專利名稱：包含二苯并-對-二惡英衍生物作為活性成分的治療關節炎的組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療關節炎的組合物，其包含二苯并-對-二惡英衍生物作為活 性成分。
背景技術：
關節炎是主要地分成退行性關節炎(骨關節炎)和風濕性關節炎。退行性關節 炎，稱為骨關節炎，是一種非常常見和主要發生在中年或老年的疾病，它還會引起承受高體 重的關節處的疼痛、僵硬和限制，比如膝關系和髖關節。關節炎，在過去被簡單地認為是衰 老過程的信號，現在認為是依據例如年齡、遺傳、肥胖、關節的形狀、激素等不同因素變化的 癥狀。退行性關節炎已知是由于對關節軟骨的逐漸損害導致的，引起慢性炎癥，然后伴隨著 周圍組織的退化。尤其是，當物理性應力累積到軟骨組織上，轉錄因子例如NF-kB和AP-I 在軟骨組織中被激活，不如意地導致慢性炎癥。當這種情況發生時，介導和擴大炎癥的因 子，例如C0X-2、LOX和其類似物被表達，外周血液循環被抑制，組織退行因子例如基質金屬 蛋白酶(MMP)、透明質酸酶、iNOS和類似物被過度表達，這樣軟骨組織退化，從而影響周圍 組織例如肌肉、肌腱和韌帶，導致嚴重的疼痛。另外一方面，風濕性關節炎是一種炎性自免疫病癥，其發生在多重關節處。患有風 濕性關節炎的患者的滑膜組織和滑液可能導致由于炎性細胞(巨噬細胞、τ細胞、B細胞、樹 突細胞等)的過度活躍而引發慢性炎癥，從而損傷關節和軟骨，誘發疼痛。如上所述，受退行性關節炎或風濕性關節炎影響的組織涉及長期高水平的炎性介 質，例如，COX、LOX、iNOS和類似物，還涉及分解組織的過度激活的MMP酶。按照慣例，使用 抑制這些因子的藥物或抑制由于炎性反應導致的組織降解酶的活性的方法。目前用于治療 退行性關節炎和風濕性關節炎的主要藥物是非留類抗炎藥物(NSAID)。這些NSAID輕微地 改善癥狀但不能阻斷在關節周圍的軟骨的損失或者病癥的發展，可導致嚴重的副作用。基 于這些原因，大約一半經使用這些藥物治療的患者將在一年內終止治療。NSAID療法抑制與 癥狀相關的生化反應，而不是與關節炎成因相關的生化反應，這是有問題的，因為它的副作 用遠超過它的功效。炎性介質例如COX、LOX、iNOS和類似物的慢性活化作用的上游因子，包括NF_kB 和AP-1。這些轉錄因子是退行性關節炎和風濕性關節炎的潛在和共同原因，通過協調用新 細胞替換異常細胞的過程，起到阻斷損傷組織的治療的功能(Simmonds，R. Ε.和R)XWell， B. Μ. Rheumatology Advance Access published Januray 29，2008)。傳統的治療是有問題的，因為它們僅關注于通過抑制急性炎癥反應來鎮痛，而不 是從根本上治療慢性炎癥和組織的退化。即使在抑制急性炎癥和疼痛時，當前NSAID的口 服給藥導致嚴重的副作用比如胃腸出血或血栓癥。這些問題通過使用貼片類型的產品導致 它們的局部應用的廣泛使用。然而，它們的疼痛緩解功效僅是暫時的，并不顯著地有助于改 善患者的生活質量。
因此，存在對通過抑制NF-kB和AP-I的過度表達，而同時具有安全性和用于退行 性關節炎和風濕性關節炎的基本治療功效的藥物的開發的需求。
發明內容
技術問題當研究能夠有效抑制NF-kB和AP-I的過度表達的潛在化學藥物時，NF_kB和AP-I 的過度表達是造成退行性關節炎和風濕性關節炎的主要原因，本發明的發明人已發現二苯 并-對-二惡英衍生物有效地抑制NF-kB和AP-I的過度表達，并且即使在終止治療之后， 相當長的時期內提供抗關節炎的效果，如此完成了本發明。技術方案本發明旨在提供一種包含以二苯并-對-二惡英衍生物為有效成分的治療關節炎 的組合物。最佳實施例本發明提供治療關節炎的組合物，其包含作為活性成分的，一個或多個選自于由 如以下式1至式10所示的二苯并-對-二惡英衍生物組成的組。〈式1>
〈式2>
權利要求
1.治療關節炎的組合物，包括作為活性成分的，一個或多個選自于由如下式1至式10 的二苯并-對-二惡英衍生物組成的組 〈式1>
2.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，式1至式10中的每個R為獨立的氫原 子、甲基、乙酰基或者油酰基。
3.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，式1至式10中的每個R是獨立的氫原子。
4.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，該組合物包括兩個或多個的化合物的 組合，該化合物選自于由0. 1 IOwt %的式1的化合物、1 60wt%的式2的化合物、1 20wt %的式3的化合物、0. 2 20wt %的式4的化合物、0. 3 30wt %的式5的化合物、 0. 3 30wt%的式6的化合物、0. 1 IOwt %的式7的化合物、0. 1 IOwt %的式8的化合 物、0. 1 10wt%的式9的化合物和0. 2 20wt%的式10的化合物所組成的組。
5.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，式1至式10的二苯并-對-二惡 英衍生物是從選自于由褐藻羽葉藻(Eisenia bicyclis)、海棕櫚(Eisenia arborea)、 Eisenia desmarestioides、 Eisenia galapagensis、 Eisenia masonii 、 (Ecklonia kurome)、Ecklonia cava、黑藻(Ecklonia stolonifera)、Ecklonia maxima、Ecklonia radiata、 Ecklonia bicyclis、Ecklonia biruncinate、 Ecklonia buccinalis、 Ecklonia caepaestipes、Ecklonia exasperta、Ecklonia fastigiata、Ecklonia brevipes、Ecklonia arborea、 Ecklonia latifolia、 Ecklonia muratii、Ecklonia radicosa、Ecklonia richardiana和Ecklonia wrightii所組成的組的一個或多個中提取和分離的。
6.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，該組合物包含基于組合物總重量的 0. 2-2wt%的二苯并-對-二惡英衍生物。
7.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，關節炎是退行性關節炎或風濕性關節炎。
8.根據權利要求1至7中任何一項所述的組合物，其特征在于，該組合物是以皮膚外用劑型的形式制備，包括軟膏、洗液、乳霜、凝膠、皮膚乳液、皮膚懸浮液、貼片或噴霧。
9.根據權利要求1至7中任何一項所述的組合物，其特征在于，該組合物是使用脂質體 以脂質體劑型的形式制備。
全文摘要
本發明公開了一種包含二苯并-對-二惡英衍生物作為活性成分的治療關節炎的組合物。該二苯并-對-二惡英衍生物在抑制NF-kB和ΔP-1的活性方面是非常有效的，緩解退行性關節炎和風濕性關節炎的癥狀而不刺激皮膚或者引起副作用，并且能夠在終止治療之后相當長的時間內持續顯示改善效果。另外，當二苯并-對-二惡英衍生物包含在脂質體中時，本發明的組合物通過皮膚吸收顯示出更加好的治療關節炎的效果，從而在治療退行性關節炎和風濕性關節炎的方面是有用的。
文檔編號A61K31/357GK102056604SQ200980120993
公開日2011年5月11日 申請日期2009年4月17日 優先權日2008年6月5日
發明者慎賢哲, 樸容主, 李涬雨, 金成鎬 申請人:來威肯株式會社