包含多顆粒的具有雙重釋放特性的固體口服劑型的制作方法

專利名稱：包含多顆粒的具有雙重釋放特性的固體口服劑型的制作方法
包含多顆粒的具有雙重釋放特性的固體口服劑型
本發明旨在提供用于通過口服途徑進行施用的固體劑型，或者說片劑，其包含至 少一種以微顆粒狀態配制的活性物質，所述微顆粒處于游離形式，并且包含所述微顆粒的 所述最終的固體劑型具有相同的特定的修飾釋放特性。本發明還旨在可用于制備這樣的固體劑型的方法。現有技術顯示，令人感興趣的是擁有多顆粒口服藥物劑型。這些微顆粒系統由數 目眾多的微膠囊或者由具有通常低于2000 μ m的直徑的微顆粒構成。這些系統在數個方面 是有利的。首先，在此，待施用的活性物質的劑量分布在數目眾多的微顆粒(通常對于500mg 的劑量來說為10000粒)中，并因此具有低的對于胃排空可變性的敏感性和幾乎為零的組 織與高劑量的活性物質相接觸的風險。此外，多顆粒系統允許在單個劑量單位例如明膠膠囊(g6lule)中使用具有不同 的修飾釋放特性的微顆粒的混合物，因而使得能夠實現呈現出數個釋放波的釋放特性或者 通過適當調整各種不同比例來確保恒定的活性物質的血漿濃度水平。作為這些以多顆粒狀態的修飾釋放形式的舉例說明，尤其可以提及在文獻US 2002/0192285,US 6 238 703,US 2002/0192285、US2005/0118268 和 US 5 800 836 中描述 的那些，和尤其是在申請W003/030878中描述的那些。因此，更特別地，申請WO 03/030878描述了多顆粒口服藥物劑型，其允許它們所 包含的活性物質按照雙重修飾釋放機制進行釋放，其中第一種取決于時間和第二種取決于 PH。更準確地，該釋放過程可以通過一連串的三個不同階段來概括稱為潛伏的第一階段， 隨后是稱為受控釋放的第二階段，這兩者均在與代表胃環境的酸性環境相接觸時表現出 來，隨后是稱為加速釋放甚至立即釋放的第三階段，其在與代表腸環境的中性環境相接觸 時表現出來。因此，該多顆粒系統允許經修飾的、延遲的和延長的活性物質釋放，其的各種不同 順序根據分別通過時間和通過PH激活的兩種不同機制來起動。第一階段至第二階段的轉 變通過與代表胃環境的酸性環境相接觸的時間來起動，而第二階段至第三階段的轉變通過 當微顆粒離開胃從而進入腸時所遇到的PH的變化來起動。該特別類型的修飾釋放特性在下列情況下是特別令人感興趣的-當尋求延遲釋放時，這要么為了使活性成分的釋放適合于時間生物學周期從而 保持與日常生活相容的攝取時間表，要么為了相對于組合中的其他成分而言延遲活性成分 的釋放；和-當所考慮的活性成分通過肝臟被強烈地代謝，而代謝物卻不具有活性時。在這種 情況下，以數個偏移峰的形式的修飾釋放使得能夠通過延長活性成分的作用持續時間來使 肝臟代謝最小化并保持生物利用率。在所有這些情況下，具有特定的3階段釋放特性的制劑在可變性方面優于一般稱 為腸溶制劑的并且通常用于獲得延遲釋放的制劑。這是因為，常規的腸溶制劑僅具有2個階段在代表胃環境的酸性環境中的非釋放階段或者說潛伏階段，和在代表腸環境的中性環境中的立即釋放階段。在這些典型的腸 溶劑型的情況下，活性成分的釋放通過與該劑型從胃轉入到腸中相關的PH變化來起動。然 而，從一個個體到另一個個體，甚至在同一個個體中從一個時刻到另一個時刻，該轉入過程 是極度易變的。下述情況并不罕見口服劑型比所預計的長久得多地保留在胃中，直至例如 18個小時。因此，對于每M小時進行施用的產品來說，如果第一個片劑保留18小時并且如 果隨后的片劑快得多地轉入到腸中，那么患者在第一天將未被治療，但第二天接受2個劑 量的當量。如果活性成分具有低的治療指數，即如果該活性物質的高血漿水平與嚴重的副 作用相關聯，那么該可變性可以具有不利的后果。具有特定的3階段釋放特性的制劑避免了該問題，并且使得能夠達到具有低的且 可接受的可變性的延遲和延長釋放特性，甚至對于具有低的治療指數的活性成分。它們通常以微顆粒或微膠囊的形式存在，其包含有活性物質或活性物質混合物的 核心被包衣所覆蓋，所述包衣的組成和/或厚度經精確地調節以便控制按照兩種不同機制 的該活性物質的釋放(根據經包覆的核心位于胃中還是位于小腸中)，一種取決于在酸性 水性環境中的停留持續時間，和另一種取決于包含所述微顆粒的環境的PH。例如，WO 03/030878中描述的微顆粒的包衣由這樣的材料形成，所述材料包含至 少一種攜帶在中性PH下離子化的基團的親水聚合物，例如(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯 酸烷基酯的共聚物，和至少一種疏水化合物，例如氫化植物蠟。當將它們配制在未壓縮的蓋 侖氏系統，例如粉劑或明膠膠囊中時，此類微顆粒在修飾釋放特性方面是完全令人滿意的。不幸的是，以經壓縮的口服固體劑型(例如片劑)的這種類型的微顆粒制劑經證 明對于修飾釋放特性是有害的。特別地，通常，在從至少那些其包衣被在配制片劑時所施加 的壓縮力所破碎的微顆粒的一部分中活性物質加速釋放的影響下，最初的潛伏時間喪失。然而，在所有固體劑型之中，壓實的或者說粘結的固體劑型，例如片劑，在數個方 面是有利的。與粉劑不同，它們不需要在水性介質中的預稀釋，并因此可以即時被患者服用，除 此之外，患者所接受的活性物質的劑量水平得到完全保證。此外，相比于明膠膠囊或膠囊而 言，它們的工業生產對于配制者來說是明顯地更少約束的。此外，相對于明膠膠囊或膠囊而 言，片劑類型的固體劑型具有更好的機械強度。它們不是易碎的，而同時與分裂成幾部分是 相容的，如果在劑量學方面需要(可掰開的片劑)。因此，依然需要呈現為片劑形式的并且由數目眾多的微顆粒構成的固體制劑，所 述微顆粒具有關于在該制劑中所運載的活性物質的特定的三階段釋放特性。特別地，依然需要由具有三階段修飾釋放的微顆粒構成的壓制固體劑型，以致最 終的壓制劑型具有與其所包含的具有修飾釋放的微顆粒(其被認為處于游離形式)相同的 三階段修飾釋放特性。特別地，依然需要能夠實現三階段修飾釋放特性的固體制劑，所述三階段修飾釋 放特性是由于雙重釋放機制而引起的，第一種取決于時間，其方式為活性物質的釋放在胃 范圍內該固體制劑的確定的停留時間后起動，和第二種取決于PH，其方式為活性物質的釋 放從該固體制劑與小腸中所包含的環境相接觸起得到加速。出乎意料地，發明人發現，擁有通過壓縮而形成的并仍然能夠保證活性物質的此 類三階段修飾釋放特性的固體口服劑型是可能的，條件是，在這些固體劑型中分散以具有特定包衣的微顆粒形式的活性物質。更準確地，根據第一個方面，本發明涉及固體劑型，其用于通過口服途徑施用至少 一種活性物質并且能夠保證所述活性物質的雙重釋放機制，第一種取決于時間和第二種取 決于PH，其特征在于，所述活性物質在該固體劑型中以微顆粒系統的形式存在，所述微顆粒 系統中的微顆粒具有全部或部分地由所述活性物質形成并且被至少一個層包覆的核心，所 述層決定所述活性物質的所述修飾釋放特性并且由這樣的材料形成，所述材料由至少下列 組分組成-相對于所述包衣的總重量而言10至75重量％，和特別地25至75重量％的至少 一種聚合物A，其在胃腸液中是不溶的，-相對于所述包衣的總重量而言25至90重量％，和特別地25至75重量％的至少 一種聚合物B，其具有在5至7的pH范圍內變化的溶解pH值，和-相對于所述包衣的總重量而言0至25重量％的至少一種增塑劑，所述聚合物A和B以至少等于0. 25的“聚合物B/聚合物A”重量比存在。表述“所述活性物質的雙重釋放機制，第一種取決于時間和第二種取決于pH”還可 以簡單地以術語“在時間和PH方面的雙重釋放機制”來表示。在本發明的范圍內，“口服固體劑型”通常是指用于通過口服途徑進行施用的片 劑。表述“雙重釋放機制”表示，微顆粒具有兩種不同的活性物質釋放機制，其還可以 以三階段釋放特性的形式來概括-在與酸性環境相接觸時在時間上推遲的釋放的第一機制。該釋放機制可以分割 為潛伏的第一階段，以及隨后的受控釋放的第二階段。換言之，根據本發明的口服固體劑 型具有在酸性水性環境中起始它們所包含的活性物質的重新釋放的能力，當在至少30分 鐘的與該環境的接觸結束時。-在與中性水性環境相接觸時加速的甚至立即的釋放的第二機制。該第二釋放機 制可以通過第三個釋放階段來概括。因此，根據本發明所考慮的固體劑型能夠，一方面，在潛伏時間后以延長方式釋放 其所包含的活性物質，這取決于在胃范圍內所給出的停留時間，和另一方面，當該固體劑型 進入到腸(在那里它遇到PH升高)中時，起動活性物質的加速釋放。配制在根據本發明的 固體劑型中的活性物質的這兩種釋放機制是順次確保的。在本發明的范圍內，聚合物B的溶解pH值是生理學介質或者體外模型介質的pH 值，在低于該PH值時，所述聚合物是不溶的，和在高于該pH值時，該相同的聚合物B是可溶 的。由于明顯的原因，該pH值對于給定的聚合物來說是特定的，并且與其內在的物理 化學特征(例如其化學性質和其鏈長)直接相關。在本發明的范圍內，固體劑型是具有針對破裂的機械強度的固體劑型。有利地，它 們還是不可變形的。在這些特殊性方面，它不同于諸如明膠膠囊和粉劑的也稱作“固體”的蓋侖氏形式。有利地，根據本發明的固體劑型以基質形式存在，在所述基質形式中分散有包含7待運載的活性物質或活性物質混合物的微顆粒。更準確地，它們通過包括在其組成中的各種化合物和/或材料的壓縮來獲得。根據一個優選的實施方案，根據本發明的固體劑型為片劑類型的形式。根據一個優選的實施方案，所述固體劑型具有50至500N的硬度。根據實施方案的一個變化形式，根據本發明的固體劑型可以包含至少兩種類型的 微顆粒，所述類型至少在其所包含的活性物質的性質方面和/或在形成其各自顆粒的包衣 的組成和/或厚度方面彼此相異。根據實施方案的另一個變化形式，根據本發明的固體組合物可以包含至少兩種類 型的微顆粒，它們因不同的釋放特性而相互不同。根據實施方案的另外一個變化形式，根據本發明的固體劑型可以，除具有如前面 所定義的雙重釋放機制的顆粒之外，還包含具有它們所包含的活性物質的立即釋放特性的顆粒。根據本發明的另外一個方面，本發明涉及用于獲得如下所定義的根據本發明的固 體劑型的方法。最后，根據本發明的另一個方面，本發明涉及如下所定義的特殊微顆粒。固體劑型如前面明確指出的，根據本發明的固體劑型有利地通過壓縮來生產。當然，它另外 還可以經歷額外的處理，尤其是如下所定義的。當考慮該制備方式時，固體劑型具有顯著的針對破裂的強度。例如，對于直徑為 12mm的圓形片劑，該硬度可以在50至500N，特別是在60至200N之間變動。該硬度可以根據歐洲藥典第6版第2. 9. 8.章中所描述的實驗方案來測定。出乎意料地，此外，該機械粘結經證明對于由分散在所述固體組合物中的微顆粒 表現出它們所運載的活性物質的特定的三階段修飾釋放特性來說是無害的。當它們從形成根據本發明的固體劑型的基質中釋放(通常通過后者在與水性環 境相接觸時崩解)時，這些顆粒由于其包衣的特定組成而依然能夠在胃腸道中按照如前面 所描述的特定的三階段修飾釋放特性來釋放活性成分。更準確地，當將這些微顆粒置于其pH處于低于形成所述顆粒的聚合物B的溶解pH 值的值的環境中時，觀察到延遲和延長釋放特性，其中具有0. 5至12小時，特別地0. 5至8 小時，甚至1至5小時的給定的潛伏時間，并且按照0. 75至M小時，尤其是0. 75至12小 時，甚至0. 75至8小時，特別是1至5小時的半釋放時間t1/2，這是指這樣的時間，即在該時 間結束時釋放了所包含的活性物質的一半。相反地，當預先在胃中或在相當的環境(即具有低于聚合物B的溶解pH的pH的 環境)中停留的這些相同的微顆粒與其PH處于高于形成所述顆粒的聚合物B的溶解pH值 的值的環境相遇時，觀察到沒有潛伏時間并且t1/2為0. 1至10小時，特別地0. 1至5小時， 尤其是0. 1至2小時的活性物質釋放。潛伏時間相應于這樣的時間，在該時間之下所述顆粒釋放出少于20%的其活性物質劑量。微顆粒系統本發明包括這樣的微顆粒，其組成和結構經調整以準確地賦予對于它們所包含的活性物質或活性物質混合物來說所尋求的修飾釋放特性。更準確地，根據本發明所考慮的微顆粒在結構上組織為核心，該核心全部或部分 地由至少一種活性物質或活性物質混合物形成，并且被包衣包覆或膜封。該核心可以是-粗的(純的)活性物質，和/或 -包含與各種其他成分相混合的活性物質或活性物質混合物的基質細粒，和/或-通過在支持物顆粒(其例如由纖維素或糖構成)上施加全部或部分地由活性物 質形成的層而獲得的細粒。在基質細粒的情況下，所述基質可以包含活性物質和任選地其他在生理學上可接 受的賦形劑，例如粘合劑、表面活性劑、崩解劑、填充劑、控制或改變PH的試劑(緩沖劑)。在使用支持物顆粒的情況下，所述支持物顆粒可以由蔗糖和/或葡萄糖和/或乳 糖，和/或蔗糖/淀粉混合物組成。其還可以是纖維素的微球或者任何其他在生理學上可接 受的賦形劑的顆粒。有利地，支持物顆粒具有低于1500 μ m和優選地20至1000 μ m，優選地 50至1000 μ m,特別地50至800 μ m,甚至50至600 μ m的平均直徑。除活性物質之外，該活 性層任選地還可以包含一種或多種在生理學上可接受的賦形劑，例如粘合劑、表面活性劑、 崩解劑、填充劑、控制或改變PH的試劑(緩沖劑)。根據一個特別的實施方案的變化形式，形成微顆粒的核心是通過在如上所定義的 支持物顆粒上施加全部或部分地由活性物質形成的層而獲得的細粒。在本發明的情況下，所述包衣具有這樣的組成，所述組成經調整以實現相關的活 性物質或活性物質混合物的特定的釋放特性，即以通過由時間和PH激活的雙重釋放機制 而起動的三個階段。更準確地，所述包衣由通過混合下列組分而獲得的復合材料形成-至少一種聚合物A，其在消化道液中是不溶的；-至少一種第二聚合物B，其具有包括在5至7的pH范圍內的溶解pH值；和-任選地，至少一種增塑劑和/或其他常規的賦形劑。聚合物A更特別地，在消化道液或者說胃腸液中不溶的該聚合物選自-纖維素的非水溶性衍生物，_(甲基)丙烯酸系(共)聚合物的非水溶性衍生物，_及其混合物。更優選地，它還可以選自乙基纖維素，例如以名稱Ethoce 1 進行銷售的那些，乙 酸丁酸纖維素，乙酸纖維素，“A”型或“B”型銨基(甲基)丙烯酸酯共聚物(copolyn^re d' amm0ni0(m6th)aCrylate)(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲銨乙酯的 共聚物)，尤其是以名稱Eudragit RL和Eudragit RS進行銷售的那些，聚(甲基)丙烯 酸的酯，尤其是以名稱EUdragit NE進行銷售的那些，及其混合物。乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素和銨基(甲基)丙烯酸酯共聚物(尤其是以名稱 Eudragit RS 和Eudragit RL 進行銷售的那些)十分特別適合于本發明。微顆粒的包衣包含相對于其總重量而言10%至75%的聚合物A，和可以包含優選 地15 %至60 %，更優選地20 %至55 %，尤其是25 %至55 %，和更加特別地30至50 %的聚合物A。根據實施 方案的一個變化形式，顆粒的包衣包含相對于其總重量而言35重量％ 至65重量％，優選地40重量％至60重量％的聚合物A。聚合物B作為適合于本發明的聚合物B的舉例說明而非限制，可以尤其提及-甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，-甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，_纖維素衍生物，例如〇乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)，〇乙酸琥珀酸纖維素(CAS)，〇乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)，〇鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(或鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素)(HPMCP)，〇乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(或乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素)(HPMCAS)，-紫膠，-聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)，-及其混合物。根據本發明的一個優選的方案，該聚合物B選自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的 共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物及其混合物。如前面明確指出的，根據本發明所考慮的聚合物B依據其遇到高于還是低于其溶 解PH值的pH值而具有不同的溶解度特性。在本發明的范圍內，通常，聚合物B在低于其溶解pH值的pH值處是不溶的，而相 反地，在高于其溶解PH值的pH值處是可溶的。例如，它可以是其溶解pH值為下列值的聚合物-5. 0，例如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，尤其是由Shin-Etsu以名稱HP-50進行 銷售的那種，-5. 5，例如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，尤其是由Shin-Etsu以名稱HP-55進 行銷售的那些，或者甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1 1共聚物，尤其是由Evonik以名稱 Eudragit L100-55進行銷售的那種，-6.0，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的1 1共聚物，尤其是由Evonik以名 稱Eudragit LlOO進行銷售的那種，-7.0，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的1 2共聚物，尤其是由Evonik以名 稱Eudragit SlOO進行銷售的那種。所有這些聚合物在高于其溶解pH的pH值處是可溶的。有利地，所述包衣由相對于其總重量而言至少25至90重量％，特別地30至80重 量％，更特別地30至75重量％，尤其是35至70重量％，特別地35至65重量％，甚至40 至60重量％的聚合物B組成。有利地，所述包衣從以大于0. 25，特別地大于或等于0. 3，特別地大于或等于0. 4， 尤其是大于或等于0. 5，甚至大于或等于0. 75的“聚合物B/聚合物A”重量比的兩類聚合 物A和B的混合物形成。
根據實施方案的另一個變化形式，“聚合物B/聚合物A”比此外還小于8，尤其是 小于4，甚至小于2，和更特別地小于1. 5。作為十分特別適合于本發明的聚合物A和B的混合物的代表性例子，尤其可以提 及乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素或者“A”型或“B”型銨基(甲基)丙烯酸酯共聚物與至少 一種甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物或者甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物或者 其混合物的混合物。因此，根據一個特別的實施方案，根據本發明的顆粒有利地可以由選自下列配對 的至少一個“聚合物B/聚合物A”對形成1.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1 1共聚物/乙基纖維素，2.甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的1 2共聚物/乙基纖維素，3.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1 1共聚物與甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的 1 2共聚物的混合物/乙基纖維素，4.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1 1共聚物/乙酸丁酸纖維素，5.甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的1 2共聚物/乙酸丁酸纖維素，6.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1 1共聚物與甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的 1 2共聚物的混合物/乙酸丁酸纖維素，7.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1 1共聚物/ “A”型或“B”型銨基(甲基)丙烯 酸酯共聚物，8.甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的1 2共聚物/ “A”型或“B”型銨基(甲基) 丙烯酸酯共聚物，9.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1 1共聚物與甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的 1 2共聚物的混合物/ “A”型或“B”型銨基(甲基)丙烯酸酯共聚物。根據本發明的另一個方面，本發明的目標在于具有全部或部分地由至少一種活性 物質形成的核心的微顆粒，所述核心被至少一個層包覆，所述層決定所述活性物質的雙重 釋放機制，第一種取決于時間和第二種取決于PH，并且所述層由這樣的材料形成，所述材料 由至少下列組分組成-相對于所述包衣的總重量而言10至75重量％，和特別地25至75重量％，特別 地25重量％至60重量％，更優選地25至55重量％，和更加特別地30至50重量％的至 少一種聚合物A，其在胃腸液中是不溶的，并且選自乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素、“A”型或 “B”型銨基(甲基)丙烯酸酯共聚物、聚(甲基)丙烯酸的酯及其混合物，和-相對于所述包衣的總重量而言25至90重量％，和特別地25至75重量％，特別 地30至75重量％，尤其是35至70重量％，甚至40至60重量％的至少一種聚合物B，其具 有包括在5至7的pH范圍內的溶解pH值，并且選自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚 物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物及其混合物。有利地，所述包衣可以由選自前述的配對的“聚合物B/聚合物A”對形成。除前述兩種類型的聚合物之外，根據本發明的顆粒的包衣還可以包含至少一種增塑劑。增塑劑該增塑劑可以尤其選自
-甘油及其酯，其優選地選自乙酰化的甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三 丁酸甘油酯，-鄰苯二甲酸酯，其優選地選自鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯，-檸檬酸酯，其優選地選自檸檬酸乙酰基三丁酯、檸檬酸乙酰基三乙酯、檸檬酸三 丁酯、檸檬酸三乙酯，-癸二酸酯，其優選地選自癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，-己二酸酯，-壬二酸酯，-苯甲酸酯，-氯代丁醇，-聚乙二醇類，-植物油，-富馬酸酯，優選地，富馬酸二乙酯，-蘋果酸酯，優選地，蘋果酸二乙酯，-草酸酯，優選地，草酸二乙酯，-琥珀酸酯，優選地，琥珀酸二丁酯，-丁酸酯，-鯨蠟醇的酯，-丙二酸酯，優選地，丙二酸二乙酯，-蓖麻油，-及其混合物。特別地，所述包衣可以包含相對于其總重量而言少于25重量％，優選地1重量％ 至20重量％，和更加優選地5重量％至20重量％，特別地5重量％至15重量％，和更優選 地大約10重量％的增塑劑。因此，有利地，根據本發明的顆粒的包衣可以由至少下列組分形成-20至60重量％，特別地30至60重量％的至少一種聚合物A，其選自乙基纖維素、 乙酸丁酸纖維素、“A”型或“B”型銨基(甲基)丙烯酸酯共聚物或者其混合物，-30至70重量％，特別地40至70重量％的至少一種聚合物B，其選自甲基丙烯酸 和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，尤其是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的1 1共聚物或者甲 基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的1 2共聚物；甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，尤其是甲 基丙烯酸和丙烯酸乙酯的11共聚物或者甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的12共聚物，及 其混合物，和-大約10重量％的至少一種增塑劑，例如檸檬酸三乙酯。作為根據本發明的顆粒的舉例說明而非限制，尤其可以提及其包衣具有下列組成 之一的那些· 30至60 %的乙基纖維素40至70%的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1 1共聚物10%的檸檬酸三乙酯，
· 30至60 %的乙基纖維素40至70%的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的1 2共聚物10%的檸檬酸三乙酯，· 30至60 %的乙基纖維素40至70%的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1 1共聚物與甲基丙烯酸和甲基丙烯 酸甲酯的12共聚物的混合物10%的檸檬酸三乙酯，· 30至60 %的乙酸丁酸纖維素40至70%的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1 1共聚物10%的檸檬酸三乙酯，· 30至60%的乙酸丁酸纖維素40至70%的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的1 2共聚物10%的檸檬酸三乙酯，· 30至60 %的乙酸丁酸纖維素40至70%的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1 1共聚物與甲基丙烯酸和甲基丙烯 酸甲酯的12共聚物的混合物10%的檸檬酸三乙酯，· 30至60%的“A”型或“B”型銨基(甲基)丙烯酸酯共聚物40至70%的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1 1共聚物10%的檸檬酸三乙酯，· 30至60%的“A”型或“B”型銨基(甲基)丙烯酸酯共聚物40至70%的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的1 2共聚物10%的檸檬酸三乙酯，和· 30至60%的“A”型或“B”型銨基(甲基)丙烯酸酯共聚物40至70%的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1 1共聚物與甲基丙烯酸和甲基丙烯 酸甲酯的12共聚物的混合物10%的檸檬酸三乙酯。當然，所述包衣可以包含包衣領域中常規使用的各種其他的額外輔助劑。其可以 為，例如色素、著色劑、填充劑、防沫劑、表面活性劑等。根據本發明的一個特別的實施方案，所述包衣不包含活性成分。根據本發明的另一個實施方案，所述包衣沒有在1至4的PH值處可溶的化合物。所述包衣可以是單層或多層的。根據實施方案的一個變化形式，它可以由單層組 成，所述單層從在前面所定義的復合材料形成。有利地，不論微顆粒處于游離狀態還是分散在根據本發明的固體組合物中，微顆 粒的包衣均具有相同的外觀。它優選地以布置在核心表面上的連續薄膜的形式存在，所述 核心全部或部分地由活性物質形成。有利地，它具有對于與暴露于顯著的壓縮力相容而言 足夠的機械強度，所述顯著的壓縮力例如為至少5kN，尤其是至少7kN，和優選地高于IOkN 的壓縮力。此外，有利地，在形成微顆粒的核心的表面上，該包衣在組成方面是均質的。
因此，根據實施方案的一個優選的變化形式，布置在微顆粒表面上的包衣通過在 空氣流化床中將至少包含所述聚合物A和B的溶液或分散體噴霧在活性成分顆粒上來獲得。優選地，聚合物A和B以及增塑劑(如果存在)以溶質狀態即以溶解在溶劑介質 中的形式進行噴霧。該溶劑介質通常包含與水相混合或不相混合的有機溶劑。如此形成的 包衣經證明在組成方面是均質的，這與從這些相同聚合物在主要水性的液體中的分散體形 成的包衣相反。根據實施方案的一個優選的變化形式，所噴霧的溶液包含相對于溶劑的總重量而 言少于40重量％的水，特別地少于30重量％的水，和更特別地少于25重量％的水，甚至水 含量低于或等于10重量％。有利地，對于相對于微顆粒的總重量而言3至85重量％，尤其是5至60重量％，特 別地10至50重量％，甚至10至40重量％，和更特別地20至40重量％的包衣的包覆率， 觀察到包衣保持其物理完整性和其修飾釋放性質的這種能力。根據本發明所考慮的微顆粒具有小于或等于2000μπι，特別地小于或等于 1000 μ m,尤其是小于800 μ m,特別地小于600 μ m,甚至小于500 μ m的平均直徑。根據待表 征的大小級別，通過激光衍射或篩析來測定所述平均直徑。通常，對于以體積平均直徑來表征大小，使用激光衍射方法(尤其是如在藥典，第 6版，第2. 9.31.章中所闡述的)是優先考慮的，直至700μπι的大小級別。關于根據篩分方 法進行表征，選擇適當的篩子明顯地屬于本領域技術人員的能力范圍，所述本領域技術人 員可以參考歐洲藥典，第6版，第2. 9. 38.章，其提出了通過分析性篩分來評估粒度分布的 方式。活性物質根據本發明的固體劑型與廣泛范圍的活性成分相容。由于明顯的原因，它們的在 PH方面受控的和延遲的釋放的特性致使它們對于下述活性物質來說是十分特別有利的 對于其來說尋求達到此類釋放特性的活性物質，和因此更特別地，力圖保證其在小腸范圍 內的顯著釋放的活性物質。這正是主要藥物活性物質的情況。因此，有利地，包含在根據本發明的經包覆的微顆粒中的活性物質可以例如選自 至少下列活性物質類別之一麻醉劑，鎮痛藥(analgSsiques)，平喘藥，過敏反應的治療 劑，抗癌劑，抗炎藥，抗凝藥和抗血栓藥，抗驚厥藥，抗癲癇藥，抗糖尿病藥，止吐藥，抗青光 眼藥，抗組胺藥，抗感染藥，尤其是抗生素，抗真菌藥，抗病毒藥，抗震顫麻痹藥，抗膽堿能 藥，止咳藥，碳酸酐酶抑制劑，心血管藥物，尤其是降血脂藥、抗心律不齊藥、血管舒張藥、抗 心絞痛藥、抗高血壓藥、血管保護劑和膽堿酯酶抑制劑，中樞神經系統病癥的治療劑，中樞 神經系統的刺激劑，避孕藥，生育力促進劑(promoteur de f6c0ndit6)，多巴胺受體的激 動劑，子宮內膜異位癥的治療劑，胃腸功能障礙的治療劑，免疫調節劑和免疫抑制劑，記憶 障礙的治療劑，抗偏頭痛藥，肌肉松弛劑，核苷類似物，骨質疏松癥的治療劑，擬副交感神經 藥，前列腺素類，精神治療藥物，例如鎮靜藥、催眠藥、安定藥、神經松弛劑、抗焦慮藥、精神 興奮藥和抗抑郁藥，皮膚病治療劑，類固醇和激素，苯丙胺類，食欲抑制藥，非鎮痛性抗痛劑 (anti-douleurs non analgSsiques)，抗癲癇藥，巴比妥類，苯二氮雜革類，催眠藥，緩瀉 藥，精神活性藥物。
更特別地，這些活性物質類別中的一些尤其通過在實施例中所使用的活性物質來 舉例說明。由于明顯的原因，為了包裝除上面所鑒定的那些之外的其他活性物質，也可以使 用根據本發明的顆粒。有利地，根據本發明的固體劑型或固體組合物以片劑的形式存在，該片劑包含如 上所定義的微顆粒。根據一個特別的實施方案，根據本發明的固體劑型具有相對于其總重量而言5重 量％至60重量％，特別地10重量％至50重量％，和更特別地20至40重量％的微顆粒負 載率。有利地，包含微顆粒(其具有活性物質的修飾釋放)的固體劑型還包含賦形劑，其 是在生理學上可接受的，常規的，并且例如可用于將微顆粒配制在基質中，尤其是以片劑的 形式。這些賦形劑尤其可以是-稀釋劑，-壓縮劑，例如微晶纖維素或甘露醇，-著色劑，-崩解劑，-流動劑，例如滑石、膠態二氧化硅，-潤滑劑，例如山崳酸甘油酯、硬脂酸鹽，-矯味劑，-防腐劑，-及其混合物。這些賦形劑的選擇明顯地屬于本領域技術人員的能力范圍。根據本發明的一個特別的實施方案，壓縮劑和/或稀釋劑尤其選自〇微晶纖維素，例如FMC的Avicel 級，Asahi Kasei的Celphere 級，或者纖維 素粉末，〇鈣鹽，例如碳酸鈣、磷酸鈣和硫酸鈣，〇糖類，例如乳糖，蔗糖，或糖球，〇甘露醇，例如Roquette的Pearlitol 級，木糖醇，和赤蘚糖醇。根據本發明的固體劑型尤其可以以相對于固體劑型的總重量而言10重量％至80 重量％，特別地30重量％至75重量％，和更特別地35重量％至65重量％的含量包含一種 或多種壓縮劑和/或稀釋劑。根據本發明的另一個特別的實施方案，潤滑劑和/或流動劑尤其選自〇硬脂酸鹽，例如硬脂酸鎂，〇硬脂酸，〇山崳酸甘油酯，〇膠態二氧化硅，和〇滑石。根據本發明的固體劑型可以以相對于固體劑型的總重量而言0. 1重量％至5重量％，特別地0. 5重量％至2重量％的含量包含一種或多種潤滑劑和/或流動劑。根據本發明的另一個特別的實施方案，粘合劑尤其選自〇衍生自纖維素的聚合物，例如羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙 基纖維素、乙基纖維素，〇聚乙烯吡咯烷酮，和〇聚氧化乙烯。在根據本發明的固體劑型中粘合劑的含量可以為相對于固體劑型的總重量而言0 重量％至40重量％，特別地0重量％至30重量％，和更特別地5至20重量％。根據一個特別的實施方案，除下面所定義的微顆粒之外，根據本發明的固體劑型 還包含至少一種壓縮劑和/或稀釋劑，其特別地選自微晶纖維素、甘露醇及其混合物；和至 少一種潤滑劑和/或流動劑，特別是硬脂酸鎂；和任選地，至少一種粘合劑，其尤其選自羥 丙甲纖維素和甲基纖維素。特別地，以如前面所定義的含量來使用這些各種不同的賦形劑。可以添加在生理學上可接受的其他賦形劑，其尤其選自崩解劑、著色劑、矯味劑和 /或防腐劑。根據一個特別的實施方案，根據本發明的固體劑型包含相對于其總重量而言少于 1重量％的崩解劑，和更特別地，沒有崩解劑。根據另外一個特別的實施方案，根據本發明的固體劑型沒有在水中不溶的蠟質化 合物，特別地沒有臘。以片劑形式的最終固體劑型可以根據本領域技術人員已知的技術和配方來進行 包覆以改善其呈現狀態(顏色、外觀、味道遮蔽，等等)。根據本發明的新的藥物劑型在其表現出受控釋放特性的能力方面是創新的，并且 是可經口施用的，尤其是以單個、兩個或多個日劑量。當然，根據本發明的固體劑型可以匯集各種不同類型的微顆粒，它們例如在所包 裝的活性物質的性質，和/或包衣的組成和/或包衣的厚度方面相互不同。根據第一個實施方案，至少一部分的具有活性物質的修飾釋放的微顆粒每個包含 活性物質微顆粒，其被至少一個允許活性物質的修飾釋放的包衣包覆。優選地，活性物質微顆粒是包含所述活性物質和一種或多種在生理學上可接受的 賦形劑的細粒。根據第二個實施方案，至少一部分的具有活性物質的修飾釋放的微顆粒每個包含 支持物顆粒、至少一個包含所述活性物質并且包覆所述支持物顆粒的活性層、和至少一個 允許活性物質的修飾釋放的包衣。如前面明確指出的，令人感興趣的還可以是，在同一固體劑型中混合至少兩種類 型的具有不同的活性物質釋放動力學(例如，具有立即釋放和具有修飾釋放)的微顆粒。也 可以令人感興趣的是，混合兩種(或多種)類型的微顆粒，其中每種包含不同的活性物質， 所述活性物質按照對于其來說特定的釋放特性進行釋放。本發明的目標還在于制備根據本發明的用于口服施用至少一種活性物質的固體 劑型的方法，所述方法至少包括下列步驟a)提供全部或部分地由至少一種活性物質形成的微顆粒，
b)在空氣流化床中，將溶液或分散體噴霧在步驟a)的微顆粒上，所述溶液或分散 體包含至少一種在胃腸液中不溶的聚合物A，其以至少等于0. 25的“聚合物B/聚合物A” 重量比與至少一種具有包括在5至7的pH范圍內的溶解pH值的聚合物B相混合，c)將在步驟b)結束時獲得的活性物質微顆粒與一種或多種在生理學上可接受的 并能夠形成基質的賦形劑相混合，d)通過壓縮來使在步驟C)中形成的混合物聚結。根據實施方案的一個變化形式，可以將在步驟C)結束時獲得的經包覆的活性物 質微顆粒在其按照步驟d)進行轉變之前與具有不同的包衣組成和/或不同的大小的其他 微顆粒，和/或與純活性物質顆粒相混合。所述活性物質顆粒可以預先按照諸如下列的數種技術來獲得-活性物質的擠出/滾圓，任選地與一種或多種在生理學上可接受的賦形劑一起； 和/或-活性物質的濕法制粒，任選地與一種或多種在生理學上可接受的賦形劑一起； 和/或-活性物質的壓實，任選地與一種或多種在生理學上可接受的賦形劑一起；和/或-以在水性或有機溶劑中的分散體或溶液形式，將活性物質，任選地與一種或多種 在生理學上可接受的賦形劑一起，噴霧在支持物顆粒上；和/或-活性物質的粉末或晶體，其任選地經篩分；-活性物質微顆粒可以預先進行包覆。根據實施方案的一個變化形式，在步驟b)中所使用的溶液或分散體是溶液，即其 中聚合物A和B處于溶質狀態的溶劑介質。有利地，它是水與有機溶劑的混合物，其中水含量相對于溶劑混合物的總重量而 言少于40重量％，特別地少于30重量％，甚至少于25重量％，特別地少于或等于10重 量％。所述有機溶劑可以選自本領域技術人員已知的溶劑。作為例子，可以提及下列溶劑 丙酮、異丙醇、乙醇及其混合物。可在步驟C)中與活性物質微顆粒相聯合的賦形劑可以是稀釋劑、粘合劑、崩解 劑、流動劑、潤滑劑，可以改變制備物在消化道中的行為的化合物、著色劑和/或矯味劑。在此涉及令人感興趣的普通方法學，其使得能夠以簡單且經濟的方式生產本發明 的固體劑型。有利地，根據本發明的固體劑型通過壓縮來獲得。該壓縮可以根據任何常規方法 來進行，并且它的實施明顯地屬于本領域技術人員的能力范圍。通常，將用于形成其中分散有微顆粒的基質的所有成分以粉末狀狀態進行混合。 這些成分此外還可以包括一種或多種填充劑、一種或多種潤滑劑，其也處于粉末狀態。一旦通過常規方法將所有這些成分和所述顆粒相混合，就將所得到的混合物進行 壓縮以形成所期望的固體劑型，尤其是片劑。用于制備此類片劑的方法也是本領域技術人員所熟知的，并因此在下文中將不作 更詳細的描述。這些片劑，如前面所提及的，在需要的情況下可以經歷額外的處理，這旨在例如在 其表面上形成特殊的薄膜或包衣，以便使其獲得額外的性質或品質。
作為本發明的范圍的舉例說明而非限制，給出了下面的實施例和附圖。腿

圖1 根據實施例2制備的片劑和根據實施例1制備的微顆粒的相比較的體外釋 放特性曲線，其在0. IN HCl介質中獲得。圖2 根據實施例2制備的片劑和根據實施例1制備的微顆粒的相比較的體外釋 放特性曲線，其在pH為6. 8的0. 05M磷酸鉀介質中獲得。圖3 根據實施例3制備的二甲雙胍微顆粒的體外釋放特性曲線，其通過在0. IN HCl介質中2小時并隨后在pH為6. 8的0. 05M磷酸鉀介質中而獲得。圖4 根據實施例4制備的與本發明不相符的二甲雙胍片劑和二甲雙胍微顆粒的 相比較的體外釋放特性曲線，其在0. IN HCl介質中獲得。圖5 根據實施例6制備的阿昔洛韋片劑和根據實施例5制備的阿昔洛韋微顆粒 的相比較的體外釋放特性曲線，其在0. IN HCl介質中獲得。圖6 根據實施例6制備的阿昔洛韋片劑和根據實施例5制備的阿昔洛韋微顆粒 的相比較的體外釋放特性曲線，其在PH為6. 8的0. 05M磷酸鉀介質中獲得。圖7 根據實施例8制備的雙氯芬酸片劑和根據實施例7制備的雙氯芬酸微顆粒 的相比較的體外釋放特性曲線，其在包含0. 2重量％的Cremophor RH 40 的0. IN HCl介質中獲得。圖8 根據實施例8制備的雙氯芬酸片劑和根據實施例7制備的雙氯芬酸微顆粒 的相比較的體外釋放特性曲線，其在pH為6. 8的0. 05M磷酸鉀介質中獲得。圖9 根據實施例9制備的片劑的體外釋放特性曲線，其在pH為6. 8的0. 05M磷 酸鹽介質中和在0. IN HCl介質中獲得。圖10 在暴露于酸性條件(0. IN HCl介質)2小時并隨后暴露于中性pH(pH 6. 8介 質)這樣的順次暴露期間，對于兩者都根據實施例10制備的二甲雙胍片劑和二甲雙胍微顆 粒而獲得的相比較的體外釋放特性曲線。
在所有附圖中，符號“ ，，代表所考慮的片劑，和符合“ X，，代表相應的微顆粒，和 “％D”表示溶解百分比。實施例1二甲雙胍微顆粒的制備和配制步驟1 細粒的制備(涂布步驟)在攪拌下將ISOOg 二甲雙胍引入到包含M86g水的反應器中。將該溶液加熱至 70°C。一旦二甲雙胍晶體溶解，就在采用底部噴霧布局的GPCG1. 1空氣流化床中將該溶液 噴霧在200g纖維素球(Asahi Kasei)上(通過位于顆粒床下部處的噴嘴進行包覆溶液的 噴霧)。在噴霧后，將獲得的產物在200 μ m和800 μ m的篩上進行篩分。因而，回收得到 1888g的200 μ m至800 μ m的細粒(這相應于通過了 800 μ m的篩孔并保留在200 μ m的篩 上的產物級分)。步驟2 包覆階段在環境溫度下，在GPCG 1. 1空氣流化床中，用溶解在丙酮/水混合物(90/10m/m) 中的105g甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1 1共聚物(Evonik的Eudragit L100-55)、84g乙酸丁酸纖維素(Eastman)和21g檸檬酸三乙酯(Morflex)包覆490g在步驟1中獲得的細 粒。在噴霧后，回收經包覆的微顆粒。其體積平均直徑為631 μ m，這根據“以正常靈敏度調 整白勺標準分析(Analyse standard reglee avec une sensibilitenormale) ^ ——計算方式 (模式一般目的-正常靈敏度)，借助于配備有kirocco 2000干法處理模塊的Malvern Instrument的Mastersizer 2000儀器，通過激光衍射來測定。實施例2包含實施例1的微顆粒的片劑的制備將4. Og在實施例1中制備的具有推遲和受控釋放的微顆粒與4. Og羥丙甲纖維素 (Dow的Methocel E5)、4. Og微晶纖維素(FMC的Avicel PH101)和0. 2g硬脂酸鎂相混合。 借助于Perkin-Elmer液壓機，將該混合物用于制備SOOmg的片劑。體外溶解測試通過UV光譜測定法在37士0. 5°C下監測片劑的體外釋放動力學，一方面在900ml 的0. IN HCl介質中，和另一方面在900ml的處于pH 6. 8的0. 05M磷酸鉀介質中。所述溶 解測試在USP II型槳式裝置中進行。槳葉的旋轉速度為75rpm。結果分別在圖1和圖2中圖解說明。圖1和圖2中每個還以相比較的方式報告了 以游離形式(即與在實施例1中獲得的那些相符)的微顆粒的釋放特性。注意到，對于每種所測試的溶解介質，片劑和以游離形式的微顆粒的釋放特性是 相似的。實施例3二甲雙胍晶體的包覆包覆階段在環境溫度下，在GPCG1. 1空氣流化床中，用溶解在丙酮/水混合物(90/10m/ m)中的165g甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1 1共聚物(Evonik的Eudragit L100-55)、 132g乙酸丁酸纖維素Eastman)和33g檸檬酸三乙酯(Morflex)包覆420g在300 μ m和 800 μ m之間篩分出的二甲雙胍晶體。在噴霧結束后，回收所期望的微顆粒。其體積平均 直徑為495 μ m，這根據“以正常靈敏度調整的標準分析(Analyse standard reglee avec une sensibilitSnormale)”這一計算方式(模式一般目的-正常靈敏度)，借助于配備有 Scirocco 2000 干法處理模塊的 Malvern Instrument 的 Mastersizer 2000 儀器，通過激光 衍射來測定。在順次暴露條件下的溶解特性通過UV光譜測定法在37°C 士0. 5°C下監測上面制備的微顆粒的體外動力學，其中 在0. IN HCl介質中2小時，隨后，在調整pH后，在處于pH 6. 8的0. 05M磷酸鉀介質中。所 述溶解測試在USP II型槳式裝置中于900ml介質中進行。槳葉的旋轉速度為75rpm。溶解特性曲線呈現在圖3中。實施例4在片劑中的與本發明不相符的微顆粒的制備和配制階段1 細粒的制備(涂布步驟)在攪拌下將1746g 二甲雙胍和54g聚乙烯吡咯烷酮(ISP的Plasdone K29/32)引 入到包含對868水的反應器中。將該溶液加熱至74°C。當二甲雙胍晶體和聚乙烯吡咯烷酮溶解時，在采用底部噴霧布局的GPCG1. 1空氣流化床中將該溶液噴霧在450g纖維素球 (Asahi Kasei)上。獲得2224g 二甲雙胍細粒。階段2 包覆階段在GPCG 1. 1空氣流化床中，用在78°C下溶解在1305g異丙醇中的117g甲基丙烯 酸和丙烯酸甲酯的1 1共聚物(Evonik的Eudragit L100-5O和78g氫化棉籽油(JRS Pharma的Lubritab )包覆455g如上制備的細粒。在噴霧后，將產物帶至55°C 2小時。獲 得638g微顆粒。片劑的制備將4. Og如上制備的微顆粒與3. Og羥丙甲纖維素(Dow的MethocelE5)、3. Og微晶 纖維素(FMC 的 Avicel PH101)、2. Og 甘露醇(Roquette 的 Pearlitol SD 200)和 0. 2g 硬 脂酸鎂相混合。借助于Perkin-Elmer液壓機，將該混合物用于制備SOOmg的片劑。體外溶解測試在900ml的0. IN HCl介質中，通過UV光譜測定法在37 士 0. 5°C下監測如前所述制 備的二甲雙胍微顆粒和片劑的體外釋放動力學。所述溶解測試在USP II型槳式裝置中進 行。槳葉的旋轉速度為75rpm。溶解特性曲線在圖4中圖解說明。注意到，片劑和以游離形式的微顆粒的釋放特 性是不同的。片劑的釋放特性與微顆粒的釋放特性不一致。它更快，這說明缺乏控制。實施例5阿昔洛韋微顆粒的制備階段1 細粒的制備(涂布步驟)在攪拌下將810g阿昔洛韋和90g聚乙烯吡咯烷酮(ISP的Plasdone K29/32)引入 到2100g水中。當阿昔洛韋晶體和聚乙烯吡咯烷酮溶解時，在采用底部噴霧布局的GPCG1. 1 空氣流化床中將該溶液噴霧在600g纖維素球(Asahi Kasei)上。在涂布后，將產物在網目 尺寸為200 μ m和800 μ m的篩上進行篩分。獲得200 μ m至800 μ m的阿昔洛韋細粒，其相 應于通過了 800 μ m的篩孔并在200 μ m的篩上回收的產物級分。階段2 包覆階段在環境溫度下，在GPCG 1. 1空氣流化床中，用溶解在丙酮/水混合物(90/10m/m) 中的45g甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1 1共聚物(Evonik的Eudragit L100-55)、90g A 型銨基(甲基)丙烯酸酯共聚物(Evonik的Eudragit RL100)和15g鄰苯二甲酸二丁酯 (Merck)包覆350g如上制備的細粒。在噴霧后，獲得微顆粒。經包覆的阿昔洛韋微顆粒的體 積平均直徑為412 μ m，這根據“以正常靈敏度調整的標準分析(Analyse standard reglee avec une sensibilitSnormale) ”這一計算方式(模式一般目的-正常靈敏度)，在配備 有 Scirocco 2000 干法處理模塊的 Malvern Instrument 的 Mastersizer 2000 儀器上，通 過激光衍射來測定。實施例6句,含阿昔洛韋微顆粒的片劑在0. IN HCl中和在6. 8的pH下的溶解將2. Og具有推遲和受控釋放的微顆粒(如在實施例5中制備的那些)與1. Og羥 丙甲纖維素(Dow的Methocel E5)、2. Og微晶纖維素(FMC的Avicel PH101)、1. Og甘露醇 (Roquette的Pearlitol SD 200)和0. Ig硬脂酸鎂相混合。將該混合物用于制備重800mg的片劑。通過UV光譜測定法在37士0. 5°C下監測片劑的體外釋放動力學，一方面在900ml 的0. IN HCl介質中，和另一方面在900ml的pH為6. 8的0. 05M磷酸鉀介質中。所述溶解 測試在USP II型槳式裝置中進行。槳葉的旋轉速度為75rpm。在圖5和圖6中，將片劑的溶解特性曲線與在實施例5中制備的阿昔洛韋微顆粒 的溶解特性曲線進行了比較。對于每種所測試的溶解介質，片劑和以游離形式的微顆粒的釋放特性是相同的。實施例7雙氯芬酸微顆粒的制備階段1 細粒的制備(涂布步驟)在攪拌下將IOOg雙氯芬酸鈉和400g聚乙烯吡咯烷酮(ISP的Plasdone K29/32) 引入到1674g水中。將該溶液加熱至70°C。在成分完全溶解后，在采用底部噴霧布局的 GPCG1. 1空氣流化床中將該溶液噴霧在600g纖維素球(Asahi Kasei)上。將獲得的細粒在 200 μ m和500 μ m的篩上進行篩分。獲得200 μ m至500 μ m的雙氯芬酸細粒。階段2 包覆階段在環境溫度下，在GPCG1. 1空氣流化床中，用包含溶解在丙酮/水混合物(95/5m/ m)中的108g甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1 1共聚物(Evonik的Eudragit L100-55)、 54g B型銨基(甲基)丙烯酸酯共聚物(Evonik的Eudragit RS100)、18g檸檬酸三乙酯 (Morflex)的溶液包覆420g如上制備的細粒。在噴霧后，將產物在630 μ m上進行篩分。 如此獲得的微顆粒具有411 μ m的體積平均直徑，這根據“以正常靈敏度調整的標準分析 (Analyse standard reglee avec une sensibilitenormale)，，這——計算方式(模式——般 目的-正常靈敏度)，借助于配備有kirocco 2000干法處理模塊的Malvern Instrument 的Mastersizer 2000儀器，通過激光衍射來測定。實施例8包含雙氯芬酸微顆粒的片劑的溶解將112. 5g具有推遲和受控釋放的微顆粒(如在實施例7中制備的那些)與157. Sg 微晶纖維素(FMC 的 Avicel PH101) ,28. 2g 甘露醇(Roquette 的 Pearlitol SD200)和 1. 5g 硬脂酸鎂相混合。將該混合物用于借助于Korsch的XPl壓力機來制備700mg的直徑為12mm 的圓形片劑。施加在混合物上的壓縮力為15kN。如此制備的片劑具有大約98N的硬度。通過UV光譜測定法在37士0. 5°C下監測上面的片劑的體外釋放動力學，一方面在 900ml的包含0. 2質量％ Cremophor RH 40的0. IN HCl介質中，和另一方面在900ml的處 于pH 6.8的0.05M磷酸鉀介質中。所述溶解測試在USP II型槳式裝置中進行。槳葉的旋 轉速度為75rpm。在圖7和圖8中，將片劑的溶解特性曲線與在實施例7中制備的雙氯芬酸微顆粒 的溶解特性曲線進行了比較。對于每種所測試的溶解介質，片劑和以游離形式的微顆粒的釋放特性是相同的。實施例9^^Mmmmn^mm ι的微立的片齊ι丨的泡丨備將1. Og在實施例1中制備的未包覆的細粒和3. Og在實施例1中制備的具有推遲21和受控釋放的微顆粒與5. Og微晶纖維素(FMC的Avicel PH101)、0. 9g甘露醇(Roquette 的Pearlitol SD 100)和0. Ig硬脂酸鎂相混合。借助于Perkin-Elmer液壓機，將該混合 物用于制備SOOmg的片劑。體外溶解測試通過UV光譜測定法在37士0. 5°C下監測上面的片劑的體外釋放動力學，一方面在 900ml的0. IN HCl介質中，和另一方面在900ml的處于pH 6. 8的0. 05M磷酸鉀介質中。所 述溶解測試在USP II型槳式裝置中進行。槳葉的旋轉速度為75rpm。結果呈現在圖9中。在0. IN HCl介質中，立即釋放的活性成分級分相應于在用于制備片劑的未包覆的 細粒中所包含的活性成分級分。實施例10二甲雙胍微顆粒和片劑的制備包覆階段在環境溫度下，在GPCG1. 1空氣流化床中，用溶解在丙酮/水混合物(90/10m/m) 中的37g甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(Evonik的Eudragit L100-55) ,29. 6g乙基纖 維素(Dow的Ethocel 20Premium)和7. 4g檸檬酸三乙酯(Morflex)包覆420g在實施例1 的步驟1中所獲得的細粒。在噴霧后，回收經包覆的微顆粒。其體積平均直徑為640 μ m，這 借助于配備有 Scirocco 2000 干法處理模塊的 Malvern Instrument 的 Mastersizer 2000 儀器，通過激光衍射來測定。片劑的制備將2. Og在前一個步驟中制備的具有推遲和受控釋放的微顆粒與2. Og羥丙甲纖 維素(Colorcon 的 Methocel E5)、3. Og 微晶纖維素(FMC 的 Avicel PH101)、3. Og 甘露醇 (Roquette的Pearlitol SD 200)和0. 2g硬脂酸鎂相混合。借助于Perkin-Elmer液壓機， 將該混合物用于制備SOOmg的片劑。注意還可以以類似的方式獲得這樣的片劑，所述片劑包含如上所述制備的微 顆粒，但其中用 14. 8g Eudragit L100-55 和 22. 2g Eudragit SlOO 的混合物替代 37g Eudragit L100-55。在順次暴露條件下的溶解特性通過UV光譜測定法在37士0.5°C下監測上面制備的片劑和微顆粒的體外溶解特 性，其中在900ml的0. IN HCl中2小時，隨后，在調整介質的pH和鹽濃度后，在pH 6. 8和在 0.05M磷酸鉀下。所述溶解測試在USP II型槳式裝置中進行。槳葉的旋轉速度為75rpm。在圖10中比較了對于微顆粒和片劑所獲得的溶解特性曲線。
權利要求
1.固體劑型，其用于通過口服途徑施用至少一種活性物質并且能夠保證所述活性物質 的雙重釋放機制，第一種取決于時間和第二種取決于PH，其特征在于，所述活性物質在該固 體劑型中以微顆粒系統的形式存在，所述微顆粒系統中的微顆粒具有全部或部分地由所述 活性物質形成并且被至少一個層包覆的核心，所述層決定所述活性物質的所述釋放特性并 且由這樣的材料形成，所述材料由至少下列組分組成-相對于所述包衣的總重量而言25至75重量％的至少一種聚合物A，其在胃腸液中是 不溶的，-相對于所述包衣的總重量而言25至75重量％的至少一種聚合物B，其具有包括在5 至7的pH范圍內的溶解pH值，和-相對于所述包衣的總重量而言0至25重量％的至少一種增塑劑，所述聚合物A和B以至少等于0. 25的“聚合物B/聚合物A”重量比存在。
2.根據權利要求1的固體劑型，其具有三階段修飾釋放特性。
3.根據權利要求1或2的固體劑型，其特征在于，所述固體劑型以在其內部分散有所述 微顆粒的基質形式存在。
4.根據權利要求1、2或3的固體劑型，其特征在于，所述固體劑型為片劑。
5.根據前述權利要求中任一項的固體劑型，其中所述聚合物A選自乙基纖維素、乙酸 丁酸纖維素、乙酸纖維素、“A”型或“B”型銨基(甲基)丙烯酸酯共聚物、聚(甲基)丙烯 酸的酯及其混合物。
6.根據前述權利要求中任一項的固體劑型，其中微顆粒的包衣包含相對于其總重量而 言25重量％至60重量％，尤其是25至55重量％，和更特別地30至50重量％的聚合物A。
7.根據前述權利要求中任一項的固體劑型，其中所述聚合物B選自甲基丙烯酸和甲基 丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，纖維素衍生物例如乙酸鄰苯二 甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙 酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，紫膠，聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯及其混合物。
8.根據前述權利要求中任一項的固體劑型，其中微顆粒的包衣包含相對于其總重量而 言30至75重量％，特別地35至70重量％，尤其是40重量％至60重量％的聚合物B。
9.根據前述權利要求中任一項的固體劑型，其中微顆粒的包衣由乙基纖維素、乙酸丁 酸纖維素或者“A”型或“B”型銨基(甲基)丙烯酸酯共聚物與至少一種甲基丙烯酸和丙烯 酸乙酯的共聚物或者甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物或者其混合物的至少一種混 合物形成。
10.根據前述權利要求中任一項的固體劑型，其中所述包衣以大于或等于0.3，特別地 大于或等于0. 4，尤其是大于或等于0. 5，甚至有利地大于或等于0. 75的“聚合物B/聚合物 A”重量比包含聚合物A和B。
11.根據前述權利要求中任一項的固體劑型，其中微顆粒的包衣另外還包含至少一種 增塑劑。
12.根據前一項權利要求的固體劑型，其中微顆粒的包衣包含相對于其總重量而言少 于25重量％，特別地1重量％至20重量％，和更優選地5重量％至20重量％的增塑劑。
13.根據前述權利要求中任一項的固體劑型，其中微顆粒的包衣由單層組成，所述單層 由所述材料形成。
14.根據前述權利要求中任一項的固體劑型，其中布置在微顆粒表面上的包衣以相對 于所述微顆粒的總重量而言3至85重量％，尤其是5至60重量％，特別地10至50重量％， 甚至10至40重量％，和更特別地20至40重量％的包衣的包覆率存在。
15.根據前述權利要求中任一項的固體劑型，其中布置在微顆粒表面上的包衣通過在 空氣流化床中將至少包含處于溶質狀態的所述聚合物A和B的溶液噴霧在活性物質顆粒上 來獲得。
16.根據前述權利要求中任一項的固體劑型，其中所述微顆粒具有小于或等于 2000 μ m,特別地小于或等于1000 μ m,尤其是小于800 μ m,特別地小于600 μ m,甚至小于 500 μ m的平均直徑。
17.根據前述權利要求中任一項的固體劑型，其中所述活性物質選自麻醉劑，鎮痛藥， 平喘藥，過敏反應的治療劑，抗癌劑，抗炎藥，抗凝藥和抗血栓藥，抗驚厥藥，抗癲癇藥，抗糖 尿病藥，止吐藥，抗青光眼藥，抗組胺藥，抗感染藥，尤其是抗生素，抗真菌藥，抗病毒藥，抗 震顫麻痹藥，抗膽堿能藥，止咳藥，碳酸酐酶抑制劑，心血管藥物，尤其是降血脂藥、抗心律 不齊藥、血管舒張藥、抗心絞痛藥、抗高血壓藥、血管保護劑和膽堿酯酶抑制劑，中樞神經系 統病癥的治療劑，中樞神經系統的刺激劑，避孕藥，生育力促進劑，多巴胺受體的激動劑，子 宮內膜異位癥的治療劑，胃腸功能障礙的治療劑，免疫調節劑和免疫抑制劑，記憶障礙的治 療劑，抗偏頭痛藥，肌肉松弛劑，核苷類似物，骨質疏松癥的治療劑，擬副交感神經藥，前列 腺素類，精神治療藥物，例如鎮靜藥、催眠藥、安定藥、神經松弛劑、抗焦慮藥、精神興奮藥和 抗抑郁藥，皮膚病治療劑，類固醇和激素，苯丙胺類，食欲抑制藥，非鎮痛性抗痛劑，抗癲癇 藥，巴比妥類，苯二氮雜革類，催眠藥，緩瀉藥，精神活性藥物。
18.根據前述權利要求中任一項的固體劑型，其包含至少兩種類型的微顆粒，它們因不 同的釋放特性而相互不同。
19.根據前述權利要求中任一項的固體劑型，其包含至少兩種類型的微顆粒，其中所述 類型至少在其所包含的活性物質的性質方面和/或在其包衣的組成和/或其包衣的厚度方 面彼此相異。
20.制備根據前述權利要求中任一項的用于口服施用至少一種活性物質的固體劑型的 方法，所述方法至少包括下列步驟a)提供全部或部分地由至少一種活性物質形成的微顆粒，b)在空氣流化床中，將溶液或分散體噴霧在步驟a)的微顆粒上，所述溶液或分散體包 含至少一種在胃腸液中不溶的聚合物A，其以至少等于0. 25的“聚合物B/聚合物A”重量 比與至少一種具有包括在5至7的pH范圍內的溶解pH值的聚合物B相混合，c)將在步驟b)結束時獲得的經包覆的活性物質微顆粒與一種或多種在生理學上可接 受的并能夠形成基質的賦形劑相混合，d)通過壓縮來使在步驟c)中形成的混合物聚結。
21.根據前一項權利要求的方法，其中所述聚合物A和B如在權利要求5至10中所定義。
22.根據權利要求20或21的方法，其中在步驟b)結束時獲得的微顆粒如在權利要求 11至16中所定義。
23.具有全部或部分地由至少一種活性物質形成的核心的微顆粒，所述核心被至少一個層包覆，所述層決定所述活性物質的雙重釋放機制，第一種取決于時間和第二種取決于 PH，并且所述層由這樣的材料形成，所述材料由至少下列組分組成-相對于所述包衣的總重量而言25至75重量％，特別地25重量％至60重量％，更優 選地25至55重量％，和更加特別地30至50重量％的至少一種聚合物A，其在胃腸液中是 不溶的，并且選自乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素、“A”型或“B”型銨基(甲基)丙烯酸酯共 聚物、聚(甲基)丙烯酸的酯及其混合物，和-相對于所述包衣的總重量而言25至75重量％，特別地30至75重量％，尤其是35至 70重量％，甚至40至60重量％的至少一種聚合物B，其具有包括在5至7的pH范圍內的 溶解PH值，并且選自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的 共聚物及其混合物。
24.根據前一項權利要求的微顆粒，其包衣由選自下列配對的至少一個“聚合物B/聚 合物A”對形成-甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的11共聚物/乙基纖維素， -甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的1 2共聚物/乙基纖維素， -甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的11共聚物與甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的12 共聚物的混合物/乙基纖維素，-甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的11共聚物/乙酸丁酸纖維素， -甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的1 2共聚物/乙酸丁酸纖維素， -甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的11共聚物與甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的12 共聚物的混合物/乙酸丁酸纖維素，-甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1 1共聚物/ “A”型或“B”型銨基(甲基)丙烯酸酯 共聚物，-甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的1 2共聚物/ “A”型或“B”型銨基(甲基)丙烯 酸酯共聚物，-甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的11共聚物與甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的12 共聚物的混合物/ “A”型或“B”型銨基(甲基)丙烯酸酯共聚物。
全文摘要
本發明涉及固體劑型，其用于通過口服途徑施用至少一種活性物質并且能夠保證所述活性物質的雙重釋放機制，第一種取決于時間和第二種取決于pH，其特征在于，所述活性物質在該固體劑型中以微顆粒系統的形式存在，所述微顆粒系統中的微顆粒具有全部或部分地由所述活性物質形成并且被至少一個層包覆的核心，所述層決定所述活性物質的所述釋放特性并且由這樣的材料形成，所述材料由至少下列成分組成(i)相對于所述包衣的總重量而言25至75重量％的至少一種聚合物A，其在胃腸液中是不溶的，(ii)相對于所述包衣的總重量而言25至75重量％的至少一種聚合物B，其具有包括在5至7的pH范圍內的溶解pH值，和(iii)相對于所述包衣的總重量而言0至25重量％的至少一種增塑劑，所述聚合物A和B以至少等于0.25的“聚合物B/聚合物A”重量比存在。此外，本發明還旨在該固體劑型和相應的微顆粒的制備方法。
文檔編號A61K9/58GK102046155SQ200980120252
公開日2011年5月4日 申請日期2009年4月17日 優先權日2008年4月18日
發明者A-S·達維奧, F·甘貝爾托 申請人:弗拉梅技術公司