專利名稱：包含環丁氧基的化合物的制作方法
包含環丁氧基的化合物本發 明涉及包含環丁氧基的化合物、其制備方法、包含所述化合物的藥物組合物 及其作為藥物的應用。已知組胺H3受體已經許多年了，并且由Arrang，J. Μ.等(Nature 1983，302， 832-837)在藥理學方面進行了鑒定。自從在1999年克隆了人組胺氏受體以來，根據來自 不同種類，包括大鼠、豚鼠、小鼠和猴子的序列同源性成功克隆了組胺H3受體。組胺H3-受體激動劑、拮抗劑和反激動劑已經顯示出了如文獻中所述的潛在治 療應用，例如 Stark，H.在 Exp. Opin. Ther. Patents2003，13，851-865 和 Leurs R.等人在 Nature Review Drug Discovery2005，4，107—120 中所述。組胺H3受體主要在哺乳動物中樞神經系統中表達，而且也在自主神經系統中被發 現。證據證實組胺H3受體展示出高度組成型活性，該活性在沒有內源性組胺H3-受體激動 劑存在下出現。因此，組胺H3-受體拮抗劑和/或反激動劑可以抑制這種活性。組胺H3受體，包括H3-受體亞型的一般藥理學特性由Hancock，A. A在Life Sci. 2003，73，3043-3072中綜述。組胺H3受體不僅被視為組胺能神經元上的突觸前自身受 體，而且被視為非-組胺能神經元上的異身受體(Barnes，W.等人，Eur. J. Pharmacol. 2001， 431,215-221)。實際上，已經證實組胺H3受體調節組胺釋放，而且調節其它重要神經遞質 釋放，包括乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素和Y-氨基丁酸(GABA)。因此，組胺H3受體為目前用于研發新治療劑所關注的，并且文獻中提示新的組胺 H3-受體拮抗劑或反激動劑可以用于治療和預防中樞神經系統疾病或病理情況，包括輕度 認知障礙(MCI)、阿爾茨海默病、學習記憶障礙、認知障礙、注意缺陷障礙(ADD)、注意缺陷 多動障礙(ADHD)、帕金森病、精神分裂癥、癡呆、抑郁癥、癲癇癥、癲癇發作或驚厥、睡眠/覺 醒障礙、發作性睡病、疼痛和/或肥胖。正如Morisset，S.等人在 Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, R1-R2 中報道的，H3-受體 配體單獨或與乙酰膽堿酯酶抑制劑聯用還可以用于治療膽堿功能缺陷病癥，輕度認知障礙 和阿爾茨海默病。正如McLeod，R.等人在 J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003，305，1037-1044 中報道的， H3-受體配體單獨或與組胺H1-受體拮抗劑聯用H3-受體配體可以用于治療上呼吸道過敏性 疾病。正如Keith，J. Μ.等人在 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，702-706 中報道的，
H3-受體配體單獨或與5-羥色胺再攝取抑制劑聯用可以用于治療抑郁癥。正如國際專利申請WO 02/072093中報道的，H3-受體配體單獨或與毒蕈堿受體配 體且特別是與毒蕈堿M2-受體拮抗劑聯用可以用于治療認知障礙、阿爾茨海默病、注意缺 陷多動障礙。根據Passani，M. B.等人在 Trends Pharmacol. Sci. 2004，25 (12)，618-625 中所 述，H3-受體配體還可以用于治療睡眠/覺醒障礙和喚醒/警覺障礙，例如睡眠過度和發作 性睡病。一般而言，H3-受體配體且特別是H3-受體拮抗劑或反激動劑可以用于治療所有類型的與認知相關的障礙，正如Hancock, A. A和Fox, G. B.在Expert Opin. Invest. Drugs 2004，13，1237-1248 中綜述的。特別地，組胺H3-受體拮抗劑或反激動劑可以用于治療疾病中的認知功能障礙，例如輕度認知障礙，癡呆，阿爾茨海默病，帕金森病，唐氏綜合征，并且作為非精神興奮藥用 于治療注意缺陷多動障礙(ADHD)(例如，參見Witkin，J. Μ.等人，Pharmacol. Ther. 2004, 103(1)，1-20)。H3-受體拮抗劑或反激動劑還可以用于治療精神病，例如精神分裂癥，偏頭痛，進 食障礙，例如肥胖、炎癥、疼痛、焦慮、應激、抑郁癥和心血管疾病，特別是急性心肌梗死。因此，對制備能夠作為H3-受體配體起作用的新化合物存在需求。早期文獻報道(例如Ali，S. Μ.等人，J. Med. Chem. 1999，42，903-909 和 Stark, H.等人，Drugs Fut. 1996，21，507-520)中描述了咪唑官能基主要對組胺H3-受體配體具 有高親和力；例如，美國專利 US 6，506，756B2，US 6，518，287B2，US 6，528，522B2 和 US 6，762，186B2中證實了這一結果，它們涉及具有H3-受體拮抗劑或雙重組胺H1-受體和 H3-受體拮抗劑活性的取代的咪唑化合物。國際專利申請WO 02/12214涉及用于治療組胺受體介導的病癥和疾患的非-咪唑
芳氧基烷基胺類。國際專利申請WO 02/076925涉及用作H3組胺受體拮抗劑的非咪唑芳基烷基化合 物。國際專利申請WO 2004/037800描述了一類作為H3配體的芳基烷氧基胺衍生物。國際專利申請WO 2006/136924描述了一類作為H3-受體拮抗劑的苯氧基環丁基 衍生物。美國專利申請US 2005/171181公開了作為H3-受體調節劑的環丁基-芳基胺類。國際專利申請WO 2006/132914和WO 2007/038074描述了作為H3-受體調節劑的 環丁基胺衍生物。國際專利申請WO 2008/128919公開了包含環丁氧基的化合物。歐洲專利申請n° 08001308. 9公開了作為涉及制備H3-受體配體的合成中間體的 4_[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)硫烷基]苯甲酰胺、4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基) 硫烷基]硫代苯甲酰胺、N-(4-氯吡啶-3-基)-4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基] 苯甲酰胺和相關環丁基氧基苯甲酰胺。國際專利申請n° PCT/EP2009/050719公開了作為涉及制備H3-受體配體的合成 中間體的N-(2-氧代氮雜庚環-3-基)-4-{[反式-3-(哌啶-1-基)環丁基]氧基}苯甲 酰胺和N-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[反式-3-(哌啶-1-基)環丁基]氧基}苯甲酰胺和 相關環丁基氧基苯甲酰胺。目前令人意外地發現式(I)的化合物可以作為H3-受體配體起作用且由此可以對 下述一種或多種病理情況表現出治療特性。本發明涉及式(I)的化合物、其幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、藥學上 可接受的鹽和所有可能的混合物，
權利要求
1.式(I)的化合物、其幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、藥學上可接受的鹽和 所有可能的混合物，
2.式(I)的化合物、其幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、藥學上可接受的鹽和 所有可能的混合物，
3.權利要求1或權利要求2的式(Ia)的化合物、其藥學上可接受的鹽和所有可能的混 合物，其中結構部分A和X彼此為反式構型，
4.任一上述權利要求的化合物，其中A1是CH、C-F、C-Cl、C-O-CH3或N。
5.任一上述權利要求的化合物，其中A1是CH。
6.任一上述權利要求的化合物，其中X是0。
7.任一上述權利要求的化合物，其中Y是0。
8.任一上述權利要求的化合物，其中A是通過氮原子連接環丁基的3-8元雜環烷基。
9.任一上述權利要求的化合物，其中A是選自取代或未取代的哌啶-1-基、取代或未取 代的嗎啉-4-基、取代或未取代的吡咯烷-1-基、取代或未取代的哌嗪-1-基、取代或未取 代的氮雜庚環-1-基或取代或未取代的硫代嗎啉-4-基的3-8元雜環烷基。
10.任一上述權利要求的化合物，其中A是選自取代或未取代的哌啶-1-基或取代或未 取代的吡啶-1-基的3-8元雜環烷基。
11.任一上述權利要求的化合物，其中B是通過氮原子連接羰基或硫代羰基的3-8元雜 環烷基。
12.任一上述權利要求的化合物，其中B是選自取代或未取代的哌啶-1-基、取代或 未取代的嗎啉-4-基、取代或未取代的吡咯烷-1-基、取代或未取代的哌嗪-1-基、取代 或未取代的硫代嗎啉-4-基、取代或未取代的氮雜環丁烷-1-基、取代或未取代的咪唑 烷-1-基、取代或未取代的異噁唑烷-2-基、取代或未取代的1，3-噻唑烷-3-基、取代或未 取代的吡唑烷-1-基和取代或未取代的1，4-氧氮雜庚環-4-基的3-8元雜環烷基。
13.權利要求1-10任一項的化合物，其中B是式-NR4R5的基團，其中R4和R5獨立地是氫、C1^6烷基、芳基或雜芳基，條件是R4和R5中的至少一個不是氫。
14.權利要求1或權利要求2的式(Ib)的化合物、其幾何異構體、對映異構體、非對映 異構體、藥學上可接受的鹽和所有可能的混合物，
15.權利要求1或權利要求2的式(Ic)的化合物、其幾何異構體、對映異構體、非對映 異構體、藥學上可接受的鹽和所有可能的混合物，
16.權利要求1_12、14和15任一項的化合物，其中B是選自取代或未取代的哌 啶-1-基、取代或未取代的嗎啉-4-基、取代或未取代的吡咯烷-1-基或取代或未取代的1， 4-氧氮雜庚環-4-基的3-8元雜環烷基。
17.權利要求1_12、14、15和16任一項的化合物，其中B是選自取代或未取代的哌 啶-1-基或取代或未取代的嗎啉-4-基的3-8元雜環烷基。
18.任一上述權利要求的化合物，其中R1是氫、甲氧基、氯或氟。
19.任一上述權利要求的化合物，其中R1是氫。
20.權利要求1或權利要求2的化合物，選自.4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}嗎啉；.4，4-二氟-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}哌啶；.1- {反式-3- [4-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]環丁基}哌啶；.1-異丙基-4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}哌嗪；.1-{4-[(反式_3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-醇；.4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}硫代嗎啉；.1- {反式-3- [4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]環丁基}哌啶；.4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}硫代嗎啉1，1_ 二氧化物；.1_(反式-3-{4-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]苯氧基}環丁基)哌啶；.1-乙酰基-4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}哌嗪；和.1-{4-[(反式_3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}氮雜環丁烷-3-醇；.4_[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺；.4-[4-({反式-3-
環丁基}氧基)苯甲酰基]嗎啉；4-[4_({反式-3-
環丁基}氧基)苯甲酰基]嗎啉；4- (4- {[反式-3- (2-甲基吡咯烷-1-基)環丁基]氧基}苯甲酰基)嗎啉；4- {[4- ({反式-3- [ (2S) -2-甲基吡咯烷-1-基]環丁基}氧基)苯基]硫代羰基}嗎啉；4-{3-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}嗎啉；1-{2-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}咪唑烷-4-酮；4-{2-氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}嗎啉；1-[反式-3-(3-氯-4-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)環丁基] 哌啶；2-{3-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}異噁唑烷-4-醇； 1-{反式-3-[3-氯-4-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)苯氧基]環丁基}哌啶；1-{4-[(反式_3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}吡唑烷-3-酮；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}異噁唑烷-4-醇；4- {3-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基} -1，4-氧氮雜庚環； 1-{4-[(反式_3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-甲酰胺； 1- {反式-3- [3-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]環丁基}哌啶； 4- {2-氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基} -1，4-氧氮雜庚環；1-[反式-3-(4-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)環丁基]哌啶； 4- {2-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基} -1，4-氧氮雜庚環；2-{2-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}異噁唑烷-4-醇； 1-{3-氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-酮；1-{反式-3-[4-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)苯氧基]環丁基}哌啶； 1-{2-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-甲酰胺； 1-{4-[(反式_3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}咪唑烷-4-酮； 1-[反式-3-(3-氟-4-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)環丁基] 哌啶；1-{3-甲氧基-4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}咪唑烷-4-酮； 4- {4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基} -1，4-氧氮雜庚環； 4-{2-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]苯甲酰基}嗎啉； 1-{反式-3-[3-氟-4-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)苯氧基]環丁基}哌啶； 4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)硫基]苯甲酰基}嗎啉；和 1-{4-[(反式_3-哌啶-1-基環丁基)硫基]苯甲酰基}哌啶-4-酮。
21.藥物組合物，包含有效量的式(I)、式(la)、式(Ib)或式(Ic)的化合物，或包含有 效量的根據權利要求1-20任一項的式(I)、式(la)、式(Ib)或式(Ic)的化合物或其藥學 上可接受的鹽與藥學上可接受的稀釋劑或載體的組合。
22.根據權利要求1-20任一項的式(I)、式(la)、式(Ib)或式(Ic)的化合物或根據權 利要求21的藥物組合物，用作藥物。
23.根據權利要求1-20任一項的式(I)、式(la)、式(Ib)或式(Ic)的化合物，或根據 權利要求21的藥物組合物，用于治療和預防輕度認知障礙、阿爾茨海默病、學習記憶障礙、注意缺陷多動障礙、帕金森病、精神分裂癥、癡呆、抑郁癥、癲癇癥、癲癇發作、ι驚厥、睡眠/ 覺醒障礙、認知功能障礙、發作性睡病、睡眠過度、肥胖、上呼吸道過敏性疾病、唐氏綜合征、 焦慮、應激、心血管疾病、炎癥、疼痛障礙，特別是神經性疼痛或多發性硬化。
24.合成中間體，選自1-[反式--3-4-溴--2-氟苯氧基)環丁基]哌啶；1-[反式--3-4-溴--2-甲氧基苯氧基)環丁基]哌啶1-[反式--3-4-溴--2-氯苯氧基)環丁基]哌啶；1-[反式--3-4-溴--3-氟苯氧基)環丁基]哌啶；1-[反式--3-4-溴--3-氯苯氧基)環丁基]哌啶；4_{[反式-3-_(哌啶-1-基)環丁基]氧基}苯甲酸;3-氟_4-{[反式-3-(哌啶-1-基)環丁基]氧基}苯甲酸； 3-甲氧基_4-{[反式-3-(哌啶-1-基)環丁基]氧基}苯甲酸 3-氯_4-{[反式-3-(哌啶-1-基)環丁基]氧基}苯甲酸； 2-氟_4-{[反式-3-(哌啶-1-基)環丁基]氧基}苯甲酸；和 2-氯_4-{[反式-3-(哌啶-1-基)環丁基]氧基}苯甲酸。
全文摘要
本發明涉及包含環丁氧基的式(I)的化合物、其制備方法、包含所述化合物的藥物組合物及其作為藥物用于治療和預防中樞神經系統疾病或病理情況，包括輕度認知障礙、阿爾茨海默病、學習記憶障礙、認知障礙、注意缺陷障礙、注意缺陷多動障礙、帕金森病、精神分裂癥、癡呆、抑郁癥、癲癇癥、癲癇發作、驚厥、睡眠/覺醒障礙和喚醒/警覺障礙例如睡眠過度和發作性睡病、疼痛和/或肥胖的應用。
文檔編號A61K31/435GK102083792SQ200980120664
公開日2011年6月1日 申請日期2009年6月2日 優先權日2008年6月6日
發明者A·瓦拉德, F·德諾納, L·普羅萬斯, S·塞拉尼勒 申請人:Ucb醫藥有限公司