專利名稱：一種三磷酸腺苷輔酶胰島素凍干粉針劑的制備方法
技術領域：
本發明涉及藥品的制備方法，具體對說是三磷酸腺苷輔酶胰島素凍干粉針劑的制 備方法。
背景技術：
三磷酸腺苷輔酶胰島素凍干粉針劑是由三磷酸腺苷二鈉，輔酶A及胰島素為主藥 制成的無菌凍干粉針劑。藥品中的三磷酸腺苷二鈉具有改善機體代謝，參與體內脂肪蛋白 質、糖、核酸以及核苷酸的代。謝的作用，同時又是體內能量的來源。輔酶A是體內代謝乙 酰反應的輔酶，對糖、脂肪及蛋白質的代謝起重要作用。其與體內乙酰膽堿的合成、肝糖原 的積存、膽固醇量的降低及血脂含量的調節均有密切關系。胰島素有降血糖，抑制糖原分解 及糖原異生，促使肌肉和脂肪組織攝取葡萄糖和氨基酸，促使極低密度脂蛋白分解等作用。 該藥主藥用于肝炎、腎炎、肝硬化、心力衰竭等疾病的癥狀改善。目前制備三磷酸腺苷輔酶胰島素凍干粉針劑時，通常要加入較大劑量的藥用輔料 來提高其的溶解性以及產品的質量。然而，賦形劑用量過多，不僅是增加產品的成本，更主 要的是會在產品中引入不必要的雜質，進而影響患者的用藥安全。另外，采用傳統的凍干工 藝制備三磷酸腺苷輔酶胰島素凍干粉針劑，其外觀塌陷、凍型差，而且凍干時間長，復溶及 澄清度不易控制，產品穩定性差。
發明內容
本發明的目的就是提供一種制備三磷酸腺苷輔酶胰島素凍干粉針劑的新方法，以 克服現有技術的不足之處。本發明的目的是這樣實現的本發明所提供的三磷酸腺苷輔酶胰島素干粉針劑的制備方法，包括以下步驟(a)工藝配方每支注射劑含三磷酸腺苷二鈉 輔酶 A胰島素 L -精氨酸 乙二胺四乙酸二鈉 低分子右旋糖酐 葡萄糖酸鈣 鹽酸半胱氨酸 注射用水32 Omg 50單位 4單位 6mg0. 36mg 5mg Img 0. 5mg 0. 5ml；
(b)將注射用水用稀鹽酸調至pH值2. 5 3. 5，加入胰島素，攪拌均勻，制備成溶 液I，備用；(c)在適 量的注射用水中加入L-精氨酸、乙二胺四乙酸二鈉，攪拌均勻，加入1 2%的活性炭攪拌20 30分鐘，除去活性炭后，加入三磷酸腺苷二鈉，攪拌均勻，制備成溶 液II，備用；(d)適量注射用水中加入葡萄糖酸鈣、低分子右旋糖酐、鹽酸半胱氨酸，加入2% (g/ml)活性炭攪拌30分鐘，除去活性炭后，攪拌均勻，制備成溶液III，備用；(e)將上述三種溶液混合，攪拌均勻，用2 4% NaOH溶液調PH值至5. 7 6. 2， 加入輔酶A，補足余量的注射用水；滅菌，測定含量，分裝，凍干；凍干工藝為預凍將分裝好的藥品置于凍干箱隔板上，使制品冷至-40°C，保溫2 4小時；升華將制品升溫至_4°C保溫2小時，再降至-40°C保溫2小時；并對冷凝器降溫 至_45°C以下，抽真空，控制真空度在10 20pa ；解析干燥以每1小時升溫5 8°C，將板溫升至0°C，此時制品溫度約為-30°C， 此后以每1小時升溫7 10°C將制品溫度升至20°C ；保溫2 4小時。本發明所述三磷酸腺苷輔酶胰島素干粉針劑的制備方法，其所述的預凍保溫時間 優選4小時。升華控制真空度優選IOpa ；解析干燥條件優選是以每1小時升溫8°C，將板溫升至0°C，此后以每1小時升溫 7°C將制品溫度升至20°C。采用本發明方法所制備的三磷酸腺苷輔酶胰島素凍干粉針劑，外觀飽滿，復溶性、 澄清度好，且產品質量穩定。
具體實施例方式以下結合具體實施例進一步詳述本發明方法，但其并非是對本發明的限制。實施例1按照以下工藝配方稱取主藥及輔料
三磷酸腺苷二鈉20mg
輔酶A50單位
胰島素4單位
L-精氨酸6mg
乙二胺四乙酸二鈉(EDTA) 0. 36mg
低分子右旋糖酐5mg
葡萄糖酸鈣Img
鹽酸半胱氨酸0. 5mg
注射用水0.5ml;
具體制備過程為(a)在不銹鋼桶內加入適量注射用水，用10%的鹽酸調至pH值2. 5左右，加入胰 島素，攪拌均勻，制備成溶液I備用。(b)在不銹鋼桶內加入適量注射用水，加入L-精氨酸、EDTA后，攪拌均勻，加入2% (g/ml)活性炭攪拌30分鐘，脫炭。加入三磷酸腺苷二鈉，攪拌均勻，制備成溶液II備用。(c)在不銹鋼桶內加入適量注射用水，加入葡萄糖酸鈣、低分子右旋糖酐、鹽酸半 胱氨酸，加入2% (g/ml)活性炭攪拌30分鐘，脫炭，制備成溶液III備用。(d)將上述三種溶液倒入配料罐，開啟攪拌，混合均勻，用4% NaOH調PH值至5. 7 左右，加入輔酶A，補足注射用水。化驗室取樣，測PH值、含量，合格后用板框壓濾機加濾紙 壓入分裝室；對藥液進行冷凍干燥(1)預凍將分裝好的藥品置于凍干箱隔板上，使制品冷至-40°C，保溫4小時。(2)升華將制品升溫至_4°C保溫2小時，再降至-40°C保溫2小時。并對冷凝器 降溫至_45°C以下，抽真空，控制真空度在10pa。(3)解析干燥以每1小時升溫50C，將板溫升至0°C，此時制品溫度約為-30°C，此 后以每1小時升溫7°C將制品溫度升至20°C。此過程約為12小時。在20°C保溫2小時。 待上述步驟完成后，出箱。軋蓋、燈檢、包裝。按照上述方法制備三批產品，每批5000支，按照2000版中國藥典藥品項下規定進行檢測，結果如下(見表)。
權利要求
1. 一種三磷酸腺苷輔酶胰島素干粉針劑的制備方法，其特征在于它包括以下步驟(a)工藝配方三磷酸腺苷二鈉20mg輔酶A50單位胰島素4單位L-精氨酸6mg乙二胺四乙酸二鈉0.36mg低分子右旋糖酐5mg葡萄糖酸鈣Img鹽酸半胱氨酸0. 5mg注射用水0.5ml;(b)將注射用水用稀鹽酸調至pH值2.5 3. 5，加入胰島素，攪拌均勻，制備成溶液I， 備用；(c)在適量的注射用水中加入L-精氨酸、乙二胺四乙酸二鈉，攪拌均勻，加入1 2% 的活性炭攪拌20 30分鐘，除去活性炭后，加入三磷酸腺苷二鈉，攪拌均勻，制備成溶液 II，備用；(d)在適量注射用水中加入葡萄糖酸鈣、低分子右旋糖酐、鹽酸半胱氨酸，加入2%活 性炭攪拌30分鐘，除去活性炭后，攪拌均勻，制備成溶液III，備用；(e)將上述三種溶液混合，攪拌均勻，用2-4%NaOH溶液調PH值至5. 7 6. 2，加入輔 酶A，補足余量的注射用水；滅菌，測定含量，分裝，凍干；凍干工藝為預凍將分裝好的藥品置于凍干箱隔板上，使制品冷至-40°C，保溫2-4小時； 升華將制品升溫至_4°C保溫2小時，再降至-40°C保溫2小時；并對冷凝器降溫 至_45°C以下，抽真空，控制真空度在10 20pa ；解析干燥以每1小時升溫5 8°C，將板溫升至0°C，此后以每1小時升溫7 10°C， 將制品溫度升至20°C ；保溫2 4小時。
2.根據權利要求1所述的三磷酸腺苷輔酶胰島素干粉針劑的制備方法，其特征在于所 述的預凍保溫時間為4小時。
3.根據權利要求1或2所述的三磷酸腺苷輔酶胰島素干粉針劑的制備方法，其特征在 于所述的升華控制真空度在IOpa ；
4.根據權利要求3所述的三磷酸腺苷輔酶胰島素干粉針劑的制備方法，其特征在于所 述的解析干燥是以每1小時升溫8°C，將板溫升至0°C，此后以每1小時升溫7°C將制品溫度 升至20°C。
全文摘要
本發明公開了一種三磷酸腺苷輔酶胰島素干粉針劑的制備方法，包括以下步驟將注射用水用稀鹽酸調至pH值2.5～3.5，加入胰島素，攪拌均勻，制備成溶液I；在注射用水中加入L-精氨酸、乙二胺四乙酸二鈉，攪拌均勻，加炭攪拌，除炭后，加入三磷酸腺苷二鈉，攪拌均勻，制備成溶液II；在注射用水中加入葡萄糖酸鈣、低分子右旋糖酐、鹽酸半胱氨酸，加炭，除炭后，攪拌均勻，制備成溶液III；將上述三種溶液混合，攪拌均勻，用2-4％NaOH溶液調pH值至5.7～6.2，加入輔酶A，補足余量的注射用水；滅菌，測定含量，分裝，凍干；本發明方法制備的三磷酸腺苷輔酶胰島素凍干粉針劑其外觀飽滿，復溶性、澄清度好，且產品質量穩定性好。
文檔編號A61P1/16GK102038939SQ20091007577
公開日2011年5月4日 申請日期2009年10月23日 優先權日2009年10月23日
發明者劉書睿, 宋亮, 李曉斌, 趙霞, 路玉鋒 申請人:華北制藥集團制劑有限公司