轉谷氨酰胺酶活化劑的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及轉谷氨酰胺酶活化劑、神經酰胺產生促進劑、以及外皮蛋白表達促進 劑。
【背景技術】
[0002]表皮的角質層承擔防止體內的水分的蒸騰或來自外界的刺激或異物侵入的屏 障功能。角質層由角質細胞和細胞間脂質構成，角質細胞被稱為角質化包膜（cornified envelope)的細胞膜樣結構體包圍。角質化包膜有助于穩定的角質細胞結構的構筑，對于 皮膚的屏障功能維持是重要的結構。位于角質層的基底層的角質形成細胞角質化，并且 合成作為角質化所需的蛋白質的外皮蛋白（在本說明書中，也稱為"IVL"）或兜甲蛋白 (Ioricrin)等，接著，通過轉谷氨酰胺酶的活化從而這些蛋白質交聯來形成角質化包膜。外 皮蛋白的表達?合成或轉谷氨酰胺酶的活性對于角質化包膜的正常的形成和表皮的正常的 角質化、進而皮膚的保濕功能的維持?改善來說是重要的。對于這一點，報道了外皮蛋白的 表達促進和轉谷氨酰胺酶的活化與皮膚的正常的角質化、屏障功能改善、和皮膚粗糙改善 相關（例如，參照非專利文獻1和2、以及專利文獻1和2)。
[0003]另外，作為鞘脂的一種的神經酰胺是在生物體整體中僅微量存在的脂質。但是， 在作為皮膚的最外側的層的角質層中，神經酰胺占脂質的大約一半，在皮膚的保濕機制、屏 障機制方面發揮重要的作用。該神經酰胺在表皮細胞中產生、分泌之后通過在角質層的細 胞間構筑層狀結構來發揮作用。但是，大量報道了干燥皮膚、粗糙皮膚、特應性皮炎、老年 性干燥癥、干癬等的皮膚疾病中，妨礙了神經酰胺的健全的代謝，角質層中的神經酰胺量減 少，引起皮膚的保濕能力的降低或表皮的不完全角化、屏障能力的降低等（參照非專利文 獻3)。認為對于促進神經酰胺的產生的物質可以期待有動物細胞的增殖抑制、分化誘導、誘 導細胞凋亡等的效果，進而能夠期待對炎癥性疾病、惡性腫瘤等由細胞的增殖或分化的異 常引起的疾病的治療效果（參照非專利文獻4)。進一步，報道了神經酰胺具有骨吸收抑制 作用、骨強化作用、牙槽骨減少抑制作用，對于骨質疏松癥、骨折、腰痛、風濕等的骨關節疾 病的預防和改善有用（參照專利文獻3);對牙周病的預防有效果（參照專利文獻4);神經 酰胺具有賦予毛發彈性、韌性和改善觸感作用（參照專利文獻5)。
[0004]這樣，對神經酰胺能夠期待各種功能，期望探求一種能夠促進神經酰胺的產出的 物質。
[0005]另外，已知外皮蛋白等的角質化相關蛋白質也參與頭發形成。例如，報道了毛發發 根部中的基因表達分析結果，卷發性狀者中外皮蛋白基因的表達量顯著增加，并且使外皮 蛋白基因的表達量增加的物質能夠成為卷發或卷縮發的促進劑或波浪化促進劑（專利文 獻6參照）。
[0006]另一方面，爵床科（Acanthaceae)的植物由250屬2500種左右構成，其中，爵床屬 (Tusticia)植物有約300種。其中，爵床(.Tusticia procumbens) 一直以來作為應用于關 節痛或退熱等的中藥來使用，作為相同的爵床屬植物的駁骨丹(.Tusticia Rendarussa)作 為皮膚外用鎮痛劑或皮膚外用止癢劑的成分而已知（例如，參照專利文獻7和8)。另外，已 知作為同一爵床科的不同屬的植物的鴨嘴花(Adhatoda vasica)具有神經酰胺產生促進作 用（例如，參照專利文獻9)。進一步，已知作為爵床的提取物的生理活性，具有黑色素生成 的抑制效果和多巴氧化酶活性的抑制效果等（例如，參照專利文獻10)。
[0007] 但是，至今仍未知爵床的提取物對活化轉谷氨酰胺酶、促進神經酰胺的產生、維持 或改善皮膚的屏障功能和保濕功能、預防或改善皮膚粗糙有用。
[0008] 另外，對于屬于爵床科九頭獅子草(Peristrophe)屬的植物的1種的九頭獅子草 (Peristropheiaponica)，作為其提取物的生理活性，已知具有黑色素生成的抑制效果和 多巴氧化酶活性的抑制效果（例如，參照專利文獻11)。但是，至今仍未知九頭獅子草的提 取物對活化轉谷氨酰胺酶、神經酰胺的產生、和促進外皮蛋白的表達、維持或改善皮膚的屏 障功能和保濕功能、預防或改善皮膚粗糙、以及毛發的卷發化、卷縮發、波浪化有用。
[0009] 進一步，已知芳基萘木脂素類能夠從Haplophyllumpatavinum、閉花木 (Cleistanthus collinus)等植物的提取物中分離（例如，參照非專利文獻5和6)。作為芳 基萘木脂素類的生理活性，已知具有骨吸收抑制效果、對成骨細胞、神經細胞有細胞分化誘 導因子的增強效果（例如，參照專利文獻12和13)，爵床脂素ACJusticidin A)、爵床脂素 B (Justicidin B)、山荷葉素（Diphyllin)、瘤狀單葉蕓香素（Tuberculatin)具有抗病毒活 性或抗腫瘤活性（例如，參照非專利文獻7和8)，爵床脂素A和天然糖苷A (Cleistanthin A)具有抗腫瘤活性（例如，參照非專利文獻9和10、專利文獻14)，具有黑色素生成的抑制 效果和多巴氧化酶活性的抑制效果（例如，參照專利文獻11)等。但是，下述所表示的通式 (1)所表示的芳基萘木脂素類至今仍未知對活化轉谷氨酰胺酶、神經酰胺的產生、和促進外 皮蛋白的表達、維持或改善皮膚的屏障功能和保濕功能、預防或改善皮膚粗糙、以及頭發的 卷發化、卷縮發、波浪化有用。
[0010] 現有技術文獻
[0011] 專利文獻
[0012] 專利文獻1 :日本特開2004-91376號公報
[0013] 專利文獻2:日本特開2007-1914號公報
[0014] 專利文獻3:日本特開2001-158736號公報
[0015] 專利文獻4:日本特開2001-158735號公報
[0016] 專利文獻5:日本特開平10-152421號公報
[0017] 專利文獻6:國際公開2011/043330號小冊子
[0018] 專利文獻7:日本特開2005-281206號公報
[0019] 專利文獻8:日本特開2007-230977號公報
[0020] 專利文獻9:日本特開2011-79755號公報
[0021] 專利文獻10:國際公開2013/031403號小冊子
[0022] 專利文獻11 :國際公開2012/099247號小冊子
[0023] 專利文獻12:日本特開平4-211609號公報
[0024] 專利文獻13:日本特開平9-151132號公報
[0025] 專利文獻14:日本專利第3099243號公報
[0026] 非專利文獻
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