一種大粒徑藥物插層水滑石及其制備方法

專利名稱：一種大粒徑藥物插層水滑石及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物插層水滑石技術領域，特別是涉及一種大粒徑藥物插層水滑石及 其制備方法。
背景技術：
水滑石(Hydrotalcite),又稱雙羥基復合金屬氧化物(layered double hydroxide,簡稱 LDH)，是一種層狀陰離子型粘土。由于其具有良好的生物相容性，層板元素的可調變 性和層間陰離子的可交換性等特點，因此可以通過不同的方法，將一些能夠以陰離子 形式存在的藥物分子插入層間。
當LDH材料應用于藥物傳輸體系時，其粒子尺寸的控制就成了一個非常重要的問 題，較大的粒子尺寸能夠延長藥物分子從層間釋放到釋放介質中的時間，從而提高緩 控釋效果。在合成大粒徑LDH的方法中，目前采用較多是溶劑熱合成法，但基本都應 用于無機陰離子(如CO,、 NCV等)插層LDH的合成，而將該方法應用在有機陰離 子，特別是藥物分子插層LDH的合成還比較少。P. Gunawan和R. Xu在2008年Journal of Pharmaceutical Sciences第97巻4367~4378頁報道，通過溶劑熱法，在乙二醇/水混 合溶劑條件下制備出了布洛芬鎂鋁LDH，粒子尺寸達到450nm;同年，P. Gunawan和 R. Xu還在Journal of Materials Chemistry第18巻2112-2120頁報道，在乙二醇/甲醇的 混和有機溶劑中，制備出了十二垸基磺酸插層鎂鋁LDH，然后再將藥物布洛芬、萘普 生以及4-聯苯乙酸通過離子交換進入LDH層間，產物的粒子尺寸接近lpm。以上報道 中，反應體系的溶劑均采用有機溶劑或者有機溶劑/水的混和溶劑，而在制備方法上有 的還采用了間接的離子交換法，但是目前尚未見到以更為綠色環保的純水作為單一溶 劑，通過一步法制備大粒徑藥物插層水滑石的相關報道。

發明內容
本發明的目的在于提供一種大粒徑藥物插層水滑石及其制備方法，即以藥物布洛 芬為插層客體，以水熱合成法將布洛芬一步組裝到LDH層間，通過改變晶化時間與晶 化溫度調變LDH的粒子尺寸，制備出粒徑較大的藥物布洛芬插層水滑石(簡寫為 IBU-LDH)。
本發明的大粒徑藥物插層水滑石IBU-LDH的化學式為
(M2+)卜x (M3+) x(OH)2 (IBIT) a(Bn-)b*mH20 其中二價金屬離子M^可以是Mg2、 Zn2+、 Fe2+、 (^2+中的任何一種； 三價金屬離子M^可以是Ap+、 F^+中的任何一種； IBU'代表層間一價的布洛芬陰離子；
3B"-為荷電量為n的無機陰離子，IBU-LDH化學式中B"—可以不存在或為C032—、
no3\ cr、 r、 oh-、 H2P(v中的i 3種；
0.2<x<0.33; a、 b分別為IBlT、 Bn—的數量，a + nxb=x; m為結晶水數量。 本發明的大粒徑藥物插層水滑石中，布洛芬的質量百分含量為33%~47%，水的 質量百分含量為9%~13%。
本發明大粒徑藥物插層水滑石的具體制備過程如下
步驟(1):將二價金屬離子M^的鹽和三價金屬離子Mh的鹽溶于脫二氧化碳去離
子水中配成混合鹽溶液，M^/M^的摩爾比為2~4， 二價金屬離子的摩爾濃度為 0.3~0.83M，三價金屬離子的摩爾濃度為0.15 0.2M，另取NaOH和IBU與脫二氧化碳 去離子水配成混合堿溶液，其中NaOH與IBU的摩爾比為5~6。
其中M2+可以是Mg2+、 Zn2+、 Fe2+、 。&2+中的任何一種；M"可以是Al3+、 Fe"中的
任何一種；可溶性m2+、 M3+金屬鹽的陰離子可以是co32—、 no3'、 cr、 r、 oir、 h2po4—
中的1 3種。
步驟(2):將混合鹽溶液置于帶攪拌的密閉反應容器中，在0.5~1小時的時間里將 混合堿溶液逐滴加入混合鹽溶液中，調節體系pH為9~11后，全部轉入高壓反應釜中。
步驟(3):將密閉的高壓反應釜置于100 180'C的恒溫環境中，使高壓反應釜中的 漿液在高溫高壓條件下晶化18~72小時。晶化結束后漿液離心，用脫二氧化碳去離子 水將漿液離心后得到的沉淀物洗滌至中性，再用無水乙醇洗滌一次后，在60 8(TC的 條件下真空干燥24~72小時，得IBU-LDH。
將得到的IBU-LDH進行X射線粉末衍射(見附圖l)和IR表征(見附圖2)，結 果顯示IBU-LDH具有水滑石類層狀材料的晶體結構，且IBU已插入層間。附圖3a和 b分別為實施例1與實施例2的透射電鏡圖，經測算可知，二者的平均粒徑分別為350 nm禾口 460 nm。
本發明的優點是制備出了一種大粒徑的藥物布洛芬插層水滑石，平均粒徑分布在300 600nrn。 與小粒徑的藥物插層水滑石相比，由于其層間藥物分子在釋放過程中需通過更長的擴 散路徑，因而也需要更長的時間才能釋放完全，所以該大粒徑的藥物插層水滑石，在 延緩藥物釋放速率方面具有更好的效果。首次通過水熱合成法一步制備出了藥物插層水滑石，不但綠色環保，而且節約 能源。通過調變合成過程中的pH值、晶化時間與晶化溫度，可以有效控制水滑石粒 子尺寸的生長，進而達到控制藥物分子釋放速率的目的。


4圖1為實施例1組裝條件下IBU-LDH的x射線粉末衍射圖。
圖2為實施例1組裝條件下IBU-LDH的IR譜圖。
圖3為實施例1和實施例2樣品的透射電鏡圖。
具體實施例方式
實施例1
1、 稱取5.13g (0.02mol) Mg(N03)2.6H20和3.75g (O.Olmol) A1(N03)3'9H20溶解于 65mL脫氣去離子水中，配成混合鹽溶液；另稱取3.2g (0.08mol) NaOH與3.09g
(0.015mol)布洛芬溶解于lOOmL脫氣去離子水中，配成混合堿溶液。
2、 控制滴加速度，在0.5小時內將混合堿溶液逐滴滴加入混合鹽溶液中，至體系 pH=10.5。
3、 開大N2至60ml/min鼓泡半小時。將懸濁液轉移至高壓反應釜中封閉，在15(TC下 反應18小時。
4、 晶化結束后，將樣品抽濾、洗滌，在6(TC的真空干燥箱內干燥24小時，得樣品布
洛芬鎂鋁插層水滑石。
經測算，平均粒徑約為350nm，釋放半衰期30分鐘。布洛芬百分含量44.02%， 水的百分含量10.21%。 實施例2
1、 稱取5.13g (0.02mol) Mg(N03)2'6H20和3.75g (O.Olmol) A1(N03)3'9H20溶解于 65mL脫氣去離子水中，配成混合鹽溶液；另稱取3.2g (0.08mol) NaOH與3.09g
(0.015mol)布洛芬溶解于lOOmL脫氣去離子水中，配成混合堿溶液。
2、 控制滴加速度，在0.5小時內將混合堿溶液逐滴滴加入混合鹽溶液中，至體系 pH=10.5。
3、 開大N2至60ml/min鼓泡半小時。將懸濁液轉移至高壓反應釜中封閉，在150。C下 反應36小時制得。
4、 晶化結束后，將樣品抽濾、洗滌，在60'C的真空干燥箱內干燥24小時，得樣品布
洛芬鎂鋁插層水滑石。
經測算，平均粒徑約為460nm，釋放半衰期48分鐘。布洛芬百分含量44.19%， 水的百分含量9.89%。 實施例3
1、 稱取5.13g (0.02mol) Mg(N03)2'6H20和3.75g (O.Olmol) A1(N03)3'9H20溶解于 65mL脫氣去離子水中，配成混合鹽溶液；另稱取3.2g (0.08mol) NaOH與3.09g
(0.015mol)布洛芬溶解于lOOmL脫氣去離子水中，配成混合堿溶液。
2、 控制滴加速度，在0.5小時內將混合堿溶液逐滴滴加入混合鹽溶液中，至體系 pH=10.5。
53、 開大N2至60ml/min鼓泡半小時。將懸濁液轉移至高壓反應釜中封閉，在15(TC下 反應72小時制得。
4、 晶化結束后，將樣品抽濾、洗滌，在6(TC的真空干燥箱內干燥24小時，得樣品布 洛芬鎂鋁插層水滑石。
經測算，平均粒徑約為530nm,釋放半衰期70分鐘。布洛芬百分含量46.52% ， 水的百分含量12.14%。 實施例4
1、 稱取5.13g (0.02mol) Mg(N03)2.6H20和3.75g (O.Olmol) A1(N03)3'9H20溶解于 65mL脫氣去離子水中，配成混合鹽溶液；另稱取3.2g (0.08mol) NaOH與3.09g
(0.015mol)布洛芬溶解于lOOmL脫氣去離子水中，配成混合堿溶液。
2、 控制滴加速度，在0.5小時內將混合堿溶液逐滴滴加入混合鹽溶液中，至體系 pH=10.5。
3、 開大N2至60ml/min鼓泡半小時。將懸濁液轉移至高壓反應釜中封閉，在IOO'C下 反應36小時制得。
4、 晶化結束后，將樣品抽濾、洗滌，在6(TC的真空干燥箱內干燥24小時，得樣品布 洛芬鎂鋁插層水滑石。
經測算，平均粒徑約為390nm，釋放半衰期38分鐘。布洛芬百分含量38.95%， 水的百分含量13.02%。 實施例5
1、 稱取5.13g (0.02mol) Mg(N03)2.6H20和3.75g (O.OlmoI) AI(N03)3'9H20溶解于 65mL脫氣去離子水中，配成混合鹽溶液；另稱取3.2g (0.08mol) NaOH與3.09g
(0.015mol)布洛芬溶解于lOOmL脫氣去離子水中，配成混合堿溶液。
2、 控制滴加速度，在0.5小時內將混合堿溶液逐滴滴加入混合鹽溶液中，至體系 pH=10.5。
3、 開大N2至60ml/min鼓泡半小時。將懸濁液轉移至高壓反應釜中封閉，在180'C下 反應36小時制得。
4、 晶化結束后，將樣品抽濾、洗滌，在6(TC的真空干燥箱內干燥24小時，得樣品布 洛芬鎂鋁插層水滑石。
經測算，平均粒徑約為4卯nm，釋放半衰期58分鐘。布洛芬百分含量40.63%， 水的百分含量9.46%。 實施例6
1、稱取10.26g (0.04moD Mg(N03)2.6H20和3.75g (O.Olmol) A1(N03)3.9H20溶解于 65mL脫氣去離子水中，配成混合鹽溶液；另稱取3.2g (0.08mol) NaOH與3.09g (0.015mol)布洛芬溶解于lOOmL脫氣去離子水中，配成混合堿溶液。2、 控制滴加速度，在1小時內將混合堿溶液逐滴滴加入混合鹽溶液中，至體系pH=10.5。
3、 開大N2至60ml/min鼓泡半小時。將懸濁液轉移至高壓反應釜中封閉，在15(TC下 反應36小時制得。
4、 晶化結束后，將樣品抽濾、洗滌，在6(TC的真空干燥箱內干燥24小時，得樣品布 洛芬鎂鋁插層水滑石。
經測算，平均粒徑約為400nm，釋放半衰期42分鐘。布洛芬百分含量33.24%， 水的百分含量12.56%。 實施例7
1、 稱取5.95g (0.02mol) Zn(N03)2'6H20禾tl 3.75g (O.Olmol) A1(N03)3'9H20溶解于 65mL脫氣去離子水中，配成混合鹽溶液；另稱取3.2g (0.08mol) NaOH與3.09g
(0.015mol)布洛芬溶解于lOOmL脫氣去離子水中，配成混合堿溶液。
2、 控制滴加速度，在1小時內將混合堿溶液逐滴滴加入混合鹽溶液中，至體系pl^9。
3、 開大N2至60ml/min鼓泡半小時。將懸濁液轉移至高壓反應釜中封閉，在15(TC下 反應36小時制得。
4、 晶化結束后，將樣品抽濾、洗滌，在6(TC的真空干燥箱內干燥24小時，得樣品布 洛芬鋅鋁插層水滑石。
經測算，平均粒徑約為450nm，釋放半衰期43分鐘。布洛芬百分含量36.58%，水的 百分含量11.65%。
權利要求
1. 一種大粒徑藥物插層水滑石，其特征在于，化學式為(M2+)1-x(M3+)x(OH)2(IBU-)a(Bn-)b·mH2O其中M2+為Mg2+、Zn2+、Fe2+、Ca2+中的任何一種；M3+為Al3+、Fe3+中的任何一種；IBU-代表層間一價的布洛芬陰離子；Bn-為荷電量為n的無機陰離子，IBU-LDH化學式中Bn-可以不存在或為CO32-、NO3-、Cl-、I-、OH-、H2PO4-中的任何1～3種；0. 2<x<0.33；a、b分別為IBU-、Bn-的數量，a+n×b＝x；m為結晶水數量。所述的大粒徑藥物插層水滑石中，布洛芬的質量百分含量為33％～47％，水的質量百分含量為9％～13％。
2. —種制備權利要求1所述的大粒徑藥物插層水滑石的方法，其特征在于，步驟為步驟(l):將M^金屬鹽和MS+金屬鹽溶于脫二氧化碳去離子水中配成混合鹽溶液， M^/M^的摩爾比為2~4， 二價金屬離子的摩爾濃度為0.3-0.83M，三價金屬離子的摩爾 濃度為0.15~0.2M，另取NaOH和IBU與脫二氧化碳去離子水配成混合堿溶液，其中 NaOH與IBU的摩爾比為5~6;步驟(2):將混合鹽溶液置于帶攪拌的密閉反應容器中，在0.5~1小時的時間里將 混合堿溶液逐滴加入混合鹽溶液中，直至體系pH調節至9 11后，全部轉入高壓反應 釜中封閉；步驟G):將高壓反應釜置于100 18(TC的環境中，使體系中的漿液在高溫高壓中 晶化反應18~72小時；晶化結束后漿液離心，用脫二氧化碳去離子水將漿液離心后得 到的沉淀物洗滌至中性，再用無水乙醇洗滌一次后，在60 80'C的條件下真空干燥 24~72小時，得IBU-LDH。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述的M2^Mg2+、 Zn2+、 Fe2+、 Ca^中的任何一種；M^為A產、Fe"中的任何一種；可溶性M2+、 M^金屬鹽的陰離子 為N(V、 cr、 I'、 OH'、 H2P04- 、 0)32'中的任何1 3種。
全文摘要
一種大粒徑藥物插層水滑石及其制備方法，屬于藥物插層水滑石技術領域。化學式為(M²⁺)_1-x(M³⁺)_x(OH)₂(IBU^-)_a(B^n-)_b·mH₂O，粒子的平均粒徑尺寸分布在300～600nm，體外釋放結果顯示，粒徑對釋放速率有較為顯著的影響。采用水熱合成法在高溫高壓的條件下通過一步反應制備出了大粒徑的藥物布洛芬插層水滑石。優點在于選擇水作為單一溶劑，更加綠色環保；采用一步反應制備，節約能源；通過調變晶化時間與晶化溫度，可以控制水滑石粒子的生長，制備出粒徑更大，分布更為均勻的產物，從而延長藥物釋放時間，提高緩控釋效果。
文檔編號A61P29/00GK101507819SQ20091008093
公開日2009年8月19日 申請日期2009年3月27日 優先權日2009年3月27日
發明者慧 張, 盤登科, 郭少環, 偉 黃 申請人:北京化工大學