專利名稱：一種熊去氧膽酸磷脂組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種熊去氧膽酸磷脂組合物及其制備方法。
背景技術：
熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)為親水性二羥基膽酸(化學結構 3 α，7 β-二羥基-5 β膽烷酸)。早期是從熊膽汁中分離獲得，目前可通過化學合成的方法 獲得熊去氧膽酸。現代藥理研究證明，熊膽具有清熱解毒、保肝利膽、抑菌抗炎、鎮靜抗驚、 解痙鎮痛、去翳明目等作用，急性毒性極小，對人類的肝膽疾病、眼科疾病、心腦血管疾病等 諸多病癥的治療上也已經取得了明顯的效果，有著廣闊的應用前景。文獻(劉直，李瑜，中 成藥，1990，12(1) :33 34)報道，熊去氧膽酸具有細胞膜穩定作用，對肝臟毒性物質具有 解毒作用。同時可增加肝低密度脂蛋白的攝取，從而增加肝細胞脂質的輸出，同時增加脂肪 酸氧化或甘油三脂轉化，緩解肝細胞脂肪變性。脫氧熊膽酸治療慢性乙型炎頑固型黃疸有 明顯療效，在一般性保肝治療基礎上加用脫氧熊膽酸，臨床綜合有效率明顯高于一般性治 療(Ρ<0. 05)，肝功能改善上治療組也明顯好于χ于照組，尤其在降低膽紅素方面治療組明 顯優于對照(P <0.01)。給用烏拉坦麻醉的雄性大鼠口服UDCA100mg/kg，用膽道插管法實 驗，發現UDCA有明顯的利膽作用并能增加膽汁的分泌量。UDCA能抑制飼以膽固醇加乙酰雌 二醇食物的倉鼠肝中甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶的活性，因此可降低膽固醇生物 合成的速度。服用UDCA后，膽汁酸庫迅速為UDCA所替代，可占總膽汁酸的50%左右，使得 膽汁中膽固醇的飽和度下降，生成膽固醇不飽和膽汁，從而溶解膽固醇型膽石。文獻(蘇云 明，佟欣，等，中國藥學報，2005，33(5) :39 40)報道，熊膽粉能顯著降低家兔食餌性膽固 醇膽結石的發生率，降低膽汁中游離膽固醇的含量，增加總膽汁酸的含量，具有預防食餌性 膽結石形成的作用。磷脂(Lecithin)是具有廣泛生理活性的含磷酸根的脂類物質的總稱，其天然來 源極為廣泛，可以從動植物原料中得到。本發明中所用磷脂是指來源于大豆的大豆磷脂或 來源于動物卵黃的卵磷脂。磷脂具有改善機體神經功能障礙及紊亂、恢復腦功能、增強記憶 力、防止心血管系統疾病及抗衰老等功效，臨床主要用于治療肝炎、脂肪肝、治療動脈粥樣 硬化、小兒濕疹、神經衰弱癥、營養不良、貧血、消瘦等。另外在藥物輔料中用作增溶劑、乳化 劑、油脂類的抗氧化劑及脂質體、脂肪乳劑等。文獻(李濤，王天志，中藥材，2002，25 (10) 752-755)表明，磷脂能阻止膽固醇在心腦血管壁和肝臟的沉積，并清除部分沉積物，同時改 善脂肪的吸收利用，降低血粘度，改善血液供氧循環。磷脂能與脂肪、膽固醇及蛋白質一起 構成脂蛋白。脂蛋白是脂肪的運轉形式，可使肝內脂肪轉運到肝外，適用于急性肝炎、慢性 肝炎、肝硬化、脂肪肝、防止動脈粥樣硬化等。卵磷脂能促進膠原酶的活性，酶解已膠原化的 纖維，停止或緩解肝臟纖維化。卵磷脂能改善線粒體的功能，促進沉積在肝臟內脂肪的燃 燒，減少脂肪肝。膽汁中的主要成分是膽酸、膽固醇和磷脂。當膽汁中磷脂過低時，會造成 膽汁內膽固醇沉淀，形成結石，經常服用磷脂，在膽汁中磷脂與膽鹽、膽固醇一起形成膠粒， 有利于膽固醇的溶解和排泄，不但能防止結石形成，而且能使已形成的結石溶解。
熊去氧膽酸幾乎不溶于水，口服給藥時吸收較差。磷脂具有兩親分子結構，兩個脂 肪酸鏈為疏水基，磷酸及膽堿等基團為親水基，是生物細胞膜的組成成分，同時磷脂在保肝 利膽方面都有著顯著的作用，通過將兩者制備成組合物，使磷脂與熊去氧膽酸產生協同作 用，可提高熊去氧膽酸的生物利用度，增強熊去氧膽酸的保肝利膽作用。尋求一種簡單的工 藝，將熊去氧膽酸與磷脂制備成一種具有保肝利膽作用的高效、高生物利用度的藥物，具有 重要的社會效益和經濟效益。文獻(王琪等，中國醫藥工業雜志，2008，39 (4) :269 272)報道了一種熊去氧 膽酸磷脂復合物的制備方法，本發明所涉及的熊去氧膽酸磷脂組合物的制備方法與之相比 較，便于操作，成本低廉，更有利于實現工業化生產。文獻中報道的組成復合物的熊去氧膽 酸與磷脂的比例為摩爾比1 3，其中，熊去氧膽酸分子量為392. 58，磷脂平均分子量以730 計，則其重量比應約為1 5.6。而本發明通過研究認為，熊去氧膽酸與磷脂的最佳比例應 該在重量比1 1 1 5之間。
發明內容
本發明提供了一種熊去氧膽酸磷脂組合物，其中熊去氧膽酸與磷脂的重量比為 1 1 5，其優選重量比為熊去氧膽酸重量與磷脂重量比為1 3。所述磷脂為來源于大 豆的大豆卵磷脂或來源于動物的蛋黃卵磷脂，優選為大豆卵磷脂。本發明還提供了一種熊去氧膽酸磷脂組合物的制備方法，該方法為將熊去氧膽酸 和磷脂溶解于溶劑中，混勻，濃縮，干燥，得熊去氧膽酸磷脂組合物。此制備方法可以由以下 兩種操作方法中的任意一種實現。方法一(1)按所述重量比，分別稱取熊去氧膽酸和磷脂。(2)將步驟⑴中的熊去氧膽酸加入適當溶劑中，攪拌或加熱使其溶解，得熊去氧 膽酸溶液。(3)將步驟(1)中的磷脂加入適當溶劑中，攪拌或加熱使其溶解，得磷脂溶液。(4)將步驟⑵和步驟(3)制得的熊去氧膽酸溶液和磷脂溶液合并，混勻，將混合 液減壓濃縮至干，即得熊去氧膽酸磷脂組合物。方法二(1)按所述重量比，分別稱取熊去氧膽酸和磷脂。(2)將步驟(1)中的磷脂加入溶劑中，攪拌或加熱使其溶解，得磷脂溶液。(3)將步驟(1)中的熊去氧膽酸加入步驟(2)中的磷脂溶液中，混勻，將混合液減 壓濃縮至干，即得熊去氧膽酸磷脂組合物。如上所述方法，所用溶劑選自水、甲醇、乙醇、冰醋酸及其含有上述溶劑的各種比 例的混合溶劑。溶解熊去氧膽酸或磷脂所用溶劑量為相應溶質總重量的5 10倍。在上述試驗方法中，所用溶劑優選為95%乙醇，溶解用溶劑用量為相應溶質重量 的6-8倍。本發明所提供的一種熊去氧膽酸磷脂組合物，可用其制備成常見口服制劑，例如 片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑等。該組合物具有保肝利膽作用，用于治療脂肪肝、肝硬化、膽結 石等肝膽疾病。
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以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說 明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發明上述內容 所實現的技術均屬于本發明的范圍。實施例1熊去氧膽酸磷脂組合物對高膽固醇致豚鼠膽結石的治療作用研究。取雌性健康豚鼠60只，隨機分為5組，每組10只。(1)正常組喂飼正常飲食6周后剖殺。(2)陽性組喂飼高膽固醇飲食(正常飲食中添加0. 5%膽固醇)6周后剖殺。(3)治療A組喂飼與陽性組相同高膽固醇飲食6周后，改喂正常飲食加熊去氧膽 酸6周，劑量為40mg/(kg· d)，定時定量喂養。(4)治療B組喂飼與陽性組相同高膽固醇飲食6周后，改喂正常飲食加熊去氧膽 酸磷脂組合物(熊去氧膽酸與大豆磷脂重量比1 3)6周，劑量為以熊去氧膽酸計35mg/ (kg· d)，定時定量喂養。(5)治療陰性組喂飼與陽性組相同高膽固醇飲食6周后，改喂正常飲食不加治療 藥物6周。以上各組喂養期結束后剖殺，檢查成石情況，并進行肝臟形態學觀察。表1熊去氧膽酸磷脂組合物對豚鼠膽結石溶解的影響
組別動物數(η)剖殺(η)成石(η)成石率正常組1010110%陽性組1010990%治療A組1010330%治療B組1010110%治療陰性組1010880%肝臟形態學觀察陽性組10只豚鼠肝細胞出現明顯的脂肪變性，胞漿疏松及散在 的小灶狀壞死，脂變6只，胞漿疏松4只。治療A組10只，有3只豚鼠存在膽結石，脂變2 只，胞漿疏松6，肝臟病理變化逐漸恢復。治療B組10只，有1只豚鼠存在膽結石，脂變1只， 胞漿疏松3，肝臟病理變化逐漸恢復。而治療陰性組仍有8只豚鼠存在膽結石，脂變6只，胞 漿疏松3只，肝臟病理變化輕微，不如治療A組和治療B組恢復明顯。結果表明，熊去氧膽酸磷脂組合物組具有顯著的溶解膽結石作用，并具有促進肝 功能恢復的作用，使肝臟的病理形態恢復正常。實施例2熊去氧膽酸磷脂組合物對大鼠酒精性脂肪肝的治療作用研究。取SD大鼠40只，雄性，體重200士20g，隨機分為正常組、陽性組、熊去氧膽酸組 (治療A組)及熊去氧膽酸磷脂復合物組(治療B組)，每組10只。除正常組外，其余各組
5用50%乙醇按12ml/KgBW造模型；治療A組同時灌胃給藥熊去氧膽酸，劑量為50mg/Kg/d ； 治療B組同時灌胃給藥熊去氧膽酸磷脂組合物(熊去氧膽酸與大豆磷脂重量比1 2)。以 上造模型和給藥組均連續6周后，進行大鼠肝組織油紅0染色光鏡下肝細胞脂滴檢測，結果 如表2所示。表2熊去氧膽酸磷脂組合物對大鼠酒精性脂肪肝的影響 在光鏡下可見，正常組肝小葉結構清晰，肝細胞內有極少數油滴；陽性組肝小葉結 構欠清晰，肝細胞內油滴明顯增多；治療A組與治療B組肝小葉結構均清晰，肝細胞內有極 少數油滴，接近正常。實施例3本發明藥物的制備稱取熊去氧膽酸10g，加入50g 95%乙醇，加熱使其溶解，得熊去氧膽酸溶液。稱 取大豆卵磷脂10g，加入70g 95%乙醇，加熱使其溶解，得大豆卵磷脂溶液。將上述制得的 熊去氧膽酸溶液和大豆卵磷脂溶液合并，混勻，減壓濃縮至干，即得熊去氧膽酸磷脂組合 物。實施例4本發明藥物的制備稱取熊去氧膽酸10g，加入IOOg 95%乙醇，加熱使其溶解，得熊去氧膽酸溶液。稱 取蛋黃卵磷脂20g，加入IOOg甲醇，磁力攪拌使其溶解，得蛋黃卵磷脂溶液。將上述制得 的熊去氧膽酸溶液和蛋黃卵磷脂溶液合并，混勻，減壓濃縮至干，即得熊去氧膽酸磷脂組合 物。實施例5本發明藥物的制備稱取熊去氧膽酸10g，加入60g甲醇，加熱使其溶解，得熊去氧膽酸溶液。稱取大豆 卵磷脂30g，加入240g 95%乙醇，加熱使其溶解，得大豆卵磷脂溶液。將上述制得的熊去氧 膽酸溶液和大豆卵磷脂溶液合并，混勻，減壓濃縮至干，即得熊去氧膽酸脂組合物。實施例6稱取熊去氧膽酸10g，加入80g冰醋酸，磁力攪拌使其溶解，得熊去氧膽酸溶液。稱 取大豆卵磷脂40g，加入400g 95%乙醇，加熱使其溶解，得大豆卵磷脂溶液。將上述制得 的熊去氧膽酸溶液和大豆卵磷脂溶液合并，混勻，減壓濃縮至干，即得熊去氧膽酸磷脂組合 物。實施例7稱取大豆卵磷脂30g，加入280g 95%乙醇，加熱使其溶解，得大豆卵磷脂溶液。稱取熊去氧膽酸10g，加入上述大豆卵磷脂溶液中，溶解，混勻，減壓濃縮至干，即得熊去氧膽 酸磷脂組合物。實施例8稱取熊去氧膽酸10g，加入IOOg甲醇，加熱使其溶解，得熊去氧膽酸溶液。稱取大 豆卵磷脂50g，加入400g 95%乙醇，加熱使其溶解，得大豆卵磷脂溶液。將上述制得的熊去 氧膽酸溶液和大豆卵磷脂溶液合并，混勻，減壓濃縮至干，即得熊去氧膽酸磷脂組合物。
權利要求
一種熊去氧膽酸磷脂組合物，其特征在于，由熊去氧膽酸和磷脂組成，熊去氧膽酸和磷脂的重量比為1∶1～5。
2.—種熊去氧膽酸磷脂組合物的制備方法，其特征在于將熊去氧膽酸和磷脂溶解于溶 劑中，混勻，濃縮，干燥，得熊去氧膽酸磷脂組合物。
3.如權利要求2所述的熊去氧膽酸磷脂組合物的制備方法，其特征在于，溶解熊去氧 膽酸和磷脂所用溶劑選自水、甲醇、乙醇、冰醋酸及其含有上述溶劑的各種比例的混合溶 劑。
4.如權利要求3所述的熊去氧膽酸磷脂組合物的制備方法，其特征在于，溶解熊去氧 膽酸和磷脂所用溶劑是由水和乙醇組成的混合溶劑。
5.如權利要求1、2所述的磷脂，其特征在于所述磷脂為來源于大豆的大豆磷脂或來源 于動物卵黃的卵磷脂。
6.一種治療急慢性肝膽疾病的藥物，其特征在于，該藥物是熊去氧膽酸磷脂組合物與 藥學上可接受的輔料或輔料性成分制成的口服制劑。
全文摘要
本發明涉及一種熊去氧膽酸磷脂組合物，其由熊去氧膽酸和磷脂組成，其中熊去氧膽酸和磷脂的重量比為1∶1～5；本發明還公開了熊去氧膽酸磷脂組合物的制備方法，方法操作簡單，成本低廉，利用該發明的方法制備的熊去氧膽酸磷脂組合物可以顯著提高熊去氧膽酸在保肝利膽方面的作用。本發明所涉及的產品用于治療脂肪肝、肝硬化、膽結石等肝膽疾病。
文檔編號A61K31/685GK101897712SQ20091008487
公開日2010年12月1日 申請日期2009年5月26日 優先權日2009年5月26日
發明者張樹祥, 范宇寧 申請人:北京星昊醫藥股份有限公司