5g、甘油25g加入適量注射用水中，攪拌均勻成水相；在高速攪拌下，將油相與水相混合
8均勻，并經高壓均質機勻化制成空白乳劑，加入地西泮l小調節pH值8．o，定容至1000ml，高壓均質機內乳化至粒徑小于lOOonm，灌裝1充氮氣1熔封，旋轉滅菌柜滅菌。
實施例9
依托咪酯o．1％
大豆油lo％
蛋黃卵磷脂1．2％
甘油2．5％
注射用水加至lOO％
在惰性氣體保護下，稱取大豆油lOOg預熱至50℃；另將蛋黃卵磷脂12臥甘油25g加入適量注射用水中，攪拌均勻成水相，預熱至50℃；在高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經高壓均質機勻化制成空白乳劑，加入依托咪酯l小調節pH值5．o，定容至1000ml，高壓均質機內乳化至粒徑小于lOOonm，灌裝1充氮氣1熔封，旋轉滅菌柜滅菌。
實施例lo
丙泊酚o．1％
大豆油5％
中鏈油5％
蛋黃卵磷脂1．2％
甘油2．5％
注射用水加至lOO％
在惰性氣體保護下，將大豆油50g，中鏈油50g攪拌均勻成油相，預熱至60℃；另將蛋黃卵磷脂12臥甘油25g加入適量注射用水中，攪拌均勻成水相，預熱至60℃；在高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經高壓均質機勻化制成空白乳劑，加入丙泊酚l小調節pH值8．o，定容至1000ml，高壓均質機內乳化至粒徑小于1000t1m，灌裝1充氮氣1熔封，旋轉滅菌柜滅菌。
實施例11
環孢素o．1％
中鏈油3％
聚氧乙烯蓖麻油lo％
22]PEG一4005％
氯化鈉o．4％
注射用水加至lOO％
在惰性氣體保護下，稱取中鏈油30g預熱至60℃；另將聚氧乙烯蓖麻油lOOg1PEG一40050g1氯化鈉4g加入適量注射用水中，攪拌均勻成水相，預熱至60℃；在高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經高壓均質機勻化制成空白乳劑，加入環孢素l小調節pH值7．4，定容至1000ml，高速剪切乳化至粒徑小于lOOrlm，o．22 u m濾膜過濾除菌1灌裝1充氮氣1熔封。
實施例12
尼莫地平o．1％
大豆油15％
大豆磷脂油酸鈉甘油注射用水
1. 2% 0. 05% 2. 25%
加至100%在惰性氣體保護下，將大豆油150g，大豆磷脂12g攪拌均勻成油相，預熱至60°C ； 另將甘油22. 5g、油酸鈉0. 5g加入適量注射用水中，攪拌均勻成水相，預熱至60°C ；在高速 攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經高壓均質機勻化制成空白乳劑，加入尼莫地平lg、調 節PH值8.0，定容至1000ml，高壓均質機內乳化至粒徑小于lOOOnm，灌裝、充氮氣、熔封，旋 轉滅菌柜滅菌。實施例13維生素D20. 5%大豆油5%大豆磷脂1.5%甘油2.25%注射用水加至100%在惰性氣體保護下，將大豆油50g，大豆磷脂15g攪拌均勻成油相，預熱至70°C;另 將甘油22. 5g加入適量注射用水中，攪拌均勻成水相，預熱至70°C ；在高速攪拌下，將油相 與水相混合均勻，并經高壓均質機勻化制成空白乳劑，加入維生素D25g、調節pH值8. 0，定 容至1000ml，高壓均質機內乳化至粒徑小于lOOOnm，灌裝、充氮氣、熔封，旋轉滅菌柜滅菌。實施例14阿昔洛韋0.5%大豆油10%大豆磷脂2%油酸鈉0.05%甘油2.25%注射用水加至100%在惰性氣體保護下，將大豆油IOOg預熱至70°C ；另將大豆磷脂20g、甘油22. 5g、 油酸鈉0. 5g加入適量注射用水中，攪拌均勻成水相，預熱至70°C ；在高速攪拌下，將油相與 水相混合均勻，并經高壓均質機勻化制成空白乳劑，加入阿昔洛韋5g、調節pH值8. O,定容 至1000ml，高壓均質機內乳化至粒徑小于lOOOnm，灌裝、充氮氣、熔封，旋轉滅菌柜滅菌。實施例15制備方法同實施例14，不同之處在于藥物為克拉霉素，其處方用量為0. 1%。實施例16制備方法同實施例14，不同之處在于藥物為地塞米松，其處方用量為0. 1%。實施例17制備方法同實施例14，不同之處在于藥物為多柔比星，其處方用量為0. 1%。
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權利要求
一種制備載藥乳劑的方法，其特征在于該方法包括以下步驟制備不含藥物組分的空白乳劑；將治療有效量的藥物加入所述的空白乳劑中制備載藥乳劑。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述藥物以溶解的狀態存在，被包裹于乳 滴中，得到由非均相的分散乳滴形成的乳劑。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述藥物以高度分散的納米晶體形式存在 于乳劑中，得到由非均相分散的乳滴和藥物晶體共同存在形成的乳劑。
4.根據權利要求1 3任一項所述的方法，其特征在于所述空白乳劑的制備包括以下 步驟制備油相；制備水相；將油水兩相混合，分散均勻后經高壓均質或微射流乳化。
5.根據權利要求1 4任一項所述的方法，其特征在于所述藥物以粉末的形式或以藥 物溶液的形式加入到空白乳劑中，混合均勻，調節PH值，定容、過濾、分裝、滅菌。
6.根據權利要求1 5任一項所述的方法，其特征在于所述的混合包括機械攪拌、高速 剪切、超聲波乳化、高壓均質和微射流。
7.根據權利要求1 6任一項所述的方法，其特征在于所述的載藥乳劑中含有藥物、溶 劑油、表面活性劑和水。
8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于所述的溶劑油選自礦物油、植物油、動物 油、合成油中的一種或幾種。
9.根據權利要求8所述的方法，其特征在于所述的植物油選自大豆油、紅花油、玉米 油、椰子油、蓖麻油、鴉膽子油、棕櫚油、中鏈脂肪酸甘油三酯、花生油、棉籽油或其混合物； 所述的動物油選自魚油、鯨蠟油或其混合物。
10.根據權利要求7所述的方法，其特征在于所述的表面活性劑選自磷脂、非離子型表 面活性劑或其混合物，所述的表面活性劑溶解于油相或分散于水相中。
11.根據權利要求10所述的方法，其特征在于所述的磷脂選自蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、 氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂或合成磷脂；非離子型表面活性劑選自吐溫20、吐溫40、 吐溫60、吐溫80、吐溫85、司盤20、司盤40、司盤60、司盤80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫 化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆188、聚乙二醇硬脂酸酯15、聚乙二醇-維生素E琥 珀酸酯或其混合物。
12.根據權利要求1 11任一項所述的方法，其特征在于所述的載藥乳劑中進一步含 有穩定劑、增溶劑、助溶劑、金屬螯合劑、滲透壓調節劑、抗氧劑或防腐劑中的一種或幾種。
13.根據權利要求12所述的方法，其特征在于所述的抗氧劑選自水溶性抗氧劑或油溶 性抗氧劑，所述的水溶性抗氧劑溶解于水相，所述的油溶性抗氧劑溶解于油相，其中所述的 水溶性抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、L-半胱氨酸 或其混合物；所述的油溶性抗氧劑選自α “生育酚、α “醋酸生育酚、α “生育酚琥珀酸酯 或其混合物、叔丁基對羥基茴香醚或二叔丁基對甲酚。
14.根據權利要求12所述的方法，其特征在于所述的金屬螯合劑選自乙二胺四乙酸、 乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸二鈣鹽或其混合物。
15.根據權利要求12所述的方法，其特征在于所述的滲透壓調節劑選自甘油、山梨醇、 甘露醇、葡萄糖、氯化鈉或其混合物。
16.根據權利要求12所述的方法，其特征在于所述的穩定劑選自油酸、油酸鈉、膽固 醇、膽酸、膽酸鈉、去氧膽酸、去氧膽酸鈉或其混合物。
17.根據權利要求12所述的方法，其特征在于所述的防腐劑選自丁香油、丙二醇、山 梨醇、山梨酸甲酸、對羥基苯甲酸丁酯鈣、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯鈉、苯甲 醇、苯甲酸中的一種或幾種。
18.根據權利要求12所述的方法，其特征在于所述的助溶劑選自油酸乙酯、苯甲酸芐 酯、苯甲醇、乳酸乙酯、乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇中的一種或幾種。
19.根據上述權利要求1 18任一項所述的方法，其特征在于所述藥物為治療人體或 動物體的活性成分。
20.根據上述權利要求1 19任一項所述的方法，其特征在于所述藥物選自抗腫瘤藥、 心血管藥、抗感染藥、抗真菌藥、抗病毒藥、抗過敏藥、抗炎藥、內分泌藥、精神類藥、抗生素 類、免疫抑制劑、維生素或麻醉藥。
21.根據上述權利要求1 20任一項所述的方法，其特征在于所述載藥乳劑為局部、口 服和腸胃外給藥劑型，特別是為靜脈、皮內、皮下、肌肉和關節內或腹腔內給藥劑型，優選為 靜脈給藥劑型。
22.根據權利要求21所述的方法，其特征在于所述載藥乳劑靜脈給藥時，乳劑中乳滴 的平均粒徑小于lOOOnm。
全文摘要
本發明提供制備載藥乳劑的方法，可減少藥物在制備過程中的降解。該方法包括如下步驟a.制備不含藥物組分的空白乳劑；b.將治療有效量的藥物加入空白乳劑中制備載藥乳劑。本工藝過程簡單，避免使用有機溶劑，適合大規模工業化生產。
文檔編號A61K9/107GK101904814SQ20091005253
公開日2010年12月8日 申請日期2009年6月4日 優先權日2009年6月4日
發明者于力, 仝新勇, 王海鳳, 石遠, 陳亮 申請人:上海恒瑞醫藥有限公司;江蘇恒瑞醫藥股份有限公司