專利名稱：脂肪酸酰胺水解酶抑制劑的制作方法
脂肪酸酰胺 水解酶抑制劑
背景技術：
脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)也稱為油酰胺水解酶及花生四烯酸乙醇胺 (anandamide)酰胺基水解酶，其是降解脂肪酸伯酰胺及乙醇酰胺(包括油酰胺及花生四烯 酸乙醇胺)的膜內在蛋白質。FAAH在神經調節性脂肪酸酰胺的作用位點處使所述酰胺降 解，并且密切參與其調控。已證實FAAH與諸多生物過程有關，且已顯示抑制FAAH可有效治療多種病狀。例 如，已顯示抑制FAAH可用于治療慢性疼痛、急性疼痛、神經性疼痛、焦慮、抑郁癥、攝食行 為、運動障礙、青光眼、神經保護及心血管疾病。然而，當前FAAH抑制劑缺乏活體內研究及 治療使用所需要的靶標選擇性、生物活性和/或生物利用度。因此，迄今為止，FAAH抑制劑 的治療效能仍基本上未進行探索。
發明內容
本文所述化合物及其醫藥上可接受的組合物是有效的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH) 抑制劑。所述化合物由式(I)涵蓋
權利要求
1. 一種醫藥上可接受的組合物，其包含式(III)化合物
2.如權利要求1所述的組合物，其中所述化合物具有式(ΙΙΙ-a)
3.如權利要求2所述的組合物，其中所述化合物具有式(III-C)或(ΙΙΙ-d)
4.如權利要求1所述的組合物，其中所述化合物具有式(ΙΙΙ-e)
5.如權利要求1、2、3或4中任一權利要求所述的組合物，其中W1是CR12或C且W2是N0
6.如權利要求1、2、3或4中任一權利要求所述的組合物，其中W1及W2同時為N。
7.如權利要求1、2、3或4中任一權利要求所述的組合物，其中W1及W2二者獨立地為 CR12 或 C0
8.如權利要求1、2、3或4中任一權利要求所述的組合物，其中Ra是環B。
9.如權利要求8所述的組合物，其中環B是任選經取代的C6,芳基。
10.如權利要求8所述的組合物，其中環B是任選經取代的5-10元雜芳基。
11.如權利要求8所述的組合物，其中環B是任選經取代的C3,碳環基。
12.如權利要求8所述的組合物，其中環B是任選經取代的3-10元雜環基。
13.如權利要求1、2、3或4中任一權利要求所述的組合物，其中X是共價鍵、C(O),-0-、-CH2O-、-OCH2-、-NR6-、-NR6CH2-或-CH2NR6-。
14.如權利要求13所述的組合物，其中X是-0-、-CH2O-或-0CH2-。
15.如權利要求1所述的組合物，其中所述化合物選自表1中所提供的任一化合物。
16.如權利要求1所述的組合物，其中所述化合物選自表2中所提供的任一化合物。
17.如權利要求1所述的組合物，其中所述化合物選自表3中所提供的化合物。
18.—種醫藥上可接受的組合物，其包含式(IV)化合物
19.如權利要求18所述的組合物，其中所述化合物具有式(IV-C)
20.如權利要求18所述的組合物，其中所述化合物具有式(IV-a)或(IV-b)
21.如權利要求18所述的組合物，其中所述化合物具有式(IV-d)或(IV-e)
22.如權利要求18至21中任一權利要求所述的組合物，其中Y6是C。
23.如權利要求22所述的組合物，其中Y3是O或S;Y4是C ；且Y5是N。
24.如權利要求22所述的組合物，其中Y3是O或S；且Y4及Y5是C或CR13。
25.如權利要求22所述的組合物，其中Y3及Y4是N或NR14；且Y5是C或CR13。
26.如權利要求22所述的組合物，其中Y3及Y5是N或NR14；且Y4是C或CR13。
27.如權利要求18至21中任一權利要求所述的組合物，其中Y3及Y6是N；且Y4及Y5 是C或CR130
28.如權利要求18所述的組合物，其中X是共價鍵、-O-或任選經取代的Cp6亞烷基。
29.如權利要求18所述的組合物，其中Ra是環B。
30.如權利要求29所述的組合物，其中環B是任選經取代的3-10元雜環基。
31.如權利要求29所述的組合物，其中環B是任選經取代的C6,芳基。
32.如權利要求18所述的組合物，其中所述化合物選自表4中所提供的任一化合物。
33.如權利要求18所述的組合物，其中所述化合物選自表5中所提供的任一化合物。
34.如權利要求18所述的組合物，其中所述化合物選自表6中所提供的任一化合物。
35.如權利要求18所述的組合物，其中所述化合物選自表7中所提供的任一化合物。
36.如權利要求18所述的組合物，其中所述化合物選自表8中所提供的任一化合物。
37.一種醫藥上可接受的組合物，其包含式(V)化合物
38.如權利要求37所述的組合物，其中所述化合物是式(V-b)、(V-c)或(V-d)中的任一者
39.如權利要求37所述的組合物，其中W3是C或CR15。
40.如權利要求37所述的組合物，其中W3是N。
41.如權利要求37所述的組合物，其中Het-B是具有2至3個選自N、NR16、0及S的雜原子的任選經取代的5元單環狀雜芳基 環、或具有2至3個選自N、NR16、O及S的雜原子的任選經取代的9元二環狀雜芳基環；且R16 是氫、-SO2R11, -SOR11, -C(O)R11, -CO2R11, _C (O)N(R11)2、任選經取代的 C1^ 烷基、任選 經取代的C2_8烯基、任選經取代的C2_8炔基、任選經取代的C"雜烷基、任選經取代的C2_8雜 烯基、任選經取代的C2_8雜炔基、任選經取代的C3_1(l碳環基、任選經取代的3-10元雜環基、 任選經取代的C6_1(l芳基或任選經取代的5-10元雜芳基。
42.如權利要求37所述的組合物，其中Het-B是任選經取代的三唑基、任選經取代的噁 二唑基、任選經取代的噻二唑基、任選經取代的咪唑基、任選經取代的吡唑基、任選經取代的噻唑基、任選經取代的異噻唑基、任選經取代的噁唑基、任選經取代的異噁唑基、任選經 取代的苯并噻唑基、任選經取代的苯并異噻唑基、任選經取代的苯并噁唑基、任選經取代的 苯并異噁唑基、任選經取代的苯并咪唑基或任選經取代的吲唑基。
43.如權利要求37所述的組合物，其中所述化合物具有下式
44.如權利要求37所述的組合物，其中X是共價鍵、-0-、-(CH = CH)-或-(CH2)-。
45.如權利要求37所述的組合物，其中所述化合物選自表9中所提供的任一化合物。
46.如權利要求37所述的組合物，其中所述化合物選自表10中所提供的任一化合物。
47.如權利要求37所述的組合物，其中所述化合物選自表11中所提供的任一化合物。
48.如權利要求37所述的組合物，其中所述化合物選自表12中所提供的任一化合物。
49.如權利要求37所述的組合物，其中所述化合物選自表13中所提供的任一化合物。
50.如權利要求37所述的組合物，其中所述化合物選自表14中所提供的任一化合物。
51.如權利要求37所述的組合物，其中所述化合物選自表15中所提供的任一化合物。
52.如權利要求37所述的組合物，其中所述化合物選自表16中所提供的任一化合物。
53.如權利要求37所述的組合物，其中所述化合物選自表17中所提供的任一化合物。
54.如權利要求37所述的組合物，其中所述化合物選自表18中所提供的任一化合物。
55.如權利要求37所述的組合物，其中所述化合物選自表19中所提供的任一化合物。
56.如權利要求37所述的組合物，其中所述化合物選自表20中所提供的任一化合物。
57.一種醫藥上可接受的組合物，其包含式(VI)化合物
58.如權利要求54所述的組合物，其中所述化合物具有式(VI-e)
59.如權利要求57所述的組合物，其中所述化合物選自表21中所提供的任一化合物。
60.一種治療疼痛病狀、疾病或病癥的方法，其包含向有此需要的患者投予治療有效量 的如權利要求1、18、37或57中任一權利要求所述的組合物。
61.如權利要求59所述的方法，其中所述疼痛綜合癥、疾病和/或病癥選自 神經性疼痛、中樞性疼痛、去傳入性疼痛、慢性疼痛、傷害感受器刺激(stimulus of nocic印tivereceptors)、急性疼痛、非炎性疼痛、炎性疼痛、與癌癥有關的疼痛、術前疼痛、 關節炎性疼痛、腰骶部疼痛、肌肉骨骼疼痛、頭痛、偏頭痛、肌肉痛、腰部及頸部疼痛、及牙 痛。
62.如權利要求61所述的方法，其中所述疼痛綜合癥、疾病和/或病癥是神經性疼痛。
63.如權利要求61所述的方法，其中所述疼痛綜合癥、疾病和/或病癥是關節炎性疼痛。
64.如權利要求62所述的方法，其中所述關節炎性疼痛是骨關節炎性疼痛。
65.如權利要求63所述的方法，其中所述關節炎性疼痛是類風濕性關節炎性疼痛。
66.一種治療炎性病癥的方法，其包含向有此需要的患者投予治療有效量的如權利要 求1、18、37或57中任一權利要求所述的組合物。
67.如權利要求66所述的方法，其中所述炎性病癥是腸易激癥。
68.一種式(V-e2)化合物，
69.如權利要求68所述的化合物，其中所述化合物具有式(V-e3)、(V-e4)或(V_e5)中的任一者
70.如權利要求68所述的化合物，其中W3是C或CH。
71.如權利要求68所述的化合物，其中W3是N。
72.如權利要求68所述的化合物，其中X是共價鍵。
73.如權利要求68所述的化合物，其中所述化合物選自表11中所提供的任一化合物。
全文摘要
本發明提供由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亞屬中的任一者涵蓋的化合物、以及其醫藥上可接受的組合物。本發明還提供治療FAAH介導的疾病、病癥或病狀的方法，其通過向有此需要的患者投予治療有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亞屬中任一者的化合物或包含所述化合物的組合物來實施。另外，本發明還提供抑制FAAH的方法，其通過向有此需要的患者投予治療有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亞屬中任一者的化合物或包含所述化合物的組合物來實施。
文檔編號A61P43/00GK102046179SQ200980119527
公開日2011年5月4日 申請日期2009年4月8日 優先權日2008年4月9日
發明者丹尼爾·A·斯奈德, 凱瑟琳·A·埃文斯, 劉濤, 托馬斯·T·帝比茨, 路易·格勒涅爾, 邁克爾·J·格羅根, 阿爾弗雷多·C·卡斯特羅, 馬克·L·本克 申請人:英菲尼提制藥公司