專利名稱：用于實現減肥和治療肥胖的逐漸增加的劑量方案的制作方法
用于實現減肥和治療肥胖的逐漸增加的劑量方案相關申請的交叉引用本申請是2008年6月9日提交的美國專利申請系列號12/135，953的部分繼續申 請案，該申請的公開內容通過引用并入本文。
背景技術：
在第一世界國家尤其是在美國以及在許多發展中國家如中國和印度中兒童和成 人的肥胖發病率正在上升。人們生活的許多方面受到肥胖的影響，從身體問題諸如膝蓋和 踝關節的衰退到由自尊問題與社會對肥重人的態度引起的情緒問題。肥胖導致的醫學問題 可以是嚴重的并常常危及到生命，包括糖尿病、氣短和其他的呼吸系統問題，諸如哮喘和肺 動脈高血壓、膽囊疾病、血脂異常(例如，高膽固醇或高水平的甘油三酯)和血脂異常性高 血壓、骨關節炎和其他的骨科問題、反流性食管炎(胃灼熱)、打鼾、睡眠呼吸暫停、月經不 調、不育、與妊娠有關的問題、痛風、心血管問題諸如冠狀動脈疾病和其他的心臟故障、肌營 養不良和代謝障礙諸如甲型脂蛋白低血癥、家族性混合高血脂癥和X綜合癥，包括胰島素 抵抗X綜合癥。另外，肥胖已經與某些癌癥的發病率增加相關，尤其是結腸癌、直腸癌、前列 腺癌、乳腺癌、子宮癌和宮頸癌。肥胖大大增加了以下疾病導致的死亡的危險高血壓、血脂異常、II型糖尿病、冠 心病、中風、膽囊病、骨關節炎和子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌與結腸癌。更高的體重也與 各種原因的死亡的增加相關。當患病的個體進行永久性的顯著減肥后，許多的這些問題得 到緩解或改善。這些個體的減肥也會助于壽命的顯著增加。用于治療肥胖和相關障礙的策略包括限食、增加體力活動、藥物學途徑和甚至手 術，選擇取決于至少部分取決于患者試圖取得的減肥程度以及受試者顯示的肥胖嚴重性。 例如，對只是輕度超重的個體治療諸如低熱量、低脂肪膳食和/或規律性的鍛煉是足夠的。 然而，通過膳食和行為改變來維持長期減肥的困難導致越來越多的關注其他治療途徑，尤 其是藥物治療。傳統的藥物干預通常誘導體重減少5-15千克；如果給藥停止，常常重新開始體重 增加。外科治療相當成功，并且保留用于患有極端肥胖癥和/或嚴重醫學并發癥的患者。上述治療能夠通過控制使用不需處方就能買到的食欲抑制藥得到增強， 食欲抑制藥包括咖啡因、麻黃堿和苯丙醇胺(Acutrim , Dexatrim ) 而且，包 括苯異丙胺、安非拉酮(Tenuate )、馬吲哚(Mazanor , Sanorex )、苯丁胺 (Fastin , Ionamin )、芬美曲秦(Preludin )、苯甲曲秦(Bontrol , Plegine , Adipost , Dital , Dyrexan , Melfiat , Prelu-2 , Rexigen Forte )、芐非他明 (Didrex )和氟西汀(Prozac )的處方藥常常被用于治療嚴重超重和/或肥胖的受試者患者。
盡管在制藥領域社會已經取得了巨大的進步，但是肯定的是對于施用任何給定的 藥物制劑仍然存在施用缺陷。有時，不利或“副作用”如此嚴重，以至于阻止了施用治療有 效劑量的特定制劑。而且，相同治療種類的許多制劑顯示相似的副作用特性，意味著患者要么放棄治療要么忍受不同程度的與選擇的藥物相關的副作用。本發明針對一種這樣的逐漸增加的劑量方案，其用于單獨施用托吡酯或與直接或 間接減少與施用的一種或兩種治療劑相關的副作用的第二治療劑組合施用。“間接”減少副 作用表示所述第二藥劑使得以更低的劑量施用第一藥劑，而不會削弱治療功效和由此導致 的劑量依賴的非期望效應。托吡酯(2，3，4，5_雙-0-(1-甲基亞乙基)-i3-D-吡喃果糖氨基磺酸酯)是FDA和 許多其它國家的管理機構批準的光譜神經治療劑，用于治療某些癲癇發作病癥和預防偏頭 痛。E.Faught 等人(1996) Neurology 46 1684-90 ;Karim 等人(1995) Epilepsia 36 (S4) 33 ;S.K.Sachdeo 等人(1995)Epilepsia 36 (S4) 33 ；T. A. Glauser (1999)Epilepsia 40 (S5) :S71-80 ；R. C. Sachdeo (1998) Clin. Pharmacokinet. 34 :335-346)。也有證據表明托 吡酯有效地治療糖尿病(U. S.專利號7，109，174和6，362，220)、神經功能障礙(U. S.專利 號6，908，902)、抑郁癥(U. S.專利號6，627，653)、精神病(U. S.專利號6，620，819)、頭痛 (U. S專利號6，319，903)和高血壓(U. S.專利號6，201，010)。然而，在人上施用托吡酯也 有不良作用，諸如認知遲鈍和換詞困難，這阻礙了許多肥胖患者服用該藥。因此，對發展用于治療肥胖和相關病癥的另外的方法和組合物得到了很大的關 注，其中已知的治療劑和組合物的療效得到提高。另外，兩種或多種治療劑被組合施用的組 合治療可以被用于減少施用的各單個活性劑的劑量和減輕其它一種或多種活性劑的一種 或多種副作用。鑒于肥胖和由肥胖導致或與肥胖有關的病癥的發病率已經達到了流行病的 比例，因此迫切需要用于治療肥胖和/或相關病癥的有效方法，包括使得毒性減小、副作用 降低和有效治療的組合治療。
發明內容
本發明提供了用于實現減肥、治療肥胖和治療由過重或肥胖導致或與過重或肥胖 相關的病癥的新的托吡酯組合物和方法。所述組合物可以含有作為單種活性劑的托吡酯， 但是更典型地含有托吡酯和至少一種擬交感神經劑的組合。術語“擬交感神經劑”是本領 域的術語，指模擬或改變交感神經系統的刺激的制劑或化合物。示例性的擬交感神經劑包 括苯丁胺和安非他酮。視情況，所述托吡酯和所述擬交感神經劑被包含在單個劑型中，其提 供擬交感神經劑的速釋和所述托吡酯的控釋，例如緩釋、延釋或緩釋和延釋兩者。在本發明的另一個方面，提供了控釋托吡酯組合物，其由有效量的托吡酯、微晶纖 維素和甲基纖維素組成。這樣的組合物將提供托吡酯的緩釋。所述組合物為例如珠子或片 劑的形式，也可以被乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或類似物包埋以提供托吡酯的延釋。包括 擬交感神經劑，雖然優選地但是不是必需地，如果包括，優選地為速釋形式。本發明的特征是用于施用單獨的托吡酯或與擬交感神經劑的組合的逐漸增加的 劑量方案，其中所述劑量方案是在用于實現減肥的情況下，例如在用于治療肥胖、過重或與 肥胖相關的病癥的方法中，或在備選的方法中，例如治療癲癇的方法、用于治療沖動控制障 礙的方法等。所述方法涉及施用上述的托吡酯組合物，其中所述托吡酯通常但不是必需地 在控釋組合物中和/或與擬交感神經劑的組合施用。所述逐漸增加的劑量方案涉及向個體 施用初始的日劑量一段特定的時間，和在許多規定的時間點遞增性地增加劑量。本發明也提供包裝的藥物制劑，其包含托吡酯以及，視情況而定的擬交感神經劑，和用于施用例如自身施用所述活性劑的說明。一般地，施用說明包括關于逐漸增加的劑量 方案，其中初始施用較低劑量的托吡酯，隨后在許多指定的時間點遞增性地增加。理想地， 提供描述用于至少四星期的推薦劑量的滴定卡。
圖1提供了在正常肥胖受試者中本發明的控釋托吡酯對托吡酯(Topamax )的血 漿濃度的匯總。圖2描述了受試者中隨時間的平均血漿苯丁胺濃度，所述受試者被施用苯丁胺和 控釋的托吡酯組合，和苯丁胺和速釋托吡酯(Topamax )的組合物。
具體實施例方式定義和命名必須注意在本說明書和所附權利要求中，單數形式“一”和“所述”包括復數指代 對象，除非語境清楚地指明為其他。因此，“一種活性劑"不但指單個活性劑，也指兩種或 更多種不同的活性劑的組合，“一種劑型"指劑型的組合以及單種劑型，等等。除非另外定義，本文所用的所有科技術語具有本發明所屬領域的技術人員通常所 理解的含義。對本發明特別重要的具體術語定義如下。當提及活性劑時，申請人意旨術語“活性劑”不但包括指定的分子實體，也包括其 可藥用、藥學上活性的類似物，包括但不限于鹽、酯、酰胺、前藥、偶聯物、活性代謝物和其他 這樣的衍生物、類似物和相關的化合物，如以下討論。因此，例如，"苯丁胺"或“安非他 酮”不但分別包括苯丁胺和安非他酮本身，也分別包括苯丁胺和安非他酮的其它的鹽和其 他衍生物，例如鹽酸苯丁胺和鹽酸安非他酮。應當理解，當指定量或劑量時，所述量或劑量 指活性劑本身的量或劑量，不是指鹽或類似物的量或劑量。例如，當指出苯丁胺的劑量或量 是7. 5mg時，其對應于9. 84mg鹽酸苯丁胺而不是7. 5mg鹽酸苯丁胺。本文所用的術語"治療"指癥狀嚴重性和/或和/或癥狀頻率的降低、癥狀和/ 或根本原因的消除以及損害的改善或緩解。在一些方面，本文所用的術語"治療"指預防 癥狀的發生。在其他方面，本文所用的術語"治療"指預防與肥胖、超重和/或相關病癥相 關的根本原因。短語“施用至受試者”指經本領域認可的導入手段將本發明的組合物或劑 型導入受試者(例如，人或其他哺乳動物受試者)。本發明的制劑、化合物、藥物、組合物或組合的術語"有效量"和"治療有效量" 是無毒的并在施用至受試者或患者(例如，人受試者或患者)后有效地產生一些期望的治 療效應。術語“劑型”表示藥物組合物的任何形式，所述藥物組合物含有單次施用就足以取 得治療效果的一定量的活性劑。當制劑是藥片或膠囊時，劑型通常是這樣的一種藥片或膠 囊。以有效的方式提供最有效的結果且不會過量給藥的施用頻率會隨著特定的活性劑的特 性而變化，包括其藥學特性和其物理特性，諸如親水性。術語"控制釋放(控釋)"含有藥物的制劑或其部分，其中所述藥物的釋放不 是快速的，即，對于“控釋”制劑，施用不導致藥物速釋至吸收池。該術語與Remington所 定義的“非速釋”可互換使用The Science and Practice of Pharmacy, NineteenthEd. (Easton，PA =Mack Publishing Company，1995)。通常，本文所用的術語〃控釋〃包括緩 釋、改進的釋放和延釋制劑。術語"緩釋"(與“持續釋放”同義)以其常規含義施用，指在一段持續的時間提 供藥物的逐漸釋放；并且優選地，但未必地，在一段持續的時間產生基本上恒定的藥物血液 水平。術語"延釋"也以常規的含義使用，指藥物制劑在施用至患者后在藥物從制劑釋放 到患者身體前具有一段可測量的時間延遲。“藥用的"指這樣的材料其不是生物學上或在其他方面不期望的材料，即所述 材料可以摻入到施用至患者的藥物組合物中，不導致任何不期望的生物學效應或以有害 的方式與含有其的組合物中的任何其他組分相互作用。當術語“藥用的”被用來指藥物 載體或賦形劑時，其隱含了所述載體或賦形劑符合毒理學和生產測試所要求的標準，或其 包括在U. SJood and Drug administration(美國食品和藥物管理局)規定的hactive Ingredient Guide (非活性成分指南)中。“藥學活性的"(或僅僅"活性的")，如在" 藥學活性"(或"活性的")衍生物或類似物中，指與母體化合物具有相同類型的藥學活 性且在程度上大約相當。術語"藥用鹽"包括酸加成鹽，其用無機酸諸如鹽酸和磷酸或有 機酸諸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。形成的含有游離羧基的鹽也能從無機堿諸如 氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵和有機堿如異丙胺、三甲胺、組氨酸、 普魯卡因等得到。如本文所用，“受試者”或“個體”需要治療的任何受試者，通常指根據本發明實施 的治療的接受者。受試者可以是任何脊椎動物，但通常是哺乳動物。如果是哺乳動物，在許 多實施方案中，受試者是人但也可以是家畜、實驗受試者或寵物動物。除非另外定義，本文所用的所有科技術語具有本發明所屬領域的技術人員通常理 解的相同意思。雖然現在描述了優選的方法和材料，但是與本文所述相似或相同的任何方 法和材料也能夠用于實施或測試本發明。本文提及的所有出版物通過參考并入以公開和描 述與所引用的出版物相關的方法和/材料。如果提供了值的范圍，應當理解在該范圍的上限和下限之間的各中間值以及在該 所述范圍中的任何其它所述的或中間值，精確到下限的單位的十分之一除非上下文明確地 指出為其它，被包括在本發明內。這些較小范圍的上限或下限，在經過在所述范圍內的任何 排除限制后，可以獨立地被包括在較小的范圍中，并且也可以被包括在本發明內。當所述范 圍包括一個或兩個極限值時，不包括一個或兩個那些極限值的范圍也包括在本發明中。除非另外定義，本文所用的所有科技術語具有本發明所屬技術領域的技術人員通 常所理解的含義。雖然本文描述了優選的方法和材料，但是與本文描述的那些相似或相當 的任何方法和材料也可以用于實施或測試本發明。本文所述的出版物被提供，僅僅是由于它們先于本申請的申請日公開。在本文中 不應當被解釋為承認本發明沒有權利借助現有發明而領先于這些出版物。另外，提供的出 版日可能不同于實際的出版日，其需要單獨地經過確認。本發明的方法和制劑本發明提供了實現減肥和治療肥胖、與超重或肥胖有關的病癥、糖尿病(無論與 肥胖是否相關)和下文所述的其他病癥和障礙的新方法和組合物。根據美國疾病控制中 心，超重(該術語與術語“過重”是同義使用的)的臨床定義是具有25. O到29. 9kg/m的體重指數(BMI) ；BMI是通過將個體的重量(千克)乘以高度(米)計算。CDC將肥胖定義為 具有30或更高的BMI。在一個實施方案中，本發明提供了實現減肥和治療超重、肥胖、與過 重、肥胖有關的病癥的方法；所述方法涉及施用擬交感神經藥苯丁胺和抗驚厥藥托吡酯的組合。托吡酯是抗驚厥藥氨基磺酸酯化合物，其在美國用商品名Topamax (Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. ,Raritan,N. J. ,U. S. Α)出售。托吡酯已經被批準用 作抗癲癇藥劑來輔助治療患有部分發作性癲癇或原發性全面性強直-陣攣癲癇發作和預 防偏頭痛。見，Physician' s Desk Reference, 56th ed. (2002)；也可以見 Maryanoff 等 人的美國專利號4，513，006和Almarssoo等人的美國專利號7，351，695。“托吡酯"一般指氨基磺酸酯取代的單糖，具有化學名稱2，3，4，5_雙-0-(1-甲 基亞乙基)-0-0-吡喃果糖氨基磺酸酯和分子式(12!121而85。該化合物的結構通過式(I) 表示(I)如本文所用，術語〃托吡酯"包括2，3，4，5-雙-0-(1-甲基亞乙基)_ β-D-吡喃 果糖氨基磺酸酯以及其個體對映體、非對映異構體或它們的混合物。本文所用的術語"托 吡酯"也包括托吡酯鹽以及式(I)化合物的多晶型物、溶劑化物(包括水合物和混合的溶 劑化物以及鹽的水合物)、共晶(例如，與其他化合物或托吡酯的其他形式)、無定形和無水 形式。與本發明一起使用的托吡酯鹽，從所述化合物是胺磺酸衍生物的事實理解，是藥用 堿加成鹽。這樣的鹽從提供藥用陽離子的堿制備，所述陽離子與式(I)的化合物的氨基磺 酸基團結合。合適的藥用陽離子包括有機的和無機的陽離子，包括但不限于鈉、鉀、鋰、鎂、 鈣、鋁、鋅、普魯卡因、芐星、氯普魯卡因、膽堿、二乙胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、苯明、克立 咪唑、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇、三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、精氨酸、賴氨酸、組氨酸、三丁胺、 2-氨基-2-戊基丙醇、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇、三羥甲基氨基甲烷、芐胺、2-( 二甲基 氨基)乙醇、鋇離子或鉍反離子。特別優選的陽離子是鈉、鋰和鉀。上述的其他形式的托吡 酯可以通過本領域已知的方法制備，見例如美國專利號7，351，695。所述主題方法包括用于 施用單獨的托吡酯或更優選地與擬交感神經劑的組合的劑量方案。在一些方面，本發明提 供了用于施用藥物組合物的劑量方案，所述藥物組合物包括例如托吡酯與安非他酮或苯丁 胺的組合。在本發明涉及逐漸增加的劑量方案的一個實施方案中，劑量策略涉及向患者施用 單獨的較低日劑量的托吡酯或與擬交感神經劑的組合一段特定的時間，接著在許多指定的 時間點遞增性地增加劑量。例如，當治療超重或肥胖的患者和患有與過重或肥胖相關或由過重或肥胖導致的 病癥的患者時，所述患者接受一星期劑量為15mg/日到30mg/日，例如23mg/日的托吡酯。
8接著，患者第二星期接受劑量為35mg/日到55mg/日，例如46mg/日的托吡酯。隨后，患者 第三星期接受劑量為60mg/日到80mg/日，例如69mg/日的托吡酯，然后第四星期接受終劑 量為85mg到125mg/日，例如92mg/日的托吡酯。在另一實例中，當治療患者肥胖和/或相關病癥時，所述患者接受一星期劑量為 15mg/日到30mg/日，例如23mg/日的托吡酯與劑量為3. 75mg/日的苯丁胺的組合。接著， 患者第二星期接受劑量為35mg/日到55mg/日，例如46mg/日的托吡酯與劑量為7. 5mg/日 的苯丁胺的組合。隨后，患者第三星期接受劑量為60mg/日到80mg/日，例如69mg/日的 托吡酯與劑量為11.25mg/日的苯丁胺的組合，然后第四星期接受終劑量為85mg到125mg/ 日，例如92mg/日的托吡酯與劑量為15mg/日的苯丁胺的組合。在第四星期的施用后，進一步無限期地進行施用單獨的托吡酯或托吡酯與苯丁胺 的組合，或更典型地，直到已經實現充分地減少癥狀。在某些方面，單獨的終劑量的92mg/ 日的托吡酯或與劑量為15mg/日的苯丁胺的組合是無限期的或直到已經實現充分的癥狀 減輕。在其它的方面，單獨的托吡酯或與苯丁胺的組合的托吡酯的終劑量被減小到方案的 初始劑量并無限期地維持或直到已經實現充分的癥狀減輕。在減肥方案中，劑量方案一般 包括連續的即進行性地施用一段有效的時間，例如在約4周至約67周的范圍，這取決于個 體的體重問題的嚴重性、要減下體重的量和減肥速度。在本發明的另一個實施方案中，托吡酯進行地施用，即根據上述的逐漸增加的劑 量方案施用。在這些方法的任一中，即逐漸增加的劑量方案或進行地保持劑量的方案，施 用包括有效量的作為活性劑的托吡酯的藥物組合物，其中“有效量”的托吡酯通常是導致至 少一個與肥胖、過重和/或相關病癥相關的病理學參數減小的量。在本發明的方法中，例 如在有效減肥的方法中，諸如在治療肥胖和/或與肥胖相關的病癥的方法中，有效量的托 吡酯是，與患有肥胖、過重和/或相關病癥并且沒有用所述托吡酯組合物治療的個體中的 參數的預期減少如體重減少相比，有效地實現減少至少約10%、至少約15%、至少約20% 或至少約25%，至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約 55 %、至少約60 %、至少約65 %、至少約70 %、至少約75 %、至少約80 %、至少約85 %、至少 約90%或至少約95%。合適日劑量的托吡酯的范圍為IOmg到1500mg。例如10mg、20mg、30mg、60mg、 90mg、120mg、150mg、180mg、210mg、240mg、270mg、300mg、330mg、360mg、390mg、420mg、450mg、 480mg、500mg、600mg、800mg、lOOOmg、1200mg、1500mg等被作為日劑量施用至患者。在另一個 實例中，2;3mg、46mg、69mg和92mg等被作為日劑量施用至患者。在一些實施方案中，托吡酯 的日劑量的范圍為IOmg到150mg。在一些實施方案中，托吡酯的日劑量的范圍為IOmg到 IOOmgo上述的各“日劑量”通常但不是必需作為單日劑量施用。患者可以接受特定劑量的托吡酯幾個星期、幾個月或幾年，例如1星期、2星期、3 星期、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、 1年、2年、3年、4年、5年等。本發明的方面提供了托吡酯單藥治療或組合治療，其中所述主題托吡酯制劑當以 低至10-23mg的初始劑量施用時是有效地。在某些方面，所述托吡酯制劑在約20mg的劑量 時是有效的。本發明的新的托吡酯制劑具有較低的最大濃度(Cmax)而不會減少濃度-時 間曲線(AUC)下的面積所限定的總的藥物暴露量。另外，在施用藥物后本發明的新的托吡酯制劑具有6到8個小時的時間延遲到達最大血漿濃度(Tmax)。如圖1所示，通過AUC測 量控釋(CR)制劑膠囊的藥物暴露和IOOmg的速釋的托吡酯(Topamax )片劑相同，但是 Cmax減少20%。因此，該制劑能夠降低Cmax，其減少副作用而不削弱療效，因為AUC相同。 Cmax的這種減少是優選的，因為托吡酯能夠是鎮靜性的，并且在時間上延遲到傍晚或夜晚 達到最大的血漿濃度，這會改善藥物的耐受性。因此，減小了托吡酯的有效量，由此進一步減小了患者中的任何毒性或有害的副 作用。施用給患者的托吡酯的量少于會導致患者毒性的量。在一些實施方案中，施用給患 者的所述化合物的量少于導致患者的血漿中的所述化合物的濃度等于或超過化合物毒性 水平的量。應該施用給患者以實施本發明的所述化合物的最適量將依賴于個體以及個體癥 狀的嚴重性。取決于預期的給藥方式，藥物組合物可以是固體、半固體或液體，例如片劑、膠囊、 錠、液體、懸浮液、乳液、栓劑、微粒、丸劑、珠子、散劑等，優選地，以適于單次施用精確劑量 的單位劑型。合適的藥物組合物和劑型可以用藥物制劑領域的技術人員已知的和描述于有 關教禾斗書禾口文獻如在 Remington :The Science and Practice of Pharmacy (Easton, PA Mack Publishing Co.，1995)中的常規方法制備。口服施用和由此的口服劑型一般是優選 的，并且包括片劑、膠囊、錠劑、溶液、懸浮液和糖漿，也可以包括許多顆粒、珠子、散劑或丸 劑，它們可以或沒有囊化。優選的口服劑型是膠囊和片劑，特別是控釋的膠囊和片劑，如上 所述。如上所述，特別有利的是將本發明的組合物配制成單位劑型的形式以利于施用和 劑量均一。本文所用術語“單位劑型”指物理上分散的單元，適合作為待治療個體的單位劑 量。即，所述組合物配制為分散的劑量單位，各含有預定的“單位劑量”的量的活性劑，所述 量計算為與所需的藥用載體一起產生期望的治療效應。本發明的單位劑型的規格取決于給 藥的活性劑的獨特性質。劑量可以進一步通過參考所述成分的通常劑量和施用方式確定。 應該注意的是，在一些情形下，兩個或更多個單個劑量單位的組合提供治療有效量的活性 劑，例如，兩個片劑或膠囊一起施用可以提供治療有效劑量的托吡酯，使得每個片劑或膠囊 中的單位劑量為約50%的治療有效量。片劑可以使用標準的片劑加工程序和設備制造。直接壓縮或粒化技術是優選的。 除了活性劑外，片劑通常含有無活性的藥用載體物質，諸如粘合劑、潤滑劑、崩解劑、填料、 穩定劑、表面活性劑、著色劑等。膠囊也是優選的口服劑型，在這種情形下，含有活性劑的組合物可以以液體或固 體(包括顆粒劑，諸如微粒、珠子、散劑或丸劑)的形式囊化。合適的膠囊可以為硬膠囊 或軟膠囊，一般由明膠、淀粉或纖維素材料制成，明膠膠囊是優選的。兩件式硬明膠膠囊 優選被密封，諸如用明膠帶等密封。例如，見Remington :The Science and Practice of Wmrmacy，本文前面引用，其描述了用于制備膠囊化的藥物的材料和方法。口服劑型，無論是片劑、膠囊、錠或顆粒，如果需要，能夠被配制以提供控釋托吡 酯，并且在優選的實施方案中，本發明的制劑是控釋的口服劑型。一般地，所述劑型在一段 連續的時間從劑型從劑型緩釋，即逐漸地釋放托吡酯到患者身體中，典型地在范圍約4小 時到約12小時、典型地約6到約10小時或6到約8小時的時間段內提供基本恒定的血液 水平。托吡酯的釋放也可以延遲，即在托吡酯的施用和開始釋放之間具有時間滯后。以這種方式，例如個體不會在上學期間或工作日內經歷困倦或其它的托吡酯副作用。由此優選 的劑型涉及托吡酯的緩釋、托吡酯的延釋或托吡酯的緩釋和延釋兩者。一般地，如本領域技術人員所理解的，緩釋劑型通過將活性劑分散于逐漸水解的 材料內諸如親水聚合物或通過用這樣的材料包覆固體的含有藥物的劑型來制備。用于提 供緩釋包衣或基質的親水聚合物包括，例如纖維素聚合物諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素和羧甲基纖維素鈉；丙烯 酸聚合物和共聚物，優選從丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷酯、甲基丙烯酸烷酯等形成的共 聚物，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯 酸乙酯的共聚物；和乙烯基聚合物和共聚物諸如聚乙烯吡咯烷酮，例如聚維酮K30、聚乙酸 乙烯酯和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。本文的優選的緩釋聚合物包括從DowChemical得到 的〃 Methocel"聚合物，特別是Methocel A組中的甲基纖維素醚聚合物，它們具有粘 度等級約 4，OOOcps,甲氧基含量為約 27. 5%到 31. 5%，例如 Methocel A15LV、Methocel A15C和 Methocel A4M。當制備緩釋制劑時，片劑、粒劑、散劑、膠囊等可以在加入賦形劑后按照常規的方 法生產，并且在必需時，加入粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、調味劑等。這些添加 劑可以是本領域常用的那些，例如作為賦形劑的乳糖、氯化鈉、葡萄糖、淀粉、微晶纖維素和 硅酸，作為粘合劑的水、乙醇、丙醇、單糖漿、明膠溶液、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖 維素、蟲膠、磷酸鈣和聚乙烯吡咯烷酮；作為崩解劑的瓊脂粉末、碳酸氫鈉、十二烷基硫酸鈉 和硬脂酸單甘油酯；作為潤滑劑的精制滑石粉、硬脂酸鹽、硼砂和聚乙二醇，作為著色劑的
胡蘿卜素、三氧化二鐵黃和焦糖，和作為矯味劑的蔗糖和橙皮。應該注意的是，多種等 級的微晶纖維素是本申請的優選填料，例如，Avicel PH101、Avicel PH102和Avicel PH200 (FMC)，粒度分別為約50微米、100微米和190微米。本文中粒度在約50微米到200 微米的微晶纖維素是優選的。可以提供含有延釋包衣，例如由丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯共聚物組成的包衣 的劑型。這樣的聚合物的實例是從Rohm Wmrma(德國)以商品名"Eudragit"購買的那 些聚合物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE共聚物是作為溶解于有機溶劑中、水分散液 中或作為干粉的形式獲得。優選的丙烯酸酯聚合物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚 物，諸如Eudragit L和Eudragit S系列聚合物。其他優選的Eudragit聚合物是陽離子、 諸如Eudragit E、RS和RL系列聚合物。Eudragit ElOO和EPO是二甲基氨基乙基甲基丙 烯酸酯和中性甲基丙烯酸酯(例如，甲基丙烯酸酯甲酯)的陽離子共聚物，然而，Eudragit RS和Eudragit RL聚合物是類似的聚合物，其由中性甲基丙烯酸酯和小部分的甲基丙烯酸 三甲基氨基乙酯組成。在具體的實施方案中，用于口服施用的控釋托吡酯珠子，通過例如摻入到口服施 用的膠囊中或壓縮到口服施用的片劑中，用擠出滾圓法制備來產生由以下組成的基質核 心托吡酯，40. 0% w/w ；微晶纖維素，例如Avicel PH102,56. 5% w/w ；和甲基纖維素，例 如Methocel A15LV，3. 5% w/w。接著用5. 47% w/w的乙基纖維素和2. 39% w/w的聚維酮 Povidone K30包埋托吡酯核心。如下文詳細所述，第二活性劑例如擬交感神經劑的珠子也 可以制備并摻入到膠囊中。例如，可以施用具有在糖球上或類似的非活性核心上的速釋藥 物包衣的苯丁胺或安非他酮珠子。這兩套珠子接著可以被囊化到一個膠囊中。
用于胃腸外施用的根據本發明的制劑包括無菌的水性和非水性溶液、懸浮液和乳 液。可注射的水性溶液含有水溶形式的活性劑。非水性溶劑或載劑的實例包括脂肪油諸 如橄欖油和玉米油、合成的脂肪酸酯諸如油酸乙酯或甘油三酯、低分子量的醇諸如丙二醇、 合成的親水聚合物諸如聚乙二醇、脂質體等。胃腸外制劑也可以含有佐劑諸如增溶劑、防腐 劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑和穩定劑，并且水性懸浮液可以含有增加懸浮液粘度的物質，諸 如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和葡聚糖。通過摻入滅菌劑、過濾通過保留細菌的濾器、輻射或 加熱使得可注射制劑無菌。它們也可以通過使用無菌注射介質制造。活性劑也可以是干燥 形式例如凍干形式，其可以在經注射施用前用合適的載劑快速再水化。活性劑也可以用常規的經皮藥物遞送系統經皮施用，其中所述活性劑被包含在附 著于皮膚的充當藥物遞送裝置的分層的結構內。在這樣的結構內，藥物組合物包含在層中， 或位于上部墊層下的“儲器”中。所述分層結構可以含有單個儲器，或可以含有多個儲器。 在一個實施方案中，所述儲器包含藥用接觸粘合材料的聚合物基質，其起到在藥物遞送期 間將系統粘合到皮膚上。備選地，含藥物的儲器和皮膚接觸粘合劑是作為分開的、不同的層 存在，粘合劑在儲器下方，在這種情況下，儲器可以是上述的聚合物基質或可以是液體或水 凝膠儲器，或可以采取一些其它形式。經皮藥物遞送系統還可以含有皮膚滲透增強劑。除了上述的制劑外，活性劑可以配制為用于控制釋放活性劑的儲存制劑，優選的 在一段持續的時間緩釋。這些緩釋劑型一般通過植入(例如，皮下或肌內或通過肌內注射) 施用。 盡管本發明的組合物一般通過口服、胃腸外、經皮或經植入的貯存制劑施用，但是 其他的施用方式也是合適的。例如，施用可以是經粘膜例如直腸或陰道，優選使用含有除了 活性劑外還有賦形劑諸如栓劑蠟的栓劑。用于鼻內或舌下施用的制劑也可以用本領域公知 的標準的賦形劑制備。本發明的藥物組合物也可以制備成用于吸入，例如作為在鹽水的溶 液，作為干粉或作為氣溶膠。在另一個實施方案中，本發明的方法即逐漸增加的劑量方案或進行的維持劑量的 方法，涉及施用托吡酯和擬交感神經劑的組合。用于本發明的擬交感神經劑和它們的一般臨床用途或作用列于表1中。表1 擬交感神經劑和其臨床用途一般結構主要的臨床用途
權利要求
1.用于治療受試者中肥胖、糖尿病或相關病癥的控釋組合物，其包含 有效量的托吡酯；微晶纖維素； 甲基纖維素。
2.權利要求1的組合物，其中所述托吡酯、所述微晶纖維素和所述甲基纖維素存在于 珠子的基質核心中。
3.權利要求2的組合物，其中所述基質核心被乙基纖維素包覆。
4.權利要求3的組合物，其中所述基質核心進一步被聚乙烯吡咯烷酮包覆。
5.權利要求4的組合物，其中所述珠子被囊化到膠囊中。
6.權利要求5的組合物，其中所述膠囊進一步包含擬交感神經劑。
7.權利要求6的組合物，其中所述擬交感神經劑是苯丁胺或安非他酮。
8.權利要求7的組合物，其中所述苯丁胺或安非他酮被包覆到糖球上。
9.權利要求7的組合物，其中所述苯丁胺或安非他酮被包覆到控釋的托吡酯珠子上。
10.權利要求7的組合物，其中所述苯丁胺或安非他酮為速釋形式。
11.權利要求7的組合物，其中所述苯丁胺或安非他酮為控釋形式。
12.權利要求7的組合物，其中所述托吡酯減少苯丁胺或安非他酮的暴露并減少與苯 丁胺或安非他酮相關的副作用。
13.用于實現受試者減肥的方法，所述方法包括根據逐漸增加的劑量方案向受試者施 用有效量的托吡酯，其中所述托吡酯為控釋形式。
14.權利要求13的方法，其中所述控釋形式提供所述托吡酯的緩釋、延釋或緩釋和延 釋二者。
15.權利要求13的方法，其中所述劑量方案包括 向個體施用初始日劑量的托吡酯一段特定的時間；和 在許多指定的時間點遞增性地增加所述劑量。
16.權利要求15的方法，其中所述初始日劑量在20mg到IOOmg的范圍。
17.權利要求16的方法，其中托吡酯的所述初始日劑量是23mg/日。
18.權利要求15的方法，還包括施用有效量的擬交感神經劑。
19.權利要求18的方法，其中所述擬交感神經劑是苯丁胺或安非他酮。
20.權利要求18的方法，其中所述擬交感神經劑是速釋形式。
21.用于通過根據逐漸增加的劑量方案向受試者施用有效量的托吡酯實現受試者減肥 的方法，所述方法包括第一個星期施用劑量范圍為15mg/日到30mg/日的初始劑量的托吡酯； 隨后第二星期施用35mg/日到55mg/日的托吡酯； 隨后第三星期施用60mg/日到SOmg/日的托吡酯；和 隨后第四星期施用85mg/日到125mg/日的托吡酯。
22.權利要求21的方法，進一步包括在整個逐漸增加的劑量方案中施用日劑量的擬交 感神經劑。
23.權利要求22的方法，其中每星期遞增性地增加所述擬交感神經劑的所述日劑量。
24.權利要求22或23的方法，其中所述擬交感神經劑是苯丁胺。
25.權利要求M的方法，其中苯丁胺的所述日劑量在2mg到15mg的范圍。
26.包裝的藥物制劑，其包含托吡酯和根據用于實現減肥的逐漸增加的劑量方案施用 所述托吡酯的說明。
27.權利要求沈的包裝的藥物制劑，進一步包含擬交感神經劑。
28.權利要求27的包裝的藥物制劑，其中在滴定卡中提供所述托吡酯和所述擬交感神 經劑，其中所述卡提供了各藥劑的四個星期的日劑量。
29.權利要求觀的包裝的藥物制劑，其中所述托吡酯的日劑量每星期增加。
30.權利要求四的包裝的藥物制劑，其中所述擬交感神經劑的日劑量每星期增加。
全文摘要
本發明涉及，例如在肥胖和相關病癥包括與肥胖本身和/或由肥胖導致的病癥中的治療中，新的托吡酯組合物以及用于實現減肥的方法。本發明的特征為，在肥胖和相關病癥的治療中，適于施用托吡酯和視情況而定的擬交感神經劑諸如苯丁胺或安非他酮的逐漸增加的劑量的方案。
文檔編號A61K31/35GK102112127SQ200980130444
公開日2011年6月29日 申請日期2009年6月9日 優先權日2008年6月9日
發明者L·F·威爾遜, P·Y·譚, 托馬斯·納賈里安 申請人:維沃斯公司