阿巴芬凈的新晶型及其制備方法

專利名稱：阿巴芬凈的新晶型及其制備方法
技術領域：
本發明涉及有機化學領域和藥學領域，具體涉及抗真菌藥阿巴芬凈的兩種新晶型 及其制備方法，含有這兩種新晶型的藥物組合物，以及這兩種新晶型在用于制造抗真菌藥 物中的應用。
背景技術：
阿巴芬凈(Abafungin)，化學名為N-[4-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]-2-噻唑 基]-1，4，5，6_四氫-2-嘧啶胺，結構如式I所示，可按US4956370中公開的方法制備得到。 阿巴芬凈是第一個噻唑環類抗真菌藥，具有新穎的雙重作用機制，對生長中和靜 止中的真菌細胞均具有殺滅作用，具有抑制真菌和殺滅真菌的雙重作用，該藥是具有這種 作用機制的第一個藥物，有望成為抗真菌的一線產品。該藥抗菌譜廣，除抗真菌效果卓越 夕卜，本品對酵母菌和革蘭氏陽性菌也有優良的抑制作用，對念珠菌的作用優于目前上市品 種，因此本品還有望能用于治療甲癬、陰道念珠菌病、外陰陰道炎(特別是在細菌也卷入 時)，以及某些細菌性皮膚炎和痤瘡等。阿巴芬凈屬高熔點水難溶性化合物，在制劑中一般以固體形式使用，因此對其晶 型的研究具有十分重要的意義。阿巴芬凈具有多晶現象，如專利JP8231543公開了阿巴芬 凈的兩種晶型，即晶型I和晶型II，晶型I在CuKa源的X-射線粉末衍射圖譜中8. 2°、 11.4°、15. 9°、18. 8°等2 θ值處對應有特征吸收峰，在紅外圖譜中在1566CHT1處有特征 吸收峰；晶型II在CuKa源的X-射線粉末衍射圖譜中9. 4°、12.7°、19.2°、25. 3°等2Θ 值處對應有特征吸收峰，在紅外圖譜中在1558CHT1處有特征吸收峰。在對阿巴芬凈晶型的 研究過程中，令人驚喜的是，本發明人制備出了阿巴芬凈的兩種新晶型，它們具有明顯區別 于現有晶型的紅外圖譜、X-射線粉末衍射圖譜特征，而且制備方法簡單，化學穩定性優良， 適用于多種制劑。

發明內容
本發明的目的在于提供阿巴芬凈的兩種新晶型其及制備方法，其中一種定義為阿 巴芬凈的晶型III，另一種為阿巴芬凈的無定型體。為實現本發明的目的，提供了如下的實施方案。
在一具體實施方案中，本發明所述的阿巴芬凈晶型III的X-射線粉末衍射圖譜的特征為在 2 θ 值約為 3. 9°、5.6° ,16. 1° ,17. 7° ,19. 0° ,21. 1° ,21. 4° ,24. 2° 的位 置對應有特征衍射峰，另外，在2 θ值約為8. 5° ,11. 1° >14. 1°、15.8°、16. 7°、17.4°、 20. 4° ,21. 8° ,23. 1° ,23. 7° ,24. 5° ,24. 9° ,26. 6° ,30. 6° ,31. 0° ,37. 6° 等的位置 也對應有衍射峰。阿巴芬凈晶型III還可具有如圖1所示的χ-射線粉末衍射圖譜所代表 的特征。在上述方案中，本發明所述的阿巴芬凈晶型III的紅外圖譜的特征為在約為 1575cm"1的位置對應有特征吸收峰，另外在約為3212、3037、2917、2861、1638、1574、1494、 1478、1456、1375、1348、1319、1277、1249、1218、1146、1121、1061、856、831、744011-1 等的位置 也對應有吸收峰。阿巴芬凈晶型III還可進一步具有如圖2所示的IR圖譜所代表的特征。本發明所述的阿巴芬凈晶型III的晶型含量(質量含量)一般大于80%，優選大 于 90%。在另一具體實施方案中，本發明所述的阿巴芬凈無定形體具有如圖3所示的X-射 線粉末衍射圖譜所代表的特征。本發明所述的阿巴芬凈無定形體的晶型含量(質量含量)一般大于80%，優選大 于 90%。本發明所述的阿巴芬凈新晶型的X-射線粉末衍射分析是在環境溫度及環境濕度 下，經日本島津乂1 -6000型乂-射線衍射儀的011((1源((1 = 1.5406A)測定完成的。本發明 紅外光譜分析是在環境溫度及環境濕度下，由美國尼高力Avatar 330型紅外光譜儀經KBr 壓片法測定完成的。“環境溫度” 一般是0 40°C ；“環境濕度” 一般是30% 80%的相對 濕度。本發明所述的阿巴芬凈晶型III和無定形代表性的X-射線粉末衍射圖譜和紅外 圖譜列于附圖中。“代表性的X-射線粉末衍射圖譜或紅外圖譜”是指本晶型的X-射線粉末 衍射特征或紅外特征符合本圖譜顯示的整體形貌，可以理解的是在測試過程中，由于受到 多種因素(如測試樣品的粒度、測試時樣品的處理方法、儀器、測試參數、測試操作等)的影 響，同一種晶型所測得的X-射線粉末衍射圖譜或紅外圖譜的出峰位置或峰強度會有一定 的差異。X-射線粉末衍射圖譜中衍射峰2 θ值的實驗誤差一般為士0.2° ；紅外圖譜中吸 收峰的實驗誤差一般為士2 士4CHT1。本發明還提供了阿巴芬凈上述兩種新晶型的制備方法。本發明提供了一種阿巴芬凈晶型III的制備方法，該方法包括將阿巴芬凈在35°C 以下析晶出來，分離，干燥。在某一具體實施方案中，所述的阿巴芬凈晶型III的制備方法，包括將阿巴芬凈 從適宜的溶劑中析晶出來，析晶溫度在35°C以下，優選0 30°C，分離，干燥。該方法具體包括如下過程1、將阿巴芬凈(包括干品或濕品)溶于適宜的溶劑中，適宜的溶劑包括二氯甲烷、 三氯甲烷、四氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲 苯、乙酸、甲酸、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、乙醚、異 丙醚、乙腈、水等或它們的混合物，其中優選丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醇、甲 醇、乙腈、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、水及它們的混合物；
2、控制在35°C以下析晶，優選0 30°C，控制方法包括，用較大量的溶劑溶解阿 巴芬凈，使其在35°C以下才開始析晶；或先用較少的溶解性能較好的溶劑(如二氯甲烷、三 氯甲烷、四氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環、乙酸、甲酸、N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰 胺、二甲亞砜、等或其混合物)溶解阿巴芬凈，控制溫度在35°C以下時，再加入另一種溶解 性能較差(如乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、丙酮、乙二醇二甲醚、異丙醚、 乙腈、水等或其混合物)的溶劑析晶。析晶時可以是靜止的，也可是攪拌的；3、分離，包括過濾或離心收集析出的固體；4、將所分離的固體進行干燥，干燥溫度一般為20 100°C，優選25 80°C ；可以 常壓干燥，也可以減壓干燥，減壓時真空度一般是300 760mmHg，優選600 760mmHg。本發明還提供了一種阿巴芬凈晶型無定形體的制備方法，該方法包括將阿巴芬凈 加熱到170 230°C，然后冷卻。該方法中所述的阿巴芬凈包括濕品或干品，可以阿巴芬凈 的任一晶型。加熱的溫度優選180 210°C。加熱和冷卻可在常壓下進行，也可在減壓下進 行。常壓加熱時可在空氣氛圍下，也可在其它氣體，如氮氣、氬氣等氛圍下。減壓真空度一 般是300 760mmHg，優選600 760mmHg。冷卻最終溫度一般為常溫。實驗表明，本發明提供的阿巴芬凈晶型III和無定形物理化學性質穩定，適于長 期貯存。本發明的又一目的是提供了阿巴芬凈晶型III或無定形在制備治療真菌感染藥 物中的運用。本發明的另一目的提供含有阿巴芬凈晶型III或無定形的藥物組合物。為了實現該目的，本發明提供了一種包含有效治療量的阿巴芬凈晶型III或無定 形和藥用輔料的藥物組合物或制劑。所述的藥物組合物含有治療有效量的阿巴芬凈晶型 III或無定形與一種或多種藥用輔料。所述的藥用輔料均是本領域常規的藥用輔料，阿巴芬 凈晶型III或無定形具有適合制劑工藝要求的平均粒徑，一般為1 μ m以上50 μ m以下。上述組合物或制劑可用于預防、改善和/或治愈人或獸的皮膚真菌病或系統性真 菌病。上述組合物或制劑的劑型包括軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、栓劑、片劑、包衣片、膠 囊、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑及乳劑、糊劑、洗劑、散劑或噴霧劑等。軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑中的輔料一般包括油溶性基質(如凡士林、羊毛 月旨、液體石蠟、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蜂蠟、十六醇、乙酰化單甘油脂等)，水溶性基質 (如聚乙二醇、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、羧乙基纖維素、甘油等)，凝膠基質(如卡波姆、羧丙纖 維素、硅酸鎂鋁、明膠、丙二醇等)等。栓劑中的輔料一般包括水溶性和水不溶性輔料，如聚乙二醇、油脂(如可可脂或 更高級的脂)等。片劑、包衣片、膠囊、丸劑、顆粒劑中的輔料一般包括(a)填充劑和增容劑，如淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、葡萄糖、山梨醇，木糖醇、甘露醇和二氧化硅等；(b)粘 合劑，如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、聚乙 烯醇、微晶纖維素、藻酸鹽、水、各種濃度的乙醇溶液等；(c)保濕劑，如甘油等；(d)崩解劑， 如低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纖維素、羧甲基 纖維素鈉、瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉等；(e)溶解緩速劑，如石蠟等；(f)吸收促進劑，如季銨鹽等；(g)浸潤劑，如十六烷基醇、單硬脂酸甘油酯等；(h)吸附劑，如高嶺土、膨潤土等；(i) 潤滑劑，如硬脂酸、滑石粉、棕櫚酸、硬脂酰胺、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硅酸鋁和固體聚乙二醇 等。這些劑型還可以進行常規的包衣，以達到美觀、掩味、防潮避光避氧、緩釋、定釋等效果。散劑和噴霧劑中的輔料一般包括乳糖、滑石粉、二氧化硅、氧化鋁，硅酸鈣和聚酰 胺粉末等，噴霧劑中還可能包括常規噴射劑，如含氯氟烴。溶液和乳濁液中的輔料一般包括溶劑、溶解緩速劑和乳化劑，如水、乙醇、異丙 醇、碳酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯，丙二醇、1，3_ 丁二醇、二甲基甲酰胺等；油，特別是棉籽 油、落花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、甘油、甘油縮甲醛、四氫糠醇、聚乙二醇、 山梨聚糖的脂肪酸酯等。
混懸液中的輔料一般包括液態稀釋劑，如水、乙醇、丙醇等；助懸劑，如乙氧基化 異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇、山梨聚糖酯，微晶纖維素、偏鋁酸、膨潤土、瓊脂和西黃蓍膠寸。上述的組合物或制劑中還可包含著色劑(如紅氧化鐵、黃氧化鐵、紫氧化鐵、二氧 化鈦等)，防腐劑(如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、山梨酸、山梨酸鉀等)，抗氧劑(如亞硫酸 鈉、焦亞硫酸鈉、二叔丁羥基甲苯等)，增味劑(如芳香油、甜菊甙、阿斯巴坦等)等。上述組合物或制劑中還可包含其他適宜的活性成份。上述組合物或制劑給藥形式包括皮膚局部(表面)、全身(經皮)、口服、靜脈注 射(靜注)、肌肉注射(肌注)、皮下注射(皮下)、舌下、直腸灌注、滴眼、鼻腔噴霧、口腔噴霧等。上述組合物或制劑中優選乳膏劑、凝膠劑、軟膏劑。其中阿巴芬凈的質量濃度是 0. 1 10%，優選0. 5 5%。給藥形式一般為皮膚局部給藥。經實驗證明，本發明提供的阿巴芬凈晶型III和無定形在制劑制備和貯存中具有 良好的穩定性與活性。上述藥物組合物或制劑可按相應劑型的常規的制劑制造方法來制備。綜上所述，本發明提供的阿巴芬凈晶型III和無定形明顯區別于現有晶形，是阿 巴芬凈新的晶體形態。它們具有簡便的制備方法，較好的穩定性和制劑適應性等優點。


圖1是阿巴芬凈晶型III的X-射線衍射圖。圖2是阿巴芬凈晶型III的紅外吸收光譜圖。圖3是阿巴芬凈無定形的X-射線衍射圖。
具體實施例方式下面將結合實施例對本發明作進一步說明，可以使本領域專業技術人員更全面的 理解本發明，但不以任何方式限制本發明的范圍。實施例1阿巴芬凈晶型III的制備在IL反應瓶中，將阿巴芬凈10. Og溶于丙酮400ml中，控制溫度在15 25°C靜置 析晶約12小時；過濾；濾餅在60 70°C下干燥，得阿巴芬凈晶型III。
實施例2
阿巴芬凈晶型III的制備在500ml反應瓶中，將阿巴芬凈5. Og在乙酸乙酯200ml中加熱溶清，冷卻至31°C 開始析晶，繼續冷卻至25°C ；過濾；濾餅在40 50°C下減壓干燥，得阿巴芬凈晶型III。實施例3阿巴芬凈晶型III的制備在IOOml反應瓶中，將阿巴芬凈10. Og溶于四氫呋喃60ml中，冷卻至0 5°C析出 晶體；過濾；濾餅在40 50°C下干燥約12小時，得阿巴芬凈晶型III。實施例4阿巴芬凈晶型III的制備在IL反應瓶中，將阿巴芬凈10. Og加熱溶于乙腈500ml中；冷卻至28°C時析出晶 體；繼續攪拌析晶約3小時；過濾；濾餅在70 80°C下減壓(真空度600 650mmHg)干燥 約5小時，得阿巴芬凈晶型III。實施例5阿巴芬凈晶型III的制備 在250ml反應瓶中，將阿巴芬凈5. Og加熱溶于甲醇175ml中，控制溫度在5 15°C 析晶約24小時；過濾；得阿巴芬凈晶型III。實施例6阿巴芬凈晶型III的制備在500ml反應瓶中，將阿巴芬凈10. Og溶于二氯甲烷50ml中，控制溫度在5 10°c，攪拌下加入乙醇250ml，繼續攪拌析晶約20小時；過濾；濾餅在30 40°C下減壓(真 空度650 760mmHg)干燥，得阿巴芬凈晶型III。實施例7 實施例9阿巴芬凈晶型III制備按照實施例6的方法，使用不同的溶劑組合，可制得阿巴芬凈晶型III。 實施例10阿巴芬凈無定形的制備氮氣保護下，將阿巴芬凈在180 190°C下加熱10分鐘，冷卻，即得阿巴芬凈無定形。
實施例11阿巴芬凈無定形的制備減壓下(真空度650 750mmHg)，將阿巴芬凈在190 200°C加熱5分鐘，冷卻到 室溫，即得阿巴芬凈無定形。實施例12阿巴芬凈乳膏劑的制備配方晶型III阿巴芬凈10g、羊毛脂45g、乙酰化單甘油脂70g、液體石蠟60g、 十六醇80g、尼泊金乙酯1. Sg、亞硫酸鈉2g、硅酸鎂鋁，加蒸餾水至1000g。
制備方法將羊毛脂、乙酰化單甘油脂、液體石蠟、十六醇混合，置水浴65 75V 攪拌并使其溶解，得油相①；將尼泊金乙酯、亞硫酸鈉、硅酸鎂鋁、蒸餾水置于水浴70 80°C攪拌并使其溶解，得水相②；邊攪拌②邊加入①，冷卻；將①②混合物等量遞加到晶型 III阿巴芬凈中，混合均勻，裝量，即得。實施例13阿巴芬凈凝膠劑的制備配方無定形阿巴芬凈20g、丙二醇800g、尼泊金乙酯2g、明膠20g，加蒸餾水至 IOOOg0制備方法取明膠，加蒸餾水適量，40°C水浴浸泡至充分溶脹成凝膠，備用；取尼 泊金乙酯，加入丙二醇適量，加熱使溶解，放冷，加入無定形阿巴芬凈和剩余丙二醇，攪拌 均勻，得藥液；攪拌下將凝膠加入到藥液中，不斷均質，至攪勻，加水至lOOOg，攪拌均勻，裝
量，即得。前面已經詳述了本發明，包括其優選的實施方案。但是，應當明白，考慮到本發明 公開的內容，本領域技術人員可在本發明的權利要求書的精神范圍內對本發明進行改變和
/或改進°
權利要求
阿巴芬凈的晶型III，該晶型的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值約為3.9°、5.6°、16.1°、17.7°、19.0°、21.1°、21.4°、24.2°的位置對應有特征衍射峰。
2.阿巴芬凈的無定形，具有如圖3所示的X-射線粉末衍射圖譜所代表的特征。
3.權利要求1的晶型III，該晶型的紅外圖譜在約1574CHT1的位置對應有特征吸收峰。
4.一種阿巴芬凈晶型III的制備方法，該方法包括將阿巴芬凈在35°C以下從溶劑中析 晶出來。
5.權利要求4的制備方法，其中所述的溫度是O 30°C。
6.權利要求4的制備方法，所說的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氫呋喃、二 氧六環、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲苯、乙酸、甲酸、N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、乙醚、異丙醚、乙腈、水或它們的混合物，優選 丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醇、甲醇、乙腈、乙酸、N，N- 二甲基甲酰胺、水及它們 的混合物。
7.—種阿巴芬凈無定形的制備方法，該方法包括將阿巴芬凈加熱到170 230°C，然后 冷卻。
8.權利要求7的制備方法，其中加熱溫度是180 210°C。
9.一種藥物組合物，包含權利要求1或2所述的阿巴芬凈晶型和藥用輔料。
10.權利要求1或2所述的阿巴芬凈晶型在制造抗真菌藥物中的應用。
全文摘要
本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及抗真菌藥阿巴芬凈(N-[4-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]-2-噻唑基]-1，4，5，6-四氫-2-嘧啶胺)的兩種新晶型(III型晶及無定型晶)及其制備方法，含有這兩種新晶型的藥物組合物，以及這兩種新晶型在用于制造抗真菌藥物中的應用。
文檔編號A61K31/506GK101845044SQ20091010347
公開日2010年9月29日 申請日期2009年3月27日 優先權日2009年3月27日
發明者葉文潤, 林波, 林蒙, 羅君來, 羅杰 申請人:重慶醫藥工業研究院有限責任公司