專利名稱：角膜上皮屏障功能增強劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及以PPARy激動劑作為有效成分的角膜上皮屏障功能增強劑(角膜上 皮^ U 7機能亢進剤)。
背景技術：
已知角膜是直徑約1cm，厚度約Imm的透明無血管的組織，由角膜上皮和角膜基質 構成，對于視功能有著重大的影響。作為角膜上皮的重要功能，可舉出在角膜的外界與角膜基質之間形成屏障。據報 道，該角膜上皮的屏障功能是對存在于淚液中的物質或者細菌、真菌等病原體從角膜上皮 向角膜基質的滲透進行控制的功能，糖尿病患者中，角膜上皮的屏障功能會降低，另外，隨 著年齡的增長，角膜上皮的屏障功能也會降低(非專利文獻1、非專利文獻2、非專利文獻 3)。認為該屏障功能降低時，則由于存在于眼表面的各種物質向角膜內無秩序地滲透，角膜 的感覺神經受到刺激而成為眼不定陳訴癥的原因。另夕卜，據報道，如果進行 PPK (photorefractive keratectomy)、LASIR(laser in situ keratomileusis)等屈光矯正手術或白內障手術，則術后角膜上皮的屏障功能降低， 各種病原體進入眼內成為感染癥的原因(非專利文獻4、非專利文獻5)。進一步地，已知角 膜上皮的屏障功能崩潰時，角膜上皮和淚液的相互作用中出現紊亂，因而實際視力(実用 視力)降低。另一方面，已知PPAR γ分布于白色脂肪組織等能量蓄積臟器，并作用于脂肪細 胞的分化或增殖。作為PPARy激動劑，作為具有噻唑烷二酮骨架的化合物，已知例如 5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮(來格列 酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷_2， 4_ 二酮(DRF-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]_2，4_噻唑烷 二酮(吡格列酮)、5-[對-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]芐基]_2，4-噻唑烷二酮(羅 格列酮)等，另外，作為非噻唑烷二酮骨架的化合物，已知例如N-[l-甲基-3-氧代-3-苯 基-I(Z)-丙烯基]-0-[2-(5-甲基-2-苯基噴、唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、 N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-喁唑基)乙氧基]苯基] 甲基]甘氨酸(BMS-298585)等。據報道，PPAR γ激動劑改善胰島素抵抗性的糖尿病，且作為治療糖尿病、高血糖癥 等胰島素抵抗性導致的疾病、骨關節炎、風濕性關節炎等炎癥疾病的治療藥有效(專利文 獻1)。另外，最近據報道，作為干眼病、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎等角結膜障礙的治療劑也 有效(專利文獻2、專利文獻3、專利文獻4)。然而，還沒有對上述化合物的角膜上皮屏障功能增強作用進行研究的報告。對發 揮PPAR γ激動劑功能的化合物的對于角膜上皮的屏障功能的藥理作用的研究成為非常有 意義的課題。專利文獻1 日本特許第2976885號公報
專利文獻2 日本特開2005-145961號公報專利文獻3 日本特開2005-162735號公報專利文獻4 日本特開2005-350451號公報非專利文獻 1 :The Cornea. Scientific Foundations and ClinicalPractice. Third Edition. (1994)25-46非專利文獻2 :Cornea 1993; 12 (6) :493_499非專利文獻3 =Cornea 2004 ；23(1) :35_37非專利文獻4 Journal of Refractive Surgery 1999 ; 15 (2suppl) :S221_S224非專利文獻 5 international Ophthalmology 1995-1996 ; 19 (4) :225_23
發明內容
本發明人為了研究PPARy激動劑與角膜上皮的屏障功能的關系，使用發揮 PPAR γ激動劑功能的化合物實施了角膜上皮的屏障功能增強實驗，結果發現這些化合物顯 著地增強角膜上皮的屏障功能，從而實現了本發明。即，本發明為(1)含有PPARy激動劑作為有效成分的角膜上皮屏障功能增強劑、(2)含有PPARy激動劑作為有效成分的角膜上皮屏障功能降低引起的眼部感染 癥的預防劑或治療劑、(3)含有PPAR γ激動劑作為有效成分的角膜上皮屏障功能降低引起的眼不定陳 訴癥的改善劑，以及(4)含有PPAR γ激動劑作為有效成分的用于實際視力恢復的藥劑。在本發明中，PPARy激動劑只要是發揮PPARy激動劑功能的化合物(以下稱為 “本化合物”)則沒有特別限制，可以是具有噻唑烷二酮骨架的化合物，也可以是非噻唑烷二 酮骨架的化合物。作為具有噻唑烷二酮骨架的化合物，可舉出例如5-[4-(6_甲氧基-1-甲 基-IH-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮(來格列酮)、5-[4-[[3_甲 基-4-氧代_3，4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(DRF-2593)、 5-[[4-[2-(5_乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(吡格列酮)、 5_[對-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮(羅格列酮)等，另 外，作為非噻唑烷二酮骨架的化合物，可舉出例如N-[l-甲基-3-氧代-3-苯基-1 (Z)-丙 烯基]-0-[2-(5-甲基-2-苯基〃惡唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、Ν-[(4-甲氧基 苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-喝唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸 (BMS-298585)，Ε-4- [4- (5-甲基-2-苯基-4- ρ惡唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]_4_苯基丁 酸(ΤΑΚ-559)、Ζ-2- [4- (5-甲基-2-苯基-4- ρ惡唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]_2_ (4-苯氧 基苯基)乙酸(ΤΑΚ-664)、2- [2-丙基-3- [3- [2-乙基-4- (4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙 氧基]苯氧基]安息香酸(LY-293111)、2(S)_甲氧基-3-[4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧 基]苯基]丙酸(LY-519818)、(-)-2-(4-氯苯基)-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙酸2_(乙 酰基氨基)乙酯(MBX-102)、(-)-2-(4_氯苯基)-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙酸等。上述化合物的鹽，只要是作為藥物可接受的鹽則沒有特別限制，可以例舉與鹽酸、 硝酸、硫酸等無機酸的鹽，與乙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸等有機酸的鹽，另外，與鈉，鉀，鈣等堿金屬或者堿土類金屬的鹽。更優選的鹽為鹽酸鹽。并且，本化合物的季氨鹽 也包含于本發明的鹽中。進一步地，本化合物中存在幾何異構體或光學異構體時，這些異構 體也包含于本發明的范圍內。應予說明，本化合物可以采取水合物以及溶劑化物的形態。在本發明中，角膜上皮的屏障功能，是指對存在于淚液中的物質或者細菌、真菌 等病原體從角膜上皮滲透至角膜基質進行控制的功能。并且，本發明的角膜上皮屏障 功能增強劑能夠使糖尿病患者、隨著年齡增長而角膜上皮屏障功能降低的患者、進行了 PRK(photorefractive keratectomy) · LASIK(laser in situ keratomileusis)等屈光矯 正手術、白內障手術的患者的角膜上皮的屏障功能增強。通過使角膜上皮的屏障功能增強，例如能夠預防或治療角膜上皮屏障功能降低引 起的眼部感染癥，以及改善角膜上皮屏障功能降低引起的眼不定陳訴癥，或調整角膜上皮 與淚液的相互作用的紊亂而防止實際視力的降低。本發明的角膜上皮的屏障功能增強劑，可以口服或非口服給藥。作為給藥劑型，可 舉出滴眼劑、眼軟膏、注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等，特別優選滴眼劑。它們可以采 用常規的技術進行制劑。例如，滴眼劑的情形，可以根據需要將氯化鈉、濃甘油等等滲劑，磷 酸鈉、乙酸鈉等緩沖劑，聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯、硬脂酸聚烴氧(40)酯、聚氧乙烯 氫化蓖麻油等表面活性劑，枸櫞酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉等穩定劑，苯扎氯銨、對羥基苯甲 酸酯等防腐劑進行制劑。PH值在眼科制劑可接受的范圍內即可，優選4 8的范圍。眼軟膏情形，可以使用白色凡士林、液體石蠟等常用的基質進行制備。另外，片劑、 膠囊劑、顆粒劑、散劑等口服制劑的情形，還可以根據需要添加乳糖、結晶纖維素、淀粉、植 物油等增量劑，硬脂酸鎂、滑石等潤滑劑，羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑，羧甲基 纖維素鈣、低取代羥丙基甲基纖維素等崩解劑，羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、硅樹脂等包 衣劑，明膠膜等成膜劑等。給藥量可以根據癥狀、年齡、劑型進行適宜選擇，如果是滴眼劑，則為0.0001 1% (w/v)、優選0.001 (w/v)的產品每日一至數次滴眼即可。另外，如果是口服制劑， 則通常每天0. 1 5000mg、優選1 lOOOmg，一次或分數次給藥即可。如下所述地實施了角膜上皮的屏障功能增強實驗，結果本發明的發揮PPARy激 動劑功能的化合物，由于發揮優異的屏障功能的增強效果，因而能夠預防或治療角膜上 皮屏障功能降低引起的眼部感染癥，以及改善角膜上皮屏障功能降低引起的眼不定陳訴 癥，或調整角膜上皮與淚液的相互作用的紊亂而防止實際視力的降低。進一步地，能夠使 糖尿病患者、隨年齡增長而角膜上皮屏障功能降低的患者、進行了 PRK(photorefractive keratectomy) 'LASIK(laser in situ keratomileusis)等屈光矯正手術、白內障手術的患 者的角膜上皮的屏障功能增強。
具體實施例方式以下示出藥理實驗的結果以及制劑例，這些例子用于更好地理解本發明，而不是 對本發明的范圍進行限定。[藥理實驗1]PPARY激動劑引起的屏障功能增強作用對PPAR Y激動劑的角膜上皮細胞屏障功能增強作用進行了評價。角膜上皮細胞 使用了 SV40永生化人角膜上皮細胞株，采用膜電阻值作為屏障功能的指標。角膜上皮細胞
8的屏障功能增強時，則膜電阻值上升，相反屏障功能減弱時，則膜電阻值減小。(實驗方法)從理化研究所.BioResource Center獲得SV40永生化人角膜上皮細胞(HCE-T)。 在 24 孔 Transwell Clear (Corning)的培養板(culture insert)中接種 6· 4X IO4個HCE-T 細胞，在37°C、5% CO2的條件下培養。培養液使用了含有15%胎牛血清(ICN)和40 μ g/mL 慶大霉素(Gibco)的DMEM/Ham，s F 12(Nacalai Tesque)。于9小時后、2日后、3日后及 4日后除去培養液，作為噻唑烷二酮骨架的PPARy激動劑，分別用含有ΙΟμΜ 5-[4-(6-甲 氧基-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮(來格列酮)、 5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷_2，4_ 二 酮(DRF-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]_2，4-噻唑烷二酮 (吡格列酮)、5_[對-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮(羅格 列酮)的培養液更換培養基，另外，作為非噻唑烷二酮骨架的PPAR Y激動劑，分別用含有 ΙΟμΜ N-[l-甲基-3-氧代-3-苯基-I(Z)-丙烯基]-O-[2-(5-甲基-2-苯基ρ惡唑-4-基) 乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯 基-4-ν 惡唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸(BMS-298585)的培養液更換培養基，而制作 樣本。將各樣本溶解于DMS0，通過以培養液稀釋1000倍而制備為上述濃度。另外，將僅含 有DMSO的培養液作為基質培養液。接種5日后，用膜電阻測定裝置(World Precision Instruments)測定上皮細胞 層的電阻值。測定未接種角膜上皮細胞、只添加基質培養基的孔作為空白，并從上皮細胞層 的電阻值中扣除。乘以細胞培養面積(0.33cm2)，即得單位面積的電阻值(Ω cm2)。(結果)各樣本的膜電阻值(4例的平均值)如表1所示。[表 1]
權利要求
含有PPARγ激動劑作為有效成分的角膜上皮屏障功能增強劑。
2.根據權利要求1所述的角膜上皮屏障功能增強劑，其中，PPARy激動劑是 5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮(來 格列酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑 烷-2，4-二酮01^-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]_2，4_噻 唑烷二酮(吡格列酮)、5_[對-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二 酮(羅格列酮)、N- [1-甲基-3-氧代-3-苯基-1 (Z)-丙烯基]-0- [2- (5-甲基-2-苯基嚅 唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]_N-[[4-[2_(5-甲 基-2-苯基-4-〃惡唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸(BMS-298585)以及它們的鹽中的 至少一種。
3.含有PPARy激動劑作為有效成分的角膜上皮屏障功能降低引起的眼部感染癥的預 防劑或者治療劑。
4.根據權利要求3所述的角膜上皮屏障功能降低引起的眼部感染癥的預防劑或者治 療劑，其中，PPARy激動劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐 基]噻唑烷_2，4-二酮(來格列酮)、5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基] 甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(DRF-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙 氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(吡格列酮)、5_[對-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙 氧基]芐基]_2，4-噻唑烷二酮(羅格列酮)、N-[l-甲基-3-氧代-3-苯基-1 (Z)-丙烯 基]-0-[2-(5-甲基-2-苯基〃惡唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯 氧基)羰基]-N_[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-喁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸 (BMS-298585)以及它們的鹽中的至少一種。
5.含有PPARy激動劑作為有效成分的角膜上皮屏障功能降低引起的眼不定陳訴癥的 改善劑。
6.根據權利要求5所述的角膜上皮屏障功能降低引起的眼不定陳訴癥的改善劑，其 中，PPARy激動劑是5-[4-(6_甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻 唑烷-2，4-二酮(來格列酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧 基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(DRF-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧 基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(吡格列酮)、5_[對-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙 氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮(羅格列酮)、N-[1-甲基-3-氧代-3-苯基-1(Z)_丙烯 基]-0-[2-(5-甲基-2-苯基〃惡唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯 氧基)羰基]-N_[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噴唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸 (BMS-298585)以及它們的鹽中的至少一種。
7.含有PPARy激動劑作為有效成分的用于實際視力恢復的藥劑。
8.根據權利要求7所述的用于實際視力恢復的藥劑，其中，PPARy激動劑是 5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮(來 格列酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑 烷-2，4-二酮01^-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻 唑烷二酮(吡格列酮)、5_[對-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮(羅格列酮)、N- [1-甲基-3-氧代-3-苯基-1 (Z)-丙烯基]-0- [2- (5-甲基-2-苯基喁 唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]_N-[[4-[2_(5-甲 基-2-苯基-4-〃惡唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸(BMS-298585)以及它們的鹽中的 至少一種。
9.角膜上皮屏障功能降低引起的疾病的治療方法，其包括向患者給藥藥理學上有效量 的PPARY激動劑。
10.根據權利要求9所述的角膜上皮屏障功能降低引起的疾病的治療方法，其中， PPARy激動劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑 烷-2，4-二酮(來格列酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧 基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(DRF-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧 基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(吡格列酮)、5_[對-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙 氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮(羅格列酮)、N-[1-甲基-3-氧代-3-苯基-1(Z)_丙烯 基]-0-[2-(5-甲基-2-苯基喝唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯 氧基)羰基]-N_[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-哺唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸 (BMS-298585)以及它們的鹽中的至少一種。
11.角膜上皮屏障功能降低引起的眼部感染癥的預防或治療方法，其包括向患者給藥 藥理學上有效量的PPARY激動劑。
12.根據權利要求11所述的角膜上皮屏障功能降低引起的眼部感染癥的預防或治療 方法，其中，PPARy激動劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐 基]噻唑烷_2，4-二酮(來格列酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基] 甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(DRF-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙 氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(吡格列酮)、5_[對-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙 氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮(羅格列酮)、N-[1-甲基-3-氧代-3-苯基-1(Z)_丙烯 基]-0-[2-(5-甲基-2-苯基〃惡唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯 氧基)羰基]-N_[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-〃惡唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸 (BMS-298585)以及它們的鹽中的至少一種。
13.角膜上皮屏障功能降低引起的眼不定陳訴癥的治療方法，其包括向患者給藥藥理 學上有效量的PPARY激動劑。
14.根據權利要求13所述的角膜上皮屏障功能降低引起的眼不定陳訴癥的治療方法， 其中，PPARy激動劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基] 噻唑烷-2，4-二酮(來格列酮)、5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基]甲 氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(DRF-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧 基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(吡格列酮)、5_[對-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙 氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮(羅格列酮)、N-[1-甲基-3-氧代-3-苯基-1(Z)_丙烯 基]-0-[2-(5-甲基-2-苯基#惡唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯 氧基)羰基]-N_[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-〃惡唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸 (BMS-298585)以及它們的鹽中的至少一種。
15.用于實際視力恢復的治療方法，其包括向患者給藥藥理學上有效量的PPARy激動3劑。
16.根據權利要求15所述的用于實際視力恢復的治療方法，其中，PPARy激動劑是 5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮(來 格列酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑 烷-2，4-二酮01^-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]_2，4_噻 唑烷二酮(吡格列酮)、5_[對-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二 酮(羅格列酮)、N- [1-甲基-3-氧代-3-苯基-1 (Z)-丙烯基]-0- [2- (5-甲基-2-苯基喁 唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]_N-[[4-[2_(5-甲 基-2-苯基-4-0惡唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸(BMS-298585)以及它們的鹽中的 至少一種。
17.PPARy激動劑在制備角膜上皮功能增強劑中的應用。
18.根據權利要求17所述的制備角膜上皮功能增強劑中的應用，其中，PPARy激動劑 是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮(來 格列酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑 烷-2，4-二酮01^-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]_2，4_噻 唑烷二酮(吡格列酮)、5_[對-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]芐基]_2，4-噻唑烷二 酮(羅格列酮)、N- [1-甲基-3-氧代-3-苯基-1 (Z)-丙烯基]-0- [2- (5-甲基-2-苯基喁 唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]_N-[[4-[2_(5-甲 基-2-苯基-4-0惡唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸(BMS-298585)以及它們的鹽中的 至少一種。
19.PPARy激動劑在制備角膜上皮屏障功能降低引起的眼部感染癥的預防劑或治療劑 中的應用。
20.根據權利要求19所述的制備角膜上皮屏障功能降低引起的眼部感染癥的預防劑 或治療劑中的應用，其中，PPARy激動劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基 甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮(來格列酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹 唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮 1^-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶 基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(吡格列酮)、5_[對-[2-(甲基-2-吡啶氨 基)乙氧基]芐基]_2，4-噻唑烷二酮(羅格列酮)、N- [1-甲基-3-氧代-3-苯基-1 (Z)-丙 烯基]-0-[2-(5-甲基-2-苯基〃惡唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基 苯氧基)羰基]-N_[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-嗝唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸 (BMS-298585)以及它們的鹽中的至少一種。
21.PPARy激動劑在制備角膜上皮屏障功能降低引起的眼不定陳訴癥的改善劑中的應用。
22.根據權利要求21所述的制備角膜上皮屏障功能降低引起的眼不定陳訴癥的改善 劑中的應用，其中，PPARy激動劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧 基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮(來格列酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑 啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮01^-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基) 乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(吡格列酮)、5_[對-[2-(甲基-2-吡啶氨基) 乙氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮(羅格列酮)、N-[l-甲基-3-氧代-3-苯基-1(Z)_丙烯基]-0-[2-(5-甲基-2-苯基喁唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基 苯氧基)羰基]-N_[ [4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-喝唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸 (BMS-298585)以及它們的鹽中的至少一種。
23.PPARy激動劑在制備用于實際視力恢復的藥劑中的應用。
24.根據權利要求23所述的制備用于實際視力恢復的藥劑中的應用，其中，PPARy激 動劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮 (來格列酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻 唑烷-2，4-二酮(DRF-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]_2， 4-噻唑烷二酮(吡格列酮)、5_[對-[2-(甲基-2-卩比啶氨基)乙氧基]芐基]_2，4-噻唑烷 二酮(羅格列酮)、N-[1-甲基-3-氧代-3-苯基-1(Z)_丙烯基]-0-[2-(5-甲基-2-苯基 ”惡唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]_N-[[4-[2_(5-甲 基-2-苯基-4-〃惡唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸(BMS-298585)以及它們的鹽中的 至少一種。
全文摘要
本發明涉及發揮PPARγ激動劑功能的化合物對角膜上皮屏障功能的藥理作用，來格列酮、DRF-2593、GW-544、BMS-298585等PPARγ激動劑在角膜上皮屏障功能增強實驗中發揮優異的角膜上皮屏障功能增強效果，因而作為角膜上皮屏障功能降低引起的眼部感染癥或眼不定陳訴癥等的預防劑或治療劑有用。另外，PPARγ激動劑也能夠使糖尿病患者、隨年齡增長而角膜上皮屏障功能降低的患者、進行了PPK(photorefractive keratectomy)、LASIR(laser in situ keratomileusis)等屈光矯正手術或白內障手術的患者的角膜上皮的屏障功能增強。
文檔編號A61K31/421GK101959531SQ20098010640
公開日2011年1月26日 申請日期2009年2月25日 優先權日2008年2月25日
發明者吉田篤史, 平井慎一郎 申請人:參天制藥株式會社