專利名稱：復方利多卡因乳膏及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種醫用乳膏及其制備方法。
背景技術：
傳統的復方利多卡因乳膏需要添加滲透劑，如氮酮和表面活性劑如吐溫80等。其目的是破壞皮膚表皮組織以增加皮下的滲透效果。但是這樣對皮膚是有損害的，不能達到安全用藥的目的。吐溫80具有很強的破裂細胞膜的作用而引起刺激性，醫學界證實，吐溫80會引起過敏反應，包括休克，呼吸困難，低血壓，血管性水腫，風疹等過敏樣反應癥狀。這些不良反應在人的臨床實驗可以十分嚴重，有死亡報道。因此，使用吐溫80是有嚴格限制條件的，它是一種有潛在不安全性的輔料，使用不當會對人的健康造成很大影響。由此而產生的毒副反應將會超過產品本身帶來的益處。
傳統的復方利多卡因乳膏生產工藝存在以下缺陷 1、能源消耗多。
利多卡因與丙胺卡因需要在水浴鍋中進行混合，加熱至80度的溫度，然后還需在水浴鍋的夾層中通入冷卻水冷卻，這個過程需要配備加熱循環系統、冷卻水循環系統。設備投資巨大，生產周期長，人工操作復雜影響生產效率。而且電能消耗大，生產成本較高。
2、原材料浪費多。
傳統工藝中聚氧乙烯氫化蓖麻油投料方法是將聚氧乙烯氫化蓖麻油的儲存容器與攪拌容器連接，經真空吸入將物料經輸送管道導入。每次輸送物料都會使管道內遺留一些殘留物，造成了原料的浪費。
3、生產周期長。
傳統工藝的生產周期通常需要2個工作日，所用的卡波姆與純化水是在當天不停的攪拌下浸泡時間長達5-7個小時，尚需進行溶解性能檢驗。生產效率低。
4、工藝控制有難度，影響產品穩定性。
傳統的復方利多卡因乳膏是先在卡波姆的水溶液中添加氫氧化鈉使其互溶，然后再加入利多卡因于丙胺卡因的低熔混合物，最后再加氫氧化鈉溶液進行調節Ph值，但氫氧化鈉溶液加入卡波姆的水溶液進行混合時，加入速度、攪拌速度、時間控制、人員等因素是否操作得當將直接影響混合后的溶液粘度值。粘度或高或低均將會影響產品的乳化效果和滲透性能。
發明內容
本發明的目的是提供一種復方利多卡因乳膏及其制備方法，要解決現有的復方利多卡因乳膏生產過程中能耗高，生產周期長，生產效率低，產品質量不穩定及臨床應用安全性的技術問題。
為實現上述目的，本發明采用如下技術方案 這種復方利多卡因乳膏，每10公斤中含有以下按重量計算的組分 利多卡因 50g～1000g； 丙胺卡因 50g～1000g； 聚氧乙烯氫化蓖麻油10g～500g； 卡波姆 10g～300g； 氫氧化鈉 40g～200g； 純化水加至10kg。
所述復方利多卡因乳膏，每10公斤中含有以下按重量計算的組分 利多卡因 250g； 丙胺卡因 250g； 聚氧乙烯氫化蓖麻油190g； 卡波姆934NF 100g； 氫氧化鈉 40g； 純化水 加至10kg。
這種復方利多卡因乳膏的制備方法，其步驟如下 步驟1，預先將卡波姆934加純化水浸泡至少十小時； 步驟2，將利多卡因與丙胺卡因以1︰1重量比投入攪拌容器中，在常溫下攪拌混合為低熔的共溶混合物； 步驟3，將聚氧乙烯氫化蓖麻油直接加入上述攪拌容器中，與低熔的共溶混合物攪拌均勻，成為油包水的油相混合物； 步驟4，將預先浸泡好的卡波姆934與步驟3中形成的油相混合物混合，攪拌成水包油混合物； 步驟5，在上述攪拌容器中加入8%～40%氫氧化鈉溶液，強力攪拌10-20分鐘，使混合物的pH值達到9以上； 步驟6，在攪拌容器中加入余量純化水至配方量，攪拌均勻成乳膏； 步驟7，用均質器均質5分鐘，使乳膏穩定； 步驟8，檢測乳膏的質量后，灌裝。
與原有技術相比本發明具有以下特點和有益效果 1、本發明改變以往靠添加滲透劑、表面活性劑進行滲透皮膚的做法，不含滲透劑、表面活性劑，也不含抗菌劑及激素類成分。在復方利多卡因結構中利用了常溫下利多卡因與丙胺卡因1比1的重量比混合物料時熔點降低特點，即在常溫下由固態混合變成了液態，這種液態混合物先于蓖麻油混合形成油包水的混合物，再與水混合能形成以水為基質的水包油的狀態，水包油特殊形式的存在，通過釋放堿基形式的利多卡因和丙胺卡因到皮下層深達5mm的深度，從而改變了油包水不能滲透皮膚的難題。在皮層痛覺感受器和神經末梢處積聚通過阻滯神經沖動產生和傳導所需的離子流而穩定神經細胞，而達到皮層的麻醉作，對皮膚無腐蝕、無刺激作用，增強了臨床使用安全性，特別適合于兒童患者和臉部美容患者使用。
2、本發明中，利多卡因和丙胺卡因在攪拌容器中與聚氧乙烯氫化蓖麻油在常溫下攪拌混合，在能保證其常溫下為液體并混合均勻的前提下，克服了傳統工藝必須加熱至80度的技術偏見，省去了水浴加熱和用水冷卻的設備投資，避免了由水浴升溫、冷卻循環降溫帶來的能耗增加。本發明對卡波姆提前一天進行浸泡，保證了卡波姆與水充分分散、互溶，增強了乳化效果，生產當天即可直接使用，減少7小時的攪拌時間這一環節。本發明通過對生產工藝步驟的改進，工藝操作簡單，易于控制，進一步節省了生產時間，縮短了生產周期，使整個生產周期(除灌裝)在半天內完成，生產效率提高3倍以上，也大幅降低了生產成本。
3、本發明中，聚氧乙烯氫化蓖麻油人工加入攪拌容器中，與利多卡因與丙胺卡因的低共溶物混合為油包水的混合物，不需要另備輸送管道，可減少了真空設備運轉、倒料操作、清洗等工序，杜絕了設備、管道輸送原料時浪費現象。僅杜絕各種浪費，僅此即可提高成品收率5個百分點。所有與原料接觸的容器、管道所剩少量殘留物均不用清洗，使用塑料薄膜密封直至下一批次使用。減少不必要的設備管道清洗操作，同時大大降低因清洗殘留物所帶來的環境污染等。總之，本發明中廢棄物少，生產無污染。具有操作簡單、安全、環保等特點。
4、本發明中采取先將利多卡因、丙胺卡因及氫化蓖麻油的油包水混合物直接投入侵泡的卡波姆水溶液中，不需要對加入的時間、速度、攪拌及人工操作提出要求或進行控制，亦能保證產品的質量穩定性。同樣提高的生產效率，降低了生產成本。
5、本發明中的有效成分利多卡因與丙胺卡因兩種酰胺類藥物均具有抗菌作用，但復方利多卡因乳膏中利多卡因與丙胺卡因兩種物質1比1重量比混合后以水包油的形式存在經調ph值為9的堿性狀態下的抗菌作用比單一成分的抗菌性能要強得多。可快速、顯著殺死金黃色葡萄球菌、大腸埃希氏菌等。
6、本發明能夠使藥物自身無細菌生長且對泌尿系統的菌種具有抗菌作用。可降低臨床醫療操作帶來的細菌感染的風險。
本發明的復方利多卡因乳膏穩定性考察試驗如下 考察項目性狀(外觀、均勻性及分層現象)、粒度、有關物質、含量測定。
試驗依據中國藥典2000年版二部附錄ⅪⅩC和所附質量標準中規定的方法進行。
一、加速試驗 上市包裝藥用鋁管 儀器101-2型電熱鼓風干燥箱。
條件溫度30℃±2℃，相對濕度60%±5%。
取樣品，按上市包裝置于調溫調濕箱內6個月，分別于0、1、2、3、6月取樣測定各項指標，結果見表1、2。
結論結果表明，加速試驗6個月三批樣品各項指標均符合規定，與0時間比較均無明顯變化。
二、長期試驗 上市包裝藥用鋁管 條件溫度25℃±2℃，相對濕度60%±5%。
取本品，按上市包裝在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±5%條件下放置，按0、3、6、9、12、18月取樣，測定各項指標，結果見表3、4。
結論結果表明，本品經長期試驗18個月，各項指標均符合規定，與0時間比較均無明顯變化。
三、結論 六批樣品經加速試驗6個月，各項指標與0時間比較均無明顯變化；經長期試驗18個月，各項指標與0時間比較均無明顯變化。
復方利多卡因乳膏的抗菌效果評估 1、材料與方法 1.1藥品復方利多卡因乳膏產品批號030508、批準文號H20063466 1.2菌株來源6株質控標準菌株ATCC27853銅綠假單胞菌、ATCC700603肺炎克雷伯菌、ATCC29212、ATCC25922大腸埃希菌、ATCC25923金黃色葡萄球菌、ATCC35218；7株分離于北京紫光制藥有限公司中斷尿培養陽性菌株銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、糞腸球菌、大腸埃希菌(ESBL)、屎腸球菌、屎腸球菌(耐萬古2型)、鮑氏不動桿菌。
1.3試劑營養瓊脂批號20030122 1.4方法在6株ATCC菌株和以下的7例臨床分離株金黃色葡萄球菌，ESBL大腸桿菌，綠膿假單胞菌，泛耐藥鮑氏不動桿菌，屎腸球菌，糞腸球菌，耐萬古2型屎腸球菌中，進行了體外實驗。所測試的菌與復方利多卡因乳膏作用兩小時前后對照，并記錄處理后24小時培養結果，計算抑菌率。
2、結果與控制生長相比，使用復方利多卡因乳膏兩小時內，就可以快速顯著地殺死所有被測試的菌株，見表6
本發明的復方利多卡因乳膏對家兔完整皮膚及破損皮膚進行刺激性試驗如下 1、單次給藥取6只動物按體重隨機分為2組，每組3只，其中一組為完整皮膚，另一組為破損皮膚。實驗前24小時，于家兔背部脊柱兩側脫毛，脫毛面積每側約50cm2，破損皮膚組用 8 號滅菌針頭將家兔背部脊柱兩側脫毛部位已消毒的皮膚各劃“#”字形創面，橫豎長度各約2cm(每側三個“#”)深度以滲血為宜，致皮膚損傷過程中應使脊柱左右兩側皮膚破損程度一致。兩組家兔背部左側均涂抹復方利多卡因乳膏1.0g，背部右側均涂抹賦形劑1.0g。用油紙、紗布包扎，膠布固定24小時后用溫水冼凈，觀察去除受試物后1、24、48、72小時受試部位皮膚反應情況。
2、多次給藥取6只家兔，分組、備皮標準及受試物用量同單次給藥。每日涂抹給藥1次，用油紙、紗布包扎，膠布固定6小時，連續7天，每日觀察受試部位皮膚反應情況。
由表7可見，家兔受試部位在去除藥物后1、24、48、72小時，對完整皮膚及破損皮膚均無刺激作用。(根據皮膚刺激反應強度評價標準，分值＜0.5，為無刺激性) 由表8可見，家兔連續涂抹復方利多卡因乳膏7天，對完整皮膚及破損皮膚均無刺激作用。說明復方利多卡因乳膏單次或多次局部應用于家兔完整皮膚及破損皮膚均無刺激作用，臨床使用安全性高。
對本產品的兩個規格6批樣品(5g批號030508、030510、030512；30g批號030514、030516、030518)及丙胺卡因和鹽酸利多卡因對照品進行了質量試驗，試驗結果如下 (1)性狀6批樣品均為白色乳膏。
(2)鑒別6批樣品化學鑒別與氯化鈷試液均逐漸產生亮綠色，并產生細小的沉淀。高效液相鑒別6批樣品兩主峰保留時間與丙胺卡因對照品和利多卡因對照品兩主峰保留時間基本一致。
(3)有關物質檢查 經流動相和波長選擇，確定本品有關物質檢查的液相色譜條件為檢測器UVIS200；泵Alltech426HPLCPump；色譜柱AlltimaC18(250mm×4.6mm)；以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-磷酸鹽緩沖溶液(pH8.0)(7525)為流動相；檢測波長235nm。
在此色譜條件下流動相無吸收，輔料略有吸收，但兩主峰與輔料和各雜質峰分離度良好。降解試驗表明本品在酸、堿、水、氧化等條件下均不穩定，在原有雜質存在的情況下，又有新雜質生成，主峰與相鄰雜質峰分離度良好，可見在此色譜條件可以對本品有關物質進行準確測定。有關物質溶液穩定性試驗表明本品溶液在8小時內穩定。
丙胺卡因和利多卡因混合線性關系試驗表明丙胺卡因在3.306～7.084μg/ml范圍內，利多卡因在3.048～7.112μg/ml范圍內樣品濃度與峰面積呈良好線性關系。有關物質精密度試驗表明精密度良好。在此色譜及儀器條件下對利多卡因的最小檢出量為10ng。
根據以上方法學的研究對本品的有關物質含量進行了測定，結果6批樣品有關物質均小于2.0%。
(4)其他檢查項 6批樣品堿度測定結果均在9.0～11.0之間，粒度檢查、微生物限度和裝量檢查均符合規定。
(5)含量測定 儀器、色譜條件及系統適應性試驗同有關物質項下。穩定性試驗表明溶液在8小時內穩定。精密度試驗表明精密度良好。丙胺卡因和混合線性關系試驗表明丙胺卡因在30.36～70.84μg/ml范圍內，利多卡因在29.88～69.72μg/ml范圍內樣品濃度與峰面積呈良好線性關系。丙胺卡因的平均回收率100.3％，RSD%1.15；利多卡因的平均回收率100.6％，RSD%1.05。回收率良好，可見輔料對本品的含量測定幾乎沒有影響。
根據以上方法學的研究對本品進行了含量測定，結果6批樣品含量測定結果均在90.0%～110.0%之間。
以上試驗結果表明，在按本發明的生產工藝連續制備6批中試樣品中。工藝重現性好，所得產品經全檢均符合規定。
下面結合附圖對本發明做進一步詳細的說明。
圖1是本發明生產工藝的流程圖。
具體實施例方式 一種復方利多卡因乳膏每10公斤中含有以下按重量計算的組分 利多卡因 50g～1000g； 丙胺卡因50g～1000g； 聚氧乙烯氫化蓖麻油10g～500g； 卡波姆 10g～300g； 氫氧化鈉 40g～200g； 純化水 加至10kg。
復方利多卡因乳膏最佳實施例每10公斤中含有以下按重量計算的組分 利多卡因 250g； 丙胺卡因 250g； 聚氧乙烯氫化蓖麻油190g； 卡波姆934NF 100g； 氫氧化鈉 40g； 純化水加至10kg； 本發明的工作過程參見圖1所示一種復方利多卡因乳膏的制備方法，其步驟如下 步驟1，預先將卡波姆934加純化水浸泡至少10小時； 步驟2，將堿基利多卡因與堿基丙胺卡因以1︰1重量比投入攪拌容器中，在常溫下攪拌混合為低熔的共溶混合物； 步驟3，將聚氧乙烯氫化蓖麻油直接加入上述攪拌容器中，與低熔的共溶混合物攪拌均勻，成為油包水的油相混合物； 步驟4，將預先浸泡好的卡波姆934與步驟3中形成的油相混合物混合，攪拌成水包油混合物； 步驟5，在上述攪拌容器中加入8%～40%氫氧化鈉溶液，強力攪拌10-20分鐘，使混合物的pH值達到9以上； 步驟6，在攪拌容器中加入余量純化水至配方量，攪拌均勻成乳膏； 步驟7，用均質器均質5分鐘，使乳膏穩定； 步驟8，檢測乳膏的質量后，灌裝。
權利要求
1.一種復方利多卡因乳膏，其特征在于每10公斤中含有以下按重量計算
的組分
利多卡因 50g～1000g；
丙胺卡因 50g～1000g；
聚氧乙烯氫化蓖麻油 10g～500g；
卡波姆10g～300g；
氫氧化鈉 40g～200g；
純化水加至10kg。
2.根據權利要求1所述的復方利多卡因乳膏，其特征在于每10公斤中含有以下按重量計算的組分
利多卡因 250g；
丙胺卡因 250g；
聚氧乙烯氫化蓖麻油 190g；
卡波姆934NF 100g；
氫氧化鈉40g；
純化水 加至10kg。
3.一種權利要求1～2所述復方利多卡因乳膏的制備方法，其特征在于步驟如下
步驟1，預先將卡波姆934加純化水浸泡至少四小時；
步驟2，將堿基利多卡因與堿基丙胺卡因以1︰1重量比投入攪拌容器中，在常溫下攪拌混合為低熔的共溶混合物；
步驟3，將聚氧乙烯氫化蓖麻油直接加入上述攪拌容器中，與低熔的共溶混合物攪拌均勻，成為油包水的油相混合物；
步驟4，將預先浸泡好的卡波姆934與步驟3中形成的油相混合物混合，攪拌成水包油混合物；
步驟5，在上述攪拌容器中加入8%～40%氫氧化鈉溶液，強力攪拌10-20分鐘，使混合物的pH值達到9以上；
步驟6，在攪拌容器中加入余量純化水至配方量，攪拌均勻成乳膏；
步驟7，用均質器均質5分鐘，使乳膏穩定；
步驟8，檢測乳膏的質量后，灌裝。
全文摘要
一種復方利多卡因乳膏及其制備方法，復方利多卡因乳膏每10公斤中含有以下按重量計算的組分堿基利多卡因50g～1000g；堿基丙胺卡因50g～1000g；聚氧乙烯氫化蓖麻油10g～500g；卡波姆10g～300g；氫氧化鈉40g～200g；純化水加至10kg。本發明在不含滲透劑、表面活性劑成分情況下，通過釋放堿基形式的利多卡因和丙胺卡因到皮下層深達5mm，增強了臨床使用安全性，特別適合于兒童患者和臉部美容患者使用。本發明通過對生產工藝步驟的改進，使生產操作變得簡單易行，產品質量易于控制，增強了產品穩定性。整個生產周期僅為半天，生產效率提高3倍以上，且節省了原料，降低了生產成本。
文檔編號A61P31/04GK101816642SQ20101017938
公開日2010年9月1日 申請日期2010年5月21日 優先權日2010年5月21日
發明者鮑亞華 申請人:鮑亞華