專利名稱：雪膽素緩釋制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種特殊劑型的天然抗菌藥物雪膽素的緩釋制劑。
背景技術：
雪膽素為葫蘆科雪膽屬植物中提取的雪膽素甲(Cucurbitacin II a)和雪膽素 乙(Cucurbitacin II b)的混合物。藥理研究表明，雪膽素具有清熱解毒、抗菌消炎作用。 有報道稱雪膽素對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有抗菌活性，雪膽素對革蘭氏陽性菌的MIC為 < 0. 00036 0. 75mg .ι Γ1。對革蘭氏陰性菌的MIC為0. 0056 1. 5mg .ι Γ1。其強度與氯 霉素相當或稍強，是一個優良的天然抗菌藥物。另有研究表明，雪膽素對流感病毒的最小抑 制濃度約為2. 5mg ml—1，提示雪膽素有抗流感病毒的作用。雪膽素有抑制二甲苯致小鼠耳 腫脹作用，在大劑量下可抑制內毒素所致的兔體溫升高。多年的臨床應用表明，雪膽素療效 確切、毒副作用小、無抗生素的耐受性。目前，有雪膽素片和雪膽素膠囊兩種普通劑型應用 于臨床，主要用于治療菌痢、腸炎、支氣管炎、急性扁桃體炎、肺結核、麻風及泌尿系感染等。中國專利CN1493296(申請號=03159197. 3)公開了一種“雪膽素滴丸及其制備方 法”，將1重量份經超微粉碎的雪膽素細粉加入至1 10重量份熔融的基質中，充分混勻， 滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。CN1872075(申請號=200510013623. 3) 則公開了另一種雪膽素滴丸及其制備方法，它克服了目前滴丸所用輔料純天然程度不高、 以及目前常用的化學合成輔料不在某些國家的食品添加劑目錄中、滴丸口感較差的缺點。藥物治療期間維持穩定的血藥濃度，減少峰谷現象是口服制劑發展的重要方向。 現有的雪膽素制劑通常每日需服用3次，服用不便，且不能實現穩定的藥物釋放。
發明內容
本發明的目的在于提供一種可以延緩雪膽素從藥物制劑中釋放、從而減少藥物吸 收的峰谷現象，有利于維持穩定的血藥濃度的雪膽素緩釋制劑。本發明所述的雪膽素緩釋制劑是由以下重量百分比的組分組成的膜控釋放型或/ 和骨架釋放型的口服制劑雪膽素5 20%、水不溶性藥用高分子材料30 65%、水溶性 藥用高分子材料5 25%、常規輔料15 45%。本發明所述的主藥雪膽素有市售，是雪膽素甲(Cucurbitacin II a)和雪膽素乙 (Cucurbitacin II b)的混合物，也可用常法由葫蘆科雪膽屬植物中提取，含雪膽素以雪膽 素甲計，不低于95% (國家藥品標準WS3-B-36)。本發明所述的水不溶性藥用高分子材料可以是高粘度羥丙基甲基纖維素(> IOOcps)、甲基丙烯酸、高聚度聚乙二醇(標號800以上)、藻酸鈉、單硬脂酸甘油脂、三硬脂 酸甘油酯、棕櫚臘、聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮等水不溶性藥用高分子材料中的一種或二種以上。較優選的是羥丙基甲基纖維 素、乙基纖維素、單硬脂酸甘油脂、甲基丙烯酸甲酯。本發明所述的水溶性藥用高分子材料可以是甲基纖維素、羥丙基纖維素、低粘度 羥丙基甲基纖維素(< lOOcps)、聚乙烯醇、低聚度聚乙二醇(標號400以下)、聚丙二醇、 三乙醇胺、硬脂酸鈉、十二烷基硫酸鎂等水溶性藥用高分子材料中的一種或數種。較優選的 是羥丙基纖維素、低聚度聚乙二醇、硬脂酸鈉。本發明所述的常規輔料主要是潤滑劑和/或填充劑等其他藥用輔料，可以是淀 粉、可壓性淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、硫酸鈣、藥用碳酸鈣、硬脂酸鎂、微粉硅膠、色素寸。本發明為膜控釋放型和骨架釋放型的片劑、膠囊劑、丸劑等各種口服制劑。單劑量 雪膽素的緩釋制劑含雪膽素4 30mg。較優的含量范圍為6 18mg。本發明選擇了特定的水不溶性藥用高分子材料作為骨架，將主藥呈分散態均勻分 布在緩釋骨架中，并以特定的水溶性藥用高分子材料調節體液向骨架內滲透的速率，從而 可以延緩雪膽素從藥物制劑中釋放、從而減少藥物吸收的峰谷現象，有利于維持穩定的血 藥濃度。尤其是采用速釋+緩釋的釋藥模式時，口服后速釋部分快速釋放，有利于盡快地 建立滿足治療需要的血藥濃度，而緩釋部分則可以在后續時間提供維持較為平穩的血藥濃 度，減小血藥濃度的波動，更有利于疾病的治療。以下提供本發明所述雪膽素緩釋制劑的體外釋放度試驗實驗資料一、檢測指標及方法1.試驗條件按中國藥典2005年版附錄XD釋放度測定法第一法，參照溶出度試 驗中“轉籃法”進行，轉速50rpm，溫度37°C 士0.5°C。其中0 2h釋放介質為pHl. 2鹽酸 液+0. 05 %吐溫-80 (介質I)，2 4h釋放介質為pH5. 0磷酸鹽緩沖液+0. 05 %吐溫-80 (介 質II)，4 8h釋放介質為pH6. 8磷酸鹽緩沖液(介質III)，8 12h釋放介質為pH7. 4磷 酸鹽緩沖液(介質IV)。2.試驗方法精密稱取適量(約相當于雪膽素2mg)置50ml量瓶中，加乙醇振搖使溶解，再加乙 醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，制成對照品溶液。取本品置溶出度試驗儀轉籃中，按上述試驗條 件進行試驗。在第2小時，第4小時、第8小時和第12小時分別由介質I 介質IV中吸取 供試溶液。另取雪膽素對照品適量，用與供試溶液相同的介質溶解并稀釋，作為對照品溶 液。取供試溶液和對照品溶液在273nm波長處測定吸收度，計算本品各時段的釋放量，依次 累加，即可得本品的釋放曲線。另取市售雪膽素片置溶出度試驗儀轉籃中，在介質I中進行溶出度試驗，每隔10 分鐘取樣1次，同法測定，各時段的釋放量，依次累加，即可得雪膽素普通片劑的釋放曲線。二、試驗結果見圖1。結果本發明三個實施例制得的雪膽素緩釋制劑在模擬體內的環境下進行體外 PH梯度實驗，在一定的時間更換不同pH值的介質，檢測各制劑的體外釋放度，結果表明，三 個實施例制得的雪膽素緩釋制劑均可在模擬體內的環境下實現緩慢釋放藥物。
圖1為不同處方、制法和劑型雪膽素緩釋制劑體外釋放度試驗。
具體實施例方式本發明以下引用實施例進一步說明，但所引用實施例并不對本發明涵蓋范圍形成 限制。實施例1 組成雪膽素18g乙基纖維素36g硬脂酸54g羥丙基纖維素9g糊精22g微粉硅膠3. 2g硬脂酸鎂0. 9g制法取硬脂酸54g，羥丙基纖維素6g，雪膽素18g，粉碎，過100目篩，均勻分散在 醋酸乙酯中，揮干溶劑。粉碎，過80目篩。另取乙基纖維素36g，羥丙基纖維素3g，混合后 粉碎，過80目篩，加入過80目篩的糊精22g和含雪膽素的藥粉，混合均勻，用95%乙醇制 粒，干燥，40目篩整粒。加入微粉硅膠3. 2g，硬脂酸鎂0. 9g，混合后壓片，制成每片含雪膽素 18mg的緩釋片劑。實施例2 組成緩釋部分 速釋部分雪膽素18g6g羥丙基甲基纖維素50g聚乙二醇160020g三乙醇胺6g硬脂酸鈉5g30g乳糖50g微晶纖維素18g藥用碳酸鈣IOg硬脂酸鎂0. 7g0. 5g制法1、緩釋部分取羥丙基甲基纖維素46g，聚乙二醇20g，三乙醇胺6g，硬脂酸鈉5g， 雪膽素18g，充分混合后粉碎，過100目篩。另取羥丙基甲基纖維素4g，用適量乙醇，配制成 3%溶液，制粒，干燥，用40目篩整粒，加入0. 7g硬脂酸鎂，混合均勻。2、速釋部分取雪膽素6g，與硬脂酸鈉30g，乳糖50g，微晶纖維素12g，藥用碳酸鈣 IOg,混合后粉碎，過100目篩，加入微晶纖維素6g，硬脂酸鎂0. 5g，混合均勻。3、壓片取制備好的緩釋部分置雙層片壓片機的片芯加料器中，速釋部分置雙層片壓片機的外層加料器中，調定參數，使片芯與外層重量比為1 1.15。壓制得每片含雪膽 素24mg的雙層緩釋片。實施例3:組成緩釋部分 速釋部分雪膽素9g3g甲基丙烯酸甲酯41. 5g單硬脂酸甘油酯20g聚乙二醇4007g羥丙基纖維素2. 2g微粉硅膠22g硬脂酸鎂0. 5g0. 3g乳糖22g糊精IOg淀粉5. 5g制法1、緩釋小丸制備取雪膽素9g，微粉硅膠22g混合后粉碎，過100目篩。單硬脂酸甘油脂20g，70 75°C加熱融化后，加入35g甲基丙烯酸甲酯，7g聚乙二醇400，充分混合，保溫。加入含雪 膽素藥粉，充分攪拌混合，并逐步降低溫度，調整攪拌速度，在有顆粒形成時，加入硬脂酸鎂 0. 5g，繼續攪拌，制成粒徑0.9 1. Imm的圓整小丸，每IOOMg含雪膽素9mg。置包衣鍋中用 歐巴代 II包衣，控制包衣增重為10%。2、速釋小丸制備取雪膽素3g，乳糖22g，糊精15. 5g，混合后粉碎，過80目篩，加入羥丙基纖維素 2. 2g，用10%淀粉淀粉漿作粘合劑，在一步制粒機中制成粒徑0. 9 1. Imm的圓整小丸，每 IOOMg含雪膽素7. 5mg。置包衣鍋中用歐巴代 II包衣，控制包衣增重為10%。3、裝填膠囊按緩釋小丸速釋小丸=5 2的比例，用經改造的計量盤式膠囊填充機或插管 式膠囊填充機，將兩種小丸裝填到2#硬膠囊中即可。每粒裝量為154mg，含雪膽素12mg。
權利要求
一種雪膽素緩釋制劑，其特征在于是由以下重量比的組分組成的骨架釋放型的口服制劑 緩釋部分速釋部分雪膽素18g 6g羥丙基甲基纖維素50g聚乙二醇1600 20g三乙醇胺 6g硬脂酸鈉 5g 30g乳糖 50g微晶纖維素18g藥用碳酸鈣10g硬脂酸鎂 0.7g0.5g。
全文摘要
本發明涉及一種特殊劑型的天然抗菌藥物雪膽素的緩釋制劑。本發明所述的雪膽素緩釋制劑是由以下重量百分比的組分組成的膜控釋放型或/和骨架釋放型的口服制劑雪膽素5～20％、水不溶性藥用高分子材料30～65％、水溶性藥用高分子材料5～25％、常規輔料15～45％。本發明可以延緩雪膽素從藥物制劑中釋放、從而減少藥物吸收的峰谷現象，有利于維持穩定的血藥濃度。尤其是采用速釋+緩釋的釋藥模式時，口服后速釋部分快速釋放，有利于盡快地建立滿足治療需要的血藥濃度，而緩釋部分則可以在后續時間提供維持較為平穩的血藥濃度，減小血藥濃度的波動，更有利于疾病的治療。
文檔編號A61P31/04GK101829121SQ201010143999
公開日2010年9月15日 申請日期2007年2月13日 優先權日2007年2月13日
發明者任磊, 王娟, 王曙彩, 白麗梅, 韓穎 申請人:昆明四創藥業有限公司