專利名稱：一種含唑來膦酸的藥物組合的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于治療惡性腫瘤骨轉移及骨質疏松疾病的復合藥物組合物及其制備方法，其中所述的組合物被制成一種唑來膦酸、骨化三醇/阿法骨化醇和適量其他添加劑的復合藥物，屬于醫藥領域。
背景技術：
惡性腫瘤骨轉移是晚期惡性腫瘤最為常見的并發癥之，多見于乳腺癌、前列腺癌等。惡性腫瘤骨轉移的主要機制在于紅骨髓血供豐富，有利于腫瘤細胞到達局部，并產生粘附分子，與骨小梁和骨基質相結合，產生骨吸收因子促使破骨細胞的活化，引起骨吸收，引起骨相關事件如疼痛加重、高鈣血癥、長骨的病理性骨折或骨盆骨折，脊髓壓迫導致癱瘓。 骨轉移也是導致癌癥患者死亡的常見原因之一。由于加速的骨質溶解和炎癥反應是骨相關事件發生和發展的關鍵因素，因此雙膦酸鹽類藥物作為破骨細胞活性的抑制劑，通過抑制骨礦化或骨吸收的作用，在緩解骨痛等方面發揮作用，并且能夠產生一定的抗炎作用。骨質疏松作為最常見的代謝性骨病，會使骨變脆變弱，進而提高骨折，特別是椎骨、髂骨、腕骨、盆骨和上臂的骨折風險。美國國家衛生研究所估計，每2個50歲以上婦女中就將有1人在其余生中至少遭遇1次骨質疏松性骨折，由此大大提高損傷率、致殘率甚至死亡率。據推算，絕經后骨質疏松癥在全球影響到2億人。不但如此，骨質疏松癥也是影響老年男子健康的高發疾病，估計約有五分之一的50歲以上男子至少經歷1次骨質疏松骨折， 且骨折后死亡率比女性還高。盡管骨質疏松后果嚴重，但其可以用雙膦酸鹽類藥物等療法給予治療，由此有效減少骨質疏松性骨折的風險。雙膦酸鹽類藥物能通過改變破骨細胞活性及其功能而抑制骨再墾荒提高骨礦物密度，從而預防骨質疏松。無論是惡性腫瘤骨轉移還是骨質疏松，均可應用雙膦酸鹽藥物給予治療。雙磷酸鹽自20世紀80年代被開發以來，已成功地用于骨鈣代謝疾病和一些骨相關疾病的治療，目前已開發了 3代，在其臨床應用中，發現雙磷酸鹽主要的不良反應除胃腸道癥狀外，還可引起骨的過度抑制作用，引起低鈣血癥。唑來膦酸(結構式如式II)為瑞士諾華公司研發的含氮雜環雙膦酸鹽，第3代雙膦酸鹽類藥物，體內外的試驗顯示，唑來膦酸是迄今為止藥理活性最強的雙膦酸鹽類藥物。 于2000年10月首次上市，用于治療惡性腫瘤骨轉移。2007年8月，FDA又批準了唑來膦酸的新的適應癥，用于治療絕經后婦女和處在骨折風險中的男子骨質疏松癥。
權利要求
1. 一種藥物組合物的復方制劑，其包括唑來膦酸和膽鈣化醇類化合物的混合物，其中， 膽鈣化醇類化合物結構式如下
2.按照權利要求1的一種藥物組合物的復方制劑，其中所述的復方制劑為復方注射劑和復方口服制劑。
3.按照權利要求1、2的唑來膦酸和膽鈣化醇類化合物的混合物的復方注射劑，其中所述注射劑中含有助溶劑，所述的助溶劑選自如下一組物質中的一種或幾種乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、土溫80、煙酰胺、羥丙基-β-環糊精、甲基-環糊精、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷
4.按照權利要求1的一種藥物組合物的復方制劑，其中所述藥物組合可用于治療惡性腫瘤骨轉移、骨質疏松癥、骨軟化癥、腎性骨營養不良、甲狀腺功能低下和佝僂病。
5.按照權利要求1的一種藥物組合物的復方制劑，其中所述膽鈣化醇類化合物為骨化三醇和阿法骨化醇中的一種。
6.按照權利要求1、2的唑來膦酸和膽鈣化醇類化合物的混合物的復方口服制劑，其中所述唑來膦酸和膽鈣化醇類化合物制成唑來膦酸顆粒和膽鈣化醇類化合物顆粒，其中(1)、所述膽鈣化醇類化合物顆粒通過向膽鈣化醇類化合物和乙醇的混合物中添加賦形劑，然后向上述的混合物中添加乙醇、抗氧劑和粘合劑，將上述混合物粉碎成顆粒并干燥獲得；以及O)、所述唑來膦酸顆粒通過混合賦形劑、吸收增強劑和唑來膦酸，然后向上述的混合物中添加乙醇和粘合劑，將上述混合物粉碎成顆粒并干燥獲得；其中所述的組合物中包含每1重量份的膽鈣化醇類化合物40-20，000重量份的唑來膦酸。
7.按照權利要求1、6的唑來膦酸和膽鈣化醇類化合物的混合物的復方口服制劑，其中所述復方口服制劑為片劑、顆粒劑和膠囊劑。
8.按照權利要求1、6的唑來膦酸和膽鈣化醇類化合物的混合物的復方口服制劑，其中所述賦形劑為木糖醇、甘露糖醇和山梨醇。
9.按照權利要求1、6的唑來膦酸和膽鈣化醇類化合物的混合物的復方口服制劑，其中所述組合物每劑量單位含有為0. 1-3. Oug膽鈣化醇類化合物和l_30mg唑來膦酸。
10.按照權利要求1、6的唑來膦酸和膽鈣化醇類化合物的混合物的復方口服制劑，其制備方法包括(1)、通過一系列步驟獲得膽鈣化醇類化合物顆粒的方法，該步驟由向骨化三醇和乙醇的混合物中添加賦形劑，然后向上述的混合物中添加乙醇、抗氧劑和粘合劑，將上述混合物粉碎成16-50目大小的顆粒并干燥獲得；O)、通過一系列步驟獲得唑來膦酸顆粒的方法，該步驟由賦形劑、吸收增強劑和唑來膦酸混合，然后向上述的混合物中添加乙醇和粘合劑，將上述混合物粉碎成16-50目大小的顆粒并干燥獲得；(3)、一種混合物從步驟(1)獲得的膽鈣化醇類化合物顆粒和步驟( 獲得唑來膦酸顆粒，然后向上述混合物中加入崩解劑和潤滑劑，最后壓片的方法；其中所述組合物中含有每重量份的膽鈣化醇類化合物400-20，000重量份的唑來膦酸，其中所述的賦形劑為總組合物的70-97wt% ；所述抗氧化劑為選自以下的一種或幾種丁基化羥基甲苯、丁基化羥基甲苯醚、生育酚和卵磷脂，所述抗氧化劑的含量占總組合物的0. 001-10wt% ；其中所述黏合劑選自吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉， 所述黏合劑占總組合物的0. 01-10wt% ；其中所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉和羧甲基纖維素鈣，所述崩解劑占總總組合物的 0. l-20wt% ；其中所述潤滑劑選自硬質酸鈣、硬質酸鎂和滑石，所述潤滑劑占總組合物的 0. l-20wt%。
全文摘要
本發明涉及一種藥物組合物及其制備方法，該組合物含有唑來膦酸、膽鈣化醇類化合物和適量其他添加劑的復合藥物，該藥劑含有兩種活性成分唑來膦酸和膽鈣化醇類化合物，這兩種成分能產生協同作用，加入適量的添加劑。本發明的藥物組合，可以抑制單獨給予膽鈣化醇類化合物時引起的血鈣過多，膽鈣化醇類化合物的存在可以補償由唑來膦酸引起的對骨質重建活性的抑制。
文檔編號A61K9/48GK102210696SQ20101013788
公開日2011年10月12日 申請日期2010年4月2日 優先權日2010年4月2日
發明者秦引林 申請人:秦引林