專利名稱：一種阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗生素脂質體制劑，具體地說涉及一種阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑及其制法，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
阿莫西林鈉氟氯西林鈉為按1∶1比例組成的復合抗生素。阿莫西林為半合成的廣譜青霉素，屬氨基青霉素類，對革蘭陰性和陽性菌均有殺菌作用，其特點是廣譜，不耐青霉素酶。氟氯西林為半合成的異惡唑類青霉素，其特點是不易被青霉素酶所破壞，對產青霉素酶的耐藥金黃色葡萄球菌有殺菌作用。主要用于耐青霉素葡萄球菌感染，但革蘭陰性菌對氟氯西林耐藥。兩者的抗菌作用機制與青霉素相同，均是通過與細菌青霉素結合蛋白(PBPs)結合，干擾細菌細胞壁的合成而起抗菌作用。阿莫西林鈉和氟氯西林鈉聯合后，可起到對葡萄球菌產酶菌株和某些革蘭陰性菌敏感菌株的抗菌作用。適用于敏感菌引起的呼吸道感染、消化道感染、泌尿道感染、皮膚軟組織感染、骨和關節感染、口腔及耳鼻喉感染等。
阿莫西林鈉氟氯西林鈉復方制劑目前國內已有銷售，均為無菌粉末直接分裝制得，其存在一個共同的缺陷就是制劑穩定差，不能滿足有效期的質量要求。專利文獻CN101474176A披露了一種氟氯西林鈉阿莫西林鈉藥物組合物，包括阿莫西林鈉和氟氯西林鈉，二者重量分數比為5-1∶1-10，在無菌條件下直接分裝制得。該方法只是簡單的將二者混合分裝，并沒有對活性成分阿莫西林鈉和氟氯西林鈉進行相應的保護，導致產品穩定性差，嚴重影響了臨床療效。
發明內容
普通工藝所制備的該注射劑，物理和化學穩定性差，長期存放藥品質量會下降而且還會生成一些雜質，帶來毒副作用，給臨床使用留下了隱患。如果能夠篩選一些特定輔料和制備工藝，增加本品的穩定性，將會給臨床使用帶來很大的安全性。本著此意，本發明人通過查閱大量的文獻資料和進行艱苦的試驗篩選論證，最終完成了本發明。
制備脂質體注射劑常用的膜材料為磷脂和附加劑，其中磷脂通常可選用天然磷脂和合成磷脂，所述天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一種或幾種；所述合成磷脂為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一種或幾種。常用附加劑的膜材料有膽固醇、十八胺、磷脂酸。用于制備脂質體注射劑的膜材料還有磷脂酰乙醇胺、膽固醇乙脂、谷載醇、牛膽酸鈉、磷脂酰絲胺酸、硬脂酰胺、單硬脂酰磷脂酸、單硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二鯨蠟基磷酸鹽(DCP)、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、單棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺。附加劑一般用來調節膜結構，改變荷電性質，如膽固醇能使脂質體雙分子層膜固化，從而減少自由基的生成，降低了氧化水平，使脂質體穩定性顯著增強。
不受理論限制，本發明人出乎意料地發現了將大豆卵磷脂、膽固醇兩種材料進行組合，具有意想不到的效果，從而獲得了穩定性優良的脂質體，其具有良好的制劑穩定性，凍干過程中脂質體不會因脫水、融合、冰晶生成等發生破裂，水化復溶后，脂質體同樣保持良好的包封率。
本發明技術方案如下 一種阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑，由阿莫西林鈉、氟氯西林鈉、脂質體載體、凍干支持劑和任選存在的防腐劑組成，其中所述的脂質體載體為大豆卵磷脂和膽固醇。
本發明所述的阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑，其中阿莫西林鈉和氟氯西林鈉是重量比1∶1的無菌混合物。
本發明所述的阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑，各組分重量份數為阿莫西林鈉1份，氟氯西林鈉1份，大豆卵磷脂2-10份，膽固醇0.5-6份，凍干支持劑2～20份，防腐劑0～2份。
作為本發明一優選實施方案，上述各組分重量份數為阿莫西林鈉1份，氟氯西林鈉1份，大豆卵磷脂4-6份，膽固醇0.8-1.5份，凍干支持劑5～10份，防腐劑0～0.7份。
上述所述的阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑，其中所述的凍干支持劑選自氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、甘氨酸、山梨醇、海藻糖、右旋糖苷中的一種或多種，優選為葡萄糖和甘露醇的重量比1∶1的混合物。
上述所述的阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑，其中所述的防腐劑選自苯酚、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、苯甲酸鈉、溴烷胺中的一種或多種，優選為苯甲酸鈉。
本發明還提供了一種制備阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑的方法，具體步驟包括 (1)將大豆卵磷脂和膽固醇溶解于有機溶劑中，置于旋轉薄膜蒸發儀上減壓除盡有機溶劑，獲得了磷脂膜，加入緩沖鹽溶液攪拌溶解，獲得空白脂質體溶液； (2)將阿莫西林鈉和氟氯西林鈉溶解于注射用水中，與所制得的空白脂質體溶液混合均勻，保溫50～70℃狀態下超聲處理40-60分鐘，再加入凍干支持劑、防腐劑充分溶解后，過濾； (3)將上述步驟(2)所得溶液進行噴霧干燥，無菌條件下進行分裝，制得阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑。
上述所述的制備方法中，有機溶劑選自乙醇、異丙醇、甲醇、丁酮、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或醋酸乙酯中的一種或幾種，優選為體積比為3∶1的異丙醇和乙醇的混合溶劑。
上述所述的制備方法中，緩沖鹽溶液可以為磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液中的一種，優選為pH值為5.6的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液。
本發明提供的阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑優點如下 (1)穩定性高活性成分阿莫西林鈉和氟氯西林鈉被包裹于脂質體內，長期放置后各項檢測指標均沒有明顯變化，極大提高了穩定性； (2)包封率高本發明的脂質體制劑的包封率通常為83％-90％，最高可達到93％，顯著地高于按照常規方法制備的其他脂質體制劑，長期放置不會發生滲漏現象，保證了產品質量； (3)副作用小脂質體載體體內降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治療指數、降低藥物毒性和減少藥物副作用； (4)制備簡單本發明選用混合有機溶劑，與使用單一有機溶劑相比，溶解性能更好，溶解更快，并且更容易減壓蒸發除去。
具體實施例方式 以下實施例均是為了對本發明制備工藝及所制備樣品的優越性進行的進一步解釋說明，不可理解為對本發明做了進一步權利限制。
實施例1阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑制備 處方(規格0.5g) 阿莫西林鈉25g 氟氯西林鈉25g 大豆卵磷脂100g 膽固醇20g 葡萄糖62.5g 甘露醇62.5g 苯甲酸鈉 2.5g 制備過程 (1)將100g大豆卵磷脂和20g膽固醇溶解于800ml體積比為3∶1的異丙醇和乙醇的混合溶劑中，置于旋轉薄膜蒸發儀上減壓除盡有機溶劑，獲得了磷脂膜，加pH值5.6枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液500ml攪拌溶解，獲得空白脂質體溶液； (2)將25g阿莫西林鈉和25g氟氯西林鈉溶解于300ml注射用水中，與所制得的空白脂質體溶液混合均勻，保溫70℃狀態下超聲處理40分鐘，再加入62.5g葡萄糖和62.5g甘露醇、2.5g苯甲酸鈉充分溶解后，用0.45μm微孔濾膜過濾； (3)將上述步驟(2)所得溶液進行噴霧干燥，無菌條件下進行分裝成100瓶，制得阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑。
實施例2阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑制備 處方(規格1.0g) 阿莫西林鈉50g 氟氯西林鈉50g 大豆卵磷脂300g 膽固醇75g 葡萄糖250g 甘露醇250g 苯甲酸鈉 35g 制備過程 (1)將300g大豆卵磷脂和75g膽固醇溶解于1500ml體積比為3∶1的異丙醇和乙醇的混合溶劑中，置于旋轉薄膜蒸發儀上減壓除盡有機溶劑，獲得了磷脂膜，加入pH值5.6枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液800ml攪拌溶解，獲得空白脂質體溶液； (2)將50g阿莫西林鈉和50g氟氯西林鈉溶解于500ml注射用水中，與所制得的空白脂質體溶液混合均勻，保溫50℃狀態下超聲處理60分鐘，再加入250g葡萄糖和250g甘露醇、35g苯甲酸鈉充分溶解后，用0.45μm微孔濾膜過濾； (3)將上述步驟(2)所得溶液進行噴霧干燥，無菌條件下進行分裝成100瓶，制得阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑。
實施例3阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑制備 處方(規格2.0g) 阿莫西林鈉100g 氟氯西林鈉100g 大豆卵磷脂500g 膽固醇120g 葡萄糖350g 甘露醇350g 苯甲酸鈉 30g 制備過程同實施例2，制得阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑。
實施例4阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑制備 處方(規格3.0g) 阿莫西林鈉200g 氟氯西林鈉200g 大豆卵磷脂800g 膽固醇300g 葡萄糖500g 甘露醇500g 制備過程同實施例2，制得阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑。對比實施例1-4各處方組分及其重量份數如表1。
表1對比例處方組成 按以上處方組分制備阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑，制備方法同實施例1。
試驗例1脂質體的考察 將實施例1-4和對比例1-4中所制備的樣品進行質量考察，主要進行脂質體形態觀察、粒徑測定和脂質體包封率測定。
其中脂質體形態和粒徑測定采用光學顯微鏡法和statistica5.0統計軟件運算觀察約2000粒求平均值。包封率測定采用柱層析分離結合分光光度法測定，該方法操作步驟為用柱層析分離將藥物溶液中的脂質體分離出來，利用表面活性劑破壞脂質體雙分子層，使藥物釋放出來后再以紫外分光光度法與標準品對照計算出包封率。
各項結果統計如下表2 表2脂質體的考察 以上結果充分說明了本發明實施例1-4制備的脂質體效果很好，形態規則，粒徑大小適合于注射劑，包封率較高，證明了本發明的實際可行性。
試驗例2穩定性考察 將本發明實施例1-4、對比例1-4制備的樣品和天津華津制藥有限公司生產的注射用阿莫西林鈉氟氯西林鈉分別于高溫40℃、相對濕度75％條件下加速試驗6個月，分別在第0、1、2、3、6個月末取樣，檢測各項指標的變化，結果本發明實施例制備的樣品各項檢測指標均無明顯變化，而對比例1-4和上市制劑加速6個月后有關物質明顯增加，含量明顯降低，復溶后澄清度不符合規定。說明了本發明在增加產品穩定性方面的優越性。
本發明的上述描述旨在用作說明，而不是限制。對本領域技術人來說，可以進行本文所述實施方案中的多種變化或修改。在沒有脫離本發明的范圍或精神內可以得到這些變化。
權利要求
1.一種阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑，由阿莫西林鈉、氟氯西林鈉、脂質體載體、凍干支持劑和任選存在的防腐劑組成，其中所述的脂質體載體為大豆卵磷脂和膽固醇。
2.根據權利要求1所述的阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑，其特征在于阿莫西林鈉和氟氯西林鈉是重量比1∶1的無菌混合物。
3.根據權利要求1-2任一所述的阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑，其特征在于各組分重量份數為阿莫西林鈉1份，氟氯西林鈉1份，大豆卵磷脂2-10份，膽固醇0.5-6份，凍干支持劑2～20份，防腐劑0～2份。
4.根據權利要求3所述的阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑，其特征在于各組分重量份數為阿莫西林鈉1份，氟氯西林鈉1份，大豆卵磷脂4-6份，膽固醇0.8-1.5份，凍干支持劑5～10份，防腐劑0～0.7份。
5.根據權利要求1-4任一所述的阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑，其中所述的凍干支持劑選自氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、甘氨酸、山梨醇、海藻糖、右旋糖苷中的一種或多種，優選為葡萄糖和甘露醇的重量比1∶1的混合物。
6.根據權利要求1-5任一所述的阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑，其中所述的防腐劑選自苯酚、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、苯甲酸鈉、溴烷胺中的一種或多種，優選為苯甲酸鈉。
7.一種制備權利要求1-6任一所述的阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑的方法，具體步驟包括
(1)將大豆卵磷脂和膽固醇溶解于有機溶劑中，置于旋轉薄膜蒸發儀上減壓除盡有機溶劑，獲得了磷脂膜，加入緩沖鹽溶液攪拌溶解，獲得空白脂質體溶液；
(2)將阿莫西林鈉和氟氯西林鈉溶解于注射用水中，與所制得的空白脂質體溶液混合均勻，保溫50～70℃狀態下超聲處理40-60分鐘，再加入凍干支持劑、防腐劑充分溶解后，過濾；
(3)將上述步驟(2)所得溶液進行噴霧干燥，無菌條件下進行分裝，制得阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑。
8.根據權利要求7所述的阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑選自乙醇、異丙醇、甲醇、丁酮、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或甲酸乙酯中的一種或幾種，優選為體積比為3∶1的異丙醇和乙醇的混合溶劑。
9.根據權利要求7所述的阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑的制備方法，其特征在于其中所述的緩沖鹽溶液可以為磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液中的一種，優選為pH值為5.6的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液。
全文摘要
本發明提供一種阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物脂質體注射劑，由阿莫西林鈉、氟氯西林鈉、脂質體載體、凍干支持劑和任選存在的防腐劑組成，其中所述的脂質體載體為大豆卵磷脂和膽固醇。本發明的脂質體注射劑具有良好的制劑穩定性，凍干過程中脂質體不會因脫水、融合、冰晶生成等發生破裂，水化復溶后，脂質體同樣保持良好的包封率。
文檔編號A61K9/127GK101810610SQ20101014901
公開日2010年8月25日 申請日期2010年4月19日 優先權日2010年4月19日
發明者楊明貴 申請人:海南美蘭史克制藥有限公司