微針裝置的制作方法

專利名稱：微針裝置的制作方法
微針裝置
技術領域：
本發明涉及用于經皮膚施用活性成分的，在基板上配備可穿孔皮膚的多個的微針的微針裝置。
背景技術：
從以往，作為用于使藥劑的經皮吸收升高的裝置，已知微針裝置。設于微針裝置的微針以穿刺作為皮膚最外層的角質層作為目的，提出了各種各樣的尺寸或形狀，作為非侵襲性的施用方法被期待(專利文獻1參照)。另外，對于利用微針裝置之時的藥劑的適用方法，也提出了各種各樣的方法。在專利文獻2中記載，將藥劑包被在微針表面，在微針設用于使藥劑或活體成分透過的溝或中空部分，在微針自身混合藥劑等。另外，專利文獻2也記載，儲液池介質優選含糖類，特別是，含形成玻璃(非晶質的固體物質)的如乳糖、棉子糖、海藻糖或蔗糖一樣的穩定化用糖類。專利文獻3和4記載，用于疫苗等的經皮施用的微小突起陣列的包被載質包括人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚組氨酸、多硫酸戊聚糖酯和聚氨基酸，或包括還原糖、非還原糖和多糖的活體適合性載質。專利文獻5記載，在有毛細管作用控制特征部的微投射中，作為優選的特性，有每 1平方厘米100 2000根的范圍的微投射密度、和約50 500 μ m的范圍的微投射長，優選將其使用撞擊施加器施用于皮膚。現有技術文獻專利文獻專利文獻1特表2001-506904號公報專利文獻2特表2004-504120號公報專利文獻3特表2004-5^900號公報專利文獻4特表2007-501070號公報專利文獻5特表2008-5；34151號公報

發明內容發明要解決的技術課題有生理活性的活性成分之中如蛋白質或肽等一樣比較分子大而由皮膚的施用難的情況多。本發明是為解決此課題進行的，以提供可有效簡便地介皮膚施用活性成分的微針裝置作為目的。解決課題的技術方案本發明的微針裝置配備基板、設于基板的可穿孔皮膚、且高度是300 500μπι的微針，微針的表面上和/或基板上的至少一部分包被著包含活性成分和包被載質的包被劑，活性成分和包被載質的配合比是10 0. 1 1 10。
根據這樣的微針裝置，則由于包被含活性成分和包被載質的包被劑，確實地將活性成分包被于微針，可有效簡便地介皮膚施用。另外，可顯著地提高微針的利用性。本發明的微針裝置中，活性成分也可是卵胞刺激激素或副甲狀腺激素。此時，可經皮膚有效施用卵胞刺激激素或副甲狀腺激素。本發明的微針裝置中，微針的密度也可是每1平方厘米400 850根。此時，給予微針可穿孔皮膚的強度而可有效穿孔皮膚。本發明的微針裝置中，微針的材質是聚乳酸也可。此時，可提高裝置的安全性的同時抑制材質的單價。發明效果根據這樣的微針裝置，則由于包被含活性成分和包被載質的包被劑，確實地將活性成分包被于微針，可有效簡便地介皮膚施用。

圖1是顯示實施方式涉及的微針裝置之一例的斜視圖。圖2是圖1的II-II線截面圖。圖3(a) (C)是顯示包被微針的方法之一例的圖。圖4是顯示在實施例1的累積透過量的坐標圖。圖5是顯示在實施例2的累積透過量的坐標圖。圖6是顯示在實施例3的血漿中FSH的坐標圖。圖7是顯示在實施例4的血清中PTH的坐標圖。實施方式以下、參照附圖詳細地說明本發明的實施方式。再有，附圖的說明中，給相同或同等的要素賦予相同的符號，省略重復的說明。圖1是顯示實施方式涉及的微針裝置之一例的斜視圖。圖2是圖1的II-II線截面圖。如圖1所示，微針裝置1配備微針基板2和以二維狀配置在該微針基板2上的， 可穿孔皮膚的多個微針3。微針基板2是用于支持微針3的基體。在微針基板2中，多個貫通孔4以二維狀配置地形成。微針3和貫通孔4交互配置在微針基板2的對角線方向。可由貫通孔4從微針基板2的背面施用生理活性成分。當然，也可用無這樣的貫通孔的的基板。微針基板2 的面積是0. 5cm2 10cm2，優選是Icm2 5cm2、更優選是Icm2 3cm2。也可通過連接數個此微針基板2而構成所望的大小的基板。微針3是微小結構，其高度(長度)h優選是50 500 μ m。在其中，使微針3的長度在50 μ m以上，是為了確實地進行活性成分的經皮施用，使在500 μ m以下，是為了回避微針接觸神經而使痛的可能性確實地減少，同時確實地回避出血的可能性。另外，微針3 的長度是500 μ m以下，則可有效的施用應該入皮內的量的活性成分。微針3的長度優選是 300 500 μ m,特別優選是400 500 μ m。其中，微針是指含作為凸狀結構物廣義上的針形狀、或針形狀的結構物。當然，微針不限定于有銳尖端的針形狀，包括不端尖的形狀。當微針3是圓錐狀結構之時，其基底的直徑是50 200 μ m程度。在本實施方式中微針3是圓錐狀，但也可用四角錐等的多角錐狀的微針。對于微針3的密度而言，典型而言，如對針的橫列提供每1毫米(mm)約1 10的密度地空著間隔。一般而言，鄰接的橫列僅相離對于橫列內的針的空間實質上相等的距離， 有每Icm2IOO 10000根的針密度。如果有100根以上的針密度，則可有效穿孔皮膚。另一方面，如果超過10000根的針密度，則給予微針3可皮膚穿孔的強度變難。微針3的密度優選是200 5000根、更優選是300 2000根、最優選是400 850根。作為微針基板2或微針3的材質，可舉硅、二氧化硅、陶瓷、金屬(不銹鋼、鈦、鎳、 鉬、鉻、鈷等)和合成或天然的樹脂原料等，如果考慮微針的抗原性和材質的單價，則特別優選是聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-共-聚乙交酯、支鏈淀粉、己內酯、聚氨基甲酸酯、聚酸酐等的可生物分解性聚合物，或作為非分解性聚合物的聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙酸亞乙基乙烯酯、聚四氟乙烯、聚甲醛等的合成或天然的樹脂原料。另外，也優選為作為多糖類的透明質酸、透明質酸鈉、葡聚糖、糊精或硫酸軟骨素等。作為微針3的制法，可舉使用了硅基板的濕法蝕刻加工或干法蝕刻加工、使用了金屬或樹脂的精密機械加工(放電加工、激光加工、切粒加工、熱壓花加工、射出成型加工等)、機械切削加工等。由這些的加工法，針部和支持部一體成型。作為使得針部中空的方法，可舉制備針部后以激光加工等二次加工的方法。微針3上施加由含活性成分和用于保持其活性成分的包被載質的包被劑的包被 5。包被5是含活性成分和有相溶性的包被載質的包被液固著化到微針3和/或微針基板2 之一部分或全面。有“相溶性的”是指，在視覺性評價的范圍，溶液制備后進行離心操作而未發生相分離，和未識別到凝集物的發生。“固著化的”是指包被液保持大致一樣附著到對象物的狀態。包被后立即用風干、真空干燥、冷凍干燥或它們的組合的已知的干燥方法，包被液在干燥狀態下固著，但在經皮施用后，由于保持與周圍氣氛平衡的水分含量或有機溶劑， 不限于在干燥狀態下固著。圖3(a) (c)是顯示包被微針3的方法之一例的圖。在此方法中，首先，如圖3(a) 所示，將包被液10在罩板11上由刮刀12向箭頭A方向掃弓丨，向開口部13填充包被液10。 接下來，如圖3(b)所示，向罩板11的開口部13插入微針3。其后，如圖3(c)所示，從罩板 11的開口部13引出微針3。由此，向微針3施包被液10的包被5。微針3的包被的范圍H用圖3(b)中示的刀距(間隔)C調節。此刀距C定義為從微針3的基底至罩板11下面的距離(不計基板厚)，應罩板11張力和微針3的長度設定。 刀距C的距離的范圍優選是0 500 μ m。刀距C的距離是0的情況中，微針3的全體被包被。包被的范圍H根據微針3的高度h變動，但可為0 500 μ m,通常是10 500 μ m,優選是30 300 μ m左右。微針3的包被5的厚度不足50 μ m,優選不足25 μ m、更優選是1 10 μ m。一般而言，包被的厚度是干燥后跨微針3的表面測定的平均厚度。一般而言，可使包被的厚度隨著適用包被載質的多個被膜而增大，即，包被載質固著后隨著重復包被步驟而增大。為向微針3進行包被時，使由包被劑的溶劑揮發的藥劑的濃度變化和性質的變化成最小限度，優選一定地控制裝置的設置環境的溫濕度。為防止溶劑的蒸散，優選控制下調溫度或升高濕度，或兩者。未控制溫度時的室溫的濕度，作為相對濕度是50 100% RH,優選是70. 0 99. 9% RH。如果在50% RH以下，則發生溶劑的蒸發，發生包被溶液的性質的變化。加濕方式有氣化式、蒸氣式、水噴霧式等，但如果可確保目的的濕度狀態，則不特別限定加濕方式。對于包被溶液中混合的增粘劑而言，優選選擇盡可能抑制溶劑的揮發性的濕潤性或保濕性高的支鏈淀粉。包被劑含生理活性成分和純化水和/或包被載質。該包被載質有低分子包被載質和高分子包被載質。作為低分子包被載質，有脯氨酸、海藻糖、蔗糖、乳糖、果糖、半乳糖、 甘露糖、麥芽糖、葡萄糖、甘露糖醇、異丙醇、丙醇、丁醇、丙二醇、甘油等。作為高分子包被載質，有聚氧化乙烯、聚羥甲基纖維素、聚羥丙基纖維素、聚羥丙基甲基纖維素、聚甲基纖維素、葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、支鏈淀粉、羧甲基纖維素鈉、硫酸軟骨素、透明質酸、透明質酸鈉、糊精、阿拉伯膠等。另外，優選活性成分之中與蛋白質或肽比較有相溶性(均一地混合的的性質)的糖類的包被載質。具體而言，優選海藻糖、蔗糖、乳糖、果糖、半乳糖、甘露糖、麥芽糖、葡萄糖、甘露糖醇、聚羥甲基纖維素、聚羥丙基纖維素、聚羥丙基甲基纖維素、聚甲基纖維素、葡聚糖、聚乙二醇、支鏈淀粉、羧甲基纖維素鈉、硫酸軟骨素、透明質酸、透明質酸鈉、葡聚糖、 阿拉伯膠等，相比再更優選聚羥丙基纖維素、支鏈淀粉、阿拉伯膠。特別優選是，支鏈淀粉、 蔗糖。作為別的例，作為活性成分之中與蛋白質或肽有相溶性(均一地混合的的性質)的包被載質，有聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基醇、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、 聚氧化乙烯、聚乙二醇等。包被劑的包被載質的含量是1 90重量％，優選是1 70重量％，特別優選是 10 65重量％。另外，此包被載質必要不使滴液的一定程度的粘性，作為粘度需要100 lOOOOOcps左右。更優選的粘度是500 50000cps。粘度在此范圍內，則可不依賴微針3 的材質，一次涂布所望量的包被溶液。另外，粘度一般越高，包被溶液的量成越增加的傾向。包被微針3中使用的液體組合物，根據活體適合性的載質、要送達的有益的活性成分和情況，則可通過將任何的包被輔助物質與揮發性液體混合來制備。揮發性液體可為水、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙醇、異丙基醇和它們的混合物。這些之中水最優選。液體的包被溶液或懸浮液，典型地，可有0. 1 65重量％的有益的生理活性成分濃度，優選是 1 40重量％、更優選是10 30重量％的濃度。包被特別優選固著化的狀態。表面活性劑可為雙性離子性、兩性離子性、陽離子性、陰離子性、或非離子性。例如，可為吐溫20和吐溫80、其他山梨坦衍生物、例如月桂酸山梨坦、和烷氧基化的醇類、例如Laureth-4。例如， 為將更多種高分子活性成分溶解于包被載質，或為包被于針，加表面活性劑也有效。其他已知的制劑輔助物質，只要它們不向包被的必要的溶解性和粘度的特征、以及干燥的包被的物理完全性及有害的影響，也可添加于包被。本發明中用的活性成分不特別限定，但優選是分子量比較大的蛋白或肽、或它們的衍生物等的高分子化合物。作為高分子，作為基準分子量是1000以上，未特別設定分子量的上限。例如，可舉α-干擾素、用于多發性硬化癥的β-干擾素、促紅細胞生成素、卵胞刺激激素(FSH)、促濾泡素β、促濾泡素α、G-CSF、GM-CSF、人絨毛性腺刺激激素、黃體形成(Ieutinizing)激素、鮭魚降鈣素、胰高血糖素、GNRH拮抗劑、胰島素、人生長激素、非格司亭、副甲狀腺激素(PTH)、生長激素等。另外，作為疫苗類的例，可舉流感疫苗、日本腦炎疫苗、輪狀病毒疫苗、阿爾茨海默病疫苗、動脈硬化疫苗、癌疫苗、煙堿疫苗、白喉疫苗、破傷
6風疫苗、百日咳疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、肺炎雙球菌疫苗、黃熱病疫苗、霍亂疫苗、種痘疹疫苗、結核疫苗、風疹疫苗、麻疹疫苗、流行性耳下腺炎疫苗、肉毒菌毒素疫苗、皰疹病毒疫苗、其他DNA疫苗、B型肝炎疫苗等。特別優選是，卵胞刺激激素(FSH)和副甲狀腺激素(PTH)。再有，這些藥物可單獨使用，或將2種以上聯用也可，可以游離體或藥學容許的鹽存在。作為藥學容許的鹽，則當然也含無機鹽或有機鹽之任何的形態的藥物。另外，藥物基本是使包含于包被載質中，但可不使藥物包含在包被載質中，往后，經形成在微針基板2的貫通孔4供給。活性成分和包被載質一般地以1 10 10 0. 1的比配合，優選是1 8 8 1、更優選是以1 3 8 1的配合比配合。作為一例，作為包被載質適宜的支鏈淀粉和作為活性成分的卵胞刺激激素的配合比是1 2。作為使用了微針裝置1的施用方法，通過手押的直接施用也可，，使用了用于固定微針裝置1的簡單的輔助器具的基礎上通過手押施用的方法也可。無論如何，微針裝置1 接觸皮膚之時，以1. 0 IOkg的力施用，優選是1. 0 7kg的力、更優選是以1. 0 4kg的力施用。另外，以該力的施用時間不算長，從數秒，就算長也就數分鐘，根據情況不足1秒鐘的瞬間的施用也可有。但是，其后固定于皮膚而繼續施用活性成分也可。另外，用產生沖擊能力的裝置來施用微針裝置1也可。
實施例以下，基于實施例具體說明本發明，但不能認為本發明受到它們的任何限定。實施例1由微針的體外試驗(卵胞刺激激素)<人皮膚透過試驗>使用針部的長度不同的3種類型(h :300μπι、400μπι、500μπι)的聚乳酸制微針。 這3種微針的形狀均為四棱錐，其密度是400根/cm2。另外，微針裝置的面積是均為1cm2。向離心管添加用26. 4μ L Biomax (分子量分級:10，000) 10倍濃縮的[125IjFSHaq, 14. 4mg Cold FSH(PR0SPEC社制)、7. 2mg支鏈淀粉，用離心分離將溶解之物作為包被液 (30%卵胞刺激激素、15%支鏈淀粉)。將此包被液(30%卵胞刺激激素、15%支鏈淀粉)用上述包被方法(金屬罩規格口徑一邊220 μ m、厚度100 μ m、室溫加濕85% RH以上)包被于微針裝置。接下來，將包被的微針裝置向人摘出皮膚由指押Okg/貼片)穿刺后、設置在丙烯池上而經時進行采樣。受體層使用磷酸緩沖液(PBS)，每小時將得到的受體溶液ImL和乙腈以1 1混合攪拌、離心(15，000rpm、5°C、5min)后、采上清通過下述用Y -計數器測定FSH濃度。結果如圖4的坐標圖所示。包被量是將滴下1 5 μ L 10倍濃縮的[125I]FSHaq的微針裝置用Y -計數器和 NaI計數器基于檢量線算出。微針的FSH包被量是約30 μ g。實施例2由微針的體外人皮膚透過試驗(副甲狀腺激素)〈人皮膚透過試驗〉使用針部的長度不同的2種類型(h 300 μ m、500 μ m)的聚乳酸制微針。這2種微針的形狀均為四棱錐，其密度是400根/cm2。另外，微針裝置的面積均為1cm2。根據后述的方法制備的包被液(30%人副甲狀腺激素hPTH(l_34) (Unibiochem社制)、7.5%支鏈淀粉、0. Tween20)如同實施例1包被于微針裝置，將該微針裝置向人摘出皮膚由指押( /貼片)穿刺后、設置在丙烯池上而經時進行采樣。受體層中使用含 0.01%氯化潔爾滅的生理食鹽液，每小時將得到的受體液ImL用γ計數器測定，算出PTH 濃度。再有，微針裝置的貼附時間設為6小時。采樣的結果如圖5的坐標圖所示。包被溶液的制備和包被量的測定方法(1)向含 125I-PTH 的溶液添加 30% hPTH(l_34)、7. 5%支鏈淀粉、0. 1% Tween，攪拌后用離心分離法溶解。(2)用(1)中制備的包被溶液向微針施包被之后，用NaI計數器計數各制劑的放射能，估計包被于針部的PTH的含量。再有，微針的包被量作為hPTH含量設定為成40 μ g。其結果，如果比較高度300 μ m和高度500 μ m,未看到hPTH含量的差異，但觀察到皮膚透過性的差異，判明可通過使用高度500 μ m的微針來有效送達藥劑。實施例3由微針的體內吸收試驗(卵胞刺激激素)〈無毛大鼠體內施用試驗〉使用密度是841根/cm2、針部的長度是300 μ m的聚乳酸制微針，和密度均為400 根/cm2但針部的長度不同的3種類型(h 300 μ m、400 μ m、500 μ m)的聚乳酸制微針的計4 種類型來在無毛大鼠體內實施吸收試驗。這4種微針的形狀均為四棱錐，各微針裝置的面積是1cm2。首先，將向針的尖端部分將如同實施例1的包被液(30% FSH、15%支鏈淀粉)用如同實施例1的方法包被的微針裝置由手押穿刺到無毛大鼠的腹部。然后，經時采取血漿 (采血量300 μ L/次)、FSH濃度用SPAC-S FSH試劑盒(株式會社TFB社制)測定。另外， 皮下施用組是將lIU/mL FSH(生理鹽水溶液)300 μ L皮下施用到無毛大鼠背部，同樣地測定FSH濃度。再有，微針裝置的貼附時間設為2小時。通過此試驗判明，微針的長度以300 μ m < 400 μ m < 500 μ m的順序，越長越可能進行效率的FSH的施用(圖6參照)。另外知道，微針的密度是，與長度300 μ m相比時，在 FSH的施用量無顯著變化。另外，使用了微針裝置時，FSH的血中濃度的升高相比皮下施用快，快速到達最高血中濃度。實施例4由微針的體內吸收試驗(副甲狀腺激素)〈無毛大鼠體內施用試驗〉使用針部的長度不同的2種類型(h 300 μ m、500 μ m)的聚乳酸制微針。這2種微針的形狀均為四棱錐，其密度是400根/cm2。另外，微針裝置的面積是均為1cm2。首先，將向針的尖端部分將如同實施例2的包被液(30%人副甲狀腺激素 hPTH(l-34) (Unibiochem社制)、7. 5%支鏈淀粉、0. 1% Tween20)用如同實施例1的方法包被的微針裝置由指押穿刺無毛大鼠的腹部，將微針裝置用7才一 Af — 7 (3M社制)覆蓋而貼附6小時。然后，經時采血(采血量200 μ L/次)、血清中的hPTH濃度用Rat PTH IRMA 試劑盒(Immutopics International社制)測定。另外，皮膚施用組制備0. 2mg/mL hPTH(生理食鹽液)，將40 μ L皮下施用于無毛大鼠背部，同樣地進行PTH濃度測定。由此試驗也確認，依賴微針的長度的吸收量的增加，判明針越長越可能進行有效率的PTH的施用(圖7參照)。特別是，用針的長度是400 μ tm以上的微針使得有效率的施用可能，血中濃度的升高，相比皮下施用快速地到達最高血中濃度。
實施例5(實施例幻使用兔的皮膚一次刺激性試驗利用針部的長度不同的3種類型(h :300ym,400ym,500ym)的聚乳酸制微針。這 3種微針的形狀均為四棱錐，其密度均為400根/cm2，其面積是均為1cm2。使用這些微針， 基于Draize的方法實施皮膚反應的評價。即，向剃掉18周齡的雌性白色種兔(KBl Jff)的毛的背的部分將被驗物質以3kg/貼片的力押附到皮膚5秒鐘之后，進行2小時貼附(有覆蓋材料)。然后，在施用2小時后剝離被驗物質，在剝離后第0. 5，2，24，48和72小時對于紅斑、痂皮和浮腫形成用肉眼觀察，基于Draize (表1)的評價基準采點。皮膚一次刺激性的判斷是算出一次刺激指數(Primary Irritation Index ； P. I. I.)用下述的Draize的評價基準(表2)進行。一次刺激指數是對于在被驗物質剝離后0. 5小時，24小時和48小時后的紅斑和浮腫形成，分別求出各個體的平均評點，再求各組的平均評點總和而除以個體數來算出。針部高度不同的3種微針(300μπι、400μπι、500μπι)之一次刺激性指數(P. I. I) 分別是0. 3,0. 5和0. 5，被判斷為輕度刺激物，但應針的高度，皮膚刺激性示變強的傾向。表1皮膚反應評價基準(Draize)
權利要求
1.微針裝置，其配備 基板，和設于上述基板的，可穿孔皮膚，且高度是300 500 μ m的微針， 其中，上述微針的表面上和/或上述基板上的至少一部分包被著包含活性成分和包被載質的包被劑，上述活性成分和上述包被載質的配合比是10 0. 1 1 10。
2.權利要求1中所述的微針裝置，其中上述活性成分是卵胞刺激激素或副甲狀腺激ο
3.權利要求1或2中所述的微針裝置，其中上述微針的密度是每1平方厘米400 850根。
4.權利要求1 3之任何一項中所述的微針裝置，其中上述微針的材質是聚乳酸。
全文摘要
本發明以有效簡便地介皮膚施用活性成分作為目的。為此，微針裝置(1)配備微針基板(2)，設于該基板(2)的可穿孔皮膚，且高度是300～500μm的微針(3)，微針(3)的表面上和/或微針基板(2)上的至少一部分包被著包含活性成分和包被載質的包被劑，活性成分和包被載質的配合比是10∶0.1～1∶10。
文檔編號A61K9/70GK102264429SQ20098015228
公開日2011年11月30日 申請日期2009年12月25日 優先權日2008年12月26日
發明者德本誠治, 松戶俊之, 桑原哲治, 石塚修司 申請人:久光制藥株式會社