注射用阿奇霉素組合物凍干粉針的制作方法

專利名稱：注射用阿奇霉素組合物凍干粉針的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及到一種大環內酯類抗生素，更具體的說為一種注 射用阿奇霉素組合物凍干粉針。
背景技術：
阿奇霉素為15元環大環內酯類，即氮內酯類的第一個品種。其作用機制與紅霉素 相同，主要與細菌核糖體的50S亞單位結合，抑制依賴于RNA的蛋白合成。本品對化膿性鏈 球菌、肺炎鏈球菌及流感桿菌具良好抗菌作用，對葡萄球菌屬也具抗菌活性。阿奇霉素對葡 萄球菌屬、鏈球菌屬等革蘭陽性球菌的抗菌作用較紅霉素略差，對流感桿菌及卡他莫拉菌 的抗菌作用較紅霉素強4 8倍及2 4倍，對少數大腸桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬也可具 抑菌作用。阿奇霉素對消化鏈球菌屬等厭氧菌、肺炎支原體及沙眼衣原體等具良好抗微生 物作用。隨著對紅霉素衍生物的不斷開發，其系列產品得到了廣泛應用，使這一類藥物的 地位得到了全新的評價。在其上游產品硫氰紅霉素產能不斷擴展的形勢下，采用半合成法 生產的阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素、琥乙紅霉素生產線如雨后春筍紛紛建成，已成了這 一系列產品增長的亮點，阿奇霉素就是其中的佼佼者。新一代紅霉素藥物能有效地降低原藥物的降解，藥物在體內的穩定性和藥代動力 學也得到了改善，拓展了殺菌譜，同時降低了不良反應的發生率，經過廣泛的臨床，已得到 醫生、患者的認可。其中的阿奇霉素以其優勢顯示出對抗全身細菌感染的獨到之處，并占據 了該系列產品的主要市場。阿奇霉素是通過阻礙細菌轉肽過程，從而抑制蛋白質的合成達到抑菌作用的，藥 物對酸穩定，可廣泛分布到人體各組織器官中，而且對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性球菌、桿 菌及厭氧菌均有較強的作用，藥物在血液中和組織中的濃度高、半衰期長，適用于混合性感 染的治療。阿奇霉素血藥濃度為紅霉素的2 10倍，在組織中滲透深度強，為血藥濃度的 12 50倍，由于給藥劑量與次數相應減少，不良反應較低，更適合于少年兒童和對青霉素 藥物敏感患者使用。近年來，全球一些地區對普通紅霉素的敏感度已逐漸降到40%，從而延誤了疾病 的治愈，尤其在針對淋球菌株方面敏感率高達98. 04%，比普通青霉素高1倍多，因此也推 動了阿奇霉素的使用。隨著國際間交流加強，以及人文觀念的轉變，人類免疫缺陷感染及發 生率較多，非淋菌性尿道炎的發病率亦隨之增高，為此，美國FDA抗感染咨詢委員會已推薦 阿奇霉素用于敏感細菌所引起的呼吸道、泌尿生殖道、皮膚和軟組織等感染，而且該藥對肺 炎支原體、砂眼衣原體及梅毒螺旋體有很好的活性，由于對非復雜性淋病和衣原體尿道炎、 子宮頸炎治愈率達99%以上。阿奇霉素在我國的臨床成就得到了肯定，從而在全身抗感染用藥中占有重要的 地位，目前已成為大環內酯類抗生素中的領軍品種。阿奇霉素是近年開發生產的大環內 酯類抗生素，是在紅霉素化學結構上修飾后得到的一種廣譜抗生素。該品最初由南斯拉夫Sour Pliva公司研發后在該國最先上市，美國輝瑞公司授讓了全球開發權后，將其推向 全球市場。1990年9月該產品在英國上市，1991年底獲FDA批準在美國上市，商品名為 ZithromaX(希舒美)，該品于2005年10月專利期滿。但是由于阿奇霉素水溶性小，無法直接制成住著制劑，因而通常以口服劑臨床使 用，但口服劑生物利用度低，僅為40%作用。現有技術中已有了將阿奇霉素制成水溶性鹽， 如專利申請98124980公開了一種枸櫞酸與阿奇霉素形成的復鹽，專利03150874. X公開了 一種阿奇霉素水溶性磷酸鹽的制備方法，但該鹽的PH值偏低，復溶性和穩定性仍有待改 進。為此，本發明提供了一種復溶性、穩定性良好的阿奇霉素組合物凍干粉針。

發明內容
本發明的首要發明目的在于提供一種阿奇霉素組合物凍干粉針。本發明的第一發明目的在于提供該阿奇霉素組合物凍干粉針的制備方法。為了實現本發明之目的，采用的技術方案為本發明提供了一種注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，所述組合物由阿奇霉素、磷 酸和磷酸氫二鈉溶解于注射用水后凍干而成，其中，阿奇霉素、磷酸、磷酸氫二鈉的摩爾比 為 1 2 2. 05 0. 02 0. 1，優選為 1 2. 01 2. 05 0.05 0.1。本發明的第一優選方案為所述注射用阿奇霉素凍干粉針的主粒度為300 500nm，分布寬度為100 150nm ；優選主粒度為350 450nm，分布寬度為110 135nm。本發明還提供了該所述注射用阿奇霉素組合物凍干粉針制備方法(1)將阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水攪拌至全部溶解，用磷酸氫二 鈉調節PH，補加注射用水至阿奇霉素的濃度為0. 0068g/ml 0. 008g/ml ；(2)向步驟(1)配制的藥液中加入醫用活性炭，室溫攪拌15分鐘，過濾脫炭，濾液 測PH值、含量，分裝半加塞；(3)凍干a、反復預凍將凍干箱溫度降至0 4°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍干箱放置 15 30min，將凍干箱以20 30°C /min的速度降溫至-30 _20°C，然后1 4小時升溫 至-12 -8°C，保溫1 2小時；再將凍干箱以20 30°C /min的速度降溫至-35 _25°C， 然后0. 5 1小時升溫至-15 -12°C ；然后以30 40°C /min速度降溫至-55 _45°C， 保溫冷凍3 5小時；b、升華將預凍好的藥液抽真空，至15 20Pa，然后在10 15小時勻速緩慢將 凍干箱升溫至-15 -10°C，保溫5°C ；c、干燥將凍干箱以0. 2 0. 5°C /min勻速升溫至20°C，保溫干燥5小時，檢測合 格后包裝入庫。本發明的制備方法的第一優選技術方案為，步驟(3)的反復預凍的條件為將凍 干箱溫度降至2°C，分裝好的藥液在凍干箱放置20min，將凍干箱以20°C /min的速度降 溫至-20°C，然后2小時升溫至-10°C，保溫1小時；再將凍干箱以30°C /min的速度降溫 至-30°C，然后1小時升溫至_15°C ；然后以40°C /min速度降溫至_50°C，保溫冷凍3 4 小時。
本發明的制備方法的第二優選技術方案為步驟(3)b中的升華條件為抽真空至 18Pa，在12小時勻速緩慢將凍干箱升溫至_12°C。本發明的制備方法的第三優選技術方案為步驟(3)c中的干燥的條件為將凍干 箱以0. 25°C /min勻速升溫至20°C。本發明的制備方法的第四優選技術方案為步驟⑴中所述的pH為6 7。本發明的制備方法的第五優選技術方案為步驟(2)所述醫用活性炭用量為溶液 體積的0. 1%。下面對本發明的技術方案進行進一步的詳細說明本發明提供了 一種注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，該組合物凍干粉針由阿奇霉 素、磷酸和磷酸氫二鈉溶解于注射用水后凍干而成，所述阿奇霉素、磷酸、磷酸氫二鈉的摩 爾比為 1 2 2. 05 0. 02 0. 1，優選為 1 2. 01 2. 05 0.05 0.1。將本發明的注射用阿奇霉素凍干粉針經掃描電子顯微鏡，統計得本發明阿奇霉素 凍干粉針的主粒度為300 500nm，分布寬度為100 150nm ；優選主粒度為350 450nm， 分布寬度為110 135nm。本發明的阿奇霉素組合物凍干粉針的粒徑減小，但是其流動行依 然良好，經測量其休止角為26° 29°。其中，阿奇霉素與磷酸反應生成了阿奇霉素磷酸鹽制備而成，其中，阿奇霉素和磷 酸的摩爾比為1 2 2.1，優選1 2. 01 2. 05，在反應過程中需要磷酸足量或者過量 才可以保證阿奇霉素完全反應形成可溶性的阿奇霉素磷酸鹽，而阿奇霉素磷酸鹽本身的pH 值為5左右，未反應的磷酸進一步降低了阿奇霉素磷酸鹽的pH值，從而在靜脈注射使用時 產生刺激；因此，本發明在凍干粉針制劑中添加了磷酸氫二鈉對PH值進行控制，使pH控制 在6 7之間，更加適應了臨床靜脈注射的需要。同時，磷酸氫二鈉也是一種安全的藥用輔 料。同時，發明人也驚喜的發現，添加了磷酸氫二鈉的阿奇霉素磷酸鹽凍干粉針，具有更加 良好的穩定性。 現有技術中通常將阿奇霉素磷酸鹽制成0. 125 0. 33g/ml的溶液進行凍干，而本 發明人通過大量實驗發現，將阿奇霉素磷酸鹽制成0. 0068g/ml 0. 008g/ml的溶液，然后 進行冷凍干燥，可以很大程度的降低產品的粒徑，使主粒度減小，分布寬度變窄。從而使阿 奇霉素磷酸鹽的復溶性和穩定性得到進一步提高，更加適用與臨床應用的需要。在冷凍干燥的過程中，由于本發明將阿奇霉素磷酸鹽制成0. 0068g/ml 0. 008g/ ml的溶液，裝瓶后再進行冷凍干燥，溶液的體積大，容易發生瓶凍受熱不均的現象；因為， 樣品初溫越高，樣料液上下部分的溫度梯度越大，冰晶生長速度越慢。溶液若慢速降溫，則 形成冰晶比較粗大，冰界面由下向上推進的速度慢，溶液中溶質遷移時間充足，溶液表面凍 結層溶質積聚也就多。因而導致上表層的溶質往往較多，密度較高，而下底層密度較小，結 構疏松。同時，在不同的預凍溫度下凍結的樣品，干燥后支架孔徑大小有明顯差異。預凍溫 度愈低，支架孔隙直徑愈小。這種分層現象，在骨架差的制品上體現得最為明顯，或者底部 萎縮，或者中間斷層，或者頂部突起，或者頂部脫落一層硬殼。因此，本發明在凍干中采用常 規的方法凍干效果不理想。為此，發明人通過反復大量的研究發現，在預凍過程中采取反復 預凍法，即進行了降溫_升溫_降溫_再升溫_最后降溫的預凍過程，并且控制每個步驟的 溫度、時間、速率，從而克服了受熱不均的難題。本發明的阿奇霉素組合物凍干粉針，經實驗證實，其復溶性和穩定性較現有的阿奇霉素鹽類均有顯著復溶提高。本發明的具體實施方式
僅用于進一步解釋和說明本發明，并不對本發明的內容構 成限制。
具體實施例方式實施例1注射用阿奇霉素組合物凍干粉針的制備1.將阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水攪拌至全部溶解，用磷酸氫二 鈉調節PH為6. 5，補加注射用水至阿奇霉素的濃度為0. 0075g/ml ；其中，阿奇霉素、磷酸、磷 酸氫二鈉的摩爾比為1 2.05 0.05 0.1;2.向步驟1配制的藥液中加入醫用活性炭，室溫攪拌15分鐘，過濾脫炭，濾液測 PH值、含量，分裝20ml每支，半加塞；醫用活性炭用量為溶液體積的0. ；3.凍干a、反復預凍將凍干箱溫度降至4°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍干箱放置 30min，將凍干箱以30°C /min的速度降溫至_30°C，然后4小時升溫至_8°C，保溫1小時； 再將凍干箱以20°C /min的速度降溫至_35°C，然后0. 5小時升溫至-15°C ；然后以30 40°C /min速度降溫至-55°C，保溫冷凍3小時；b、升華將預凍好的藥液抽真空，至15Pa，然后在10小時勻速緩慢將凍干箱升溫 至-15°C，保溫 5°C ；c、干燥將凍干箱以0. 2 0. 5°C /min勻速升溫至20°C，保溫干燥5小時，檢測合 格后包裝入庫。將得到的阿奇霉素組合物凍干粉經掃描電子顯微鏡觀察、檢測，統計其主粒度為 350 480nm，分布寬度為100 150nm。同時測量其休止角為28°。實施例2注射用阿奇霉素組合物凍干粉針的制備1.將阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水攪拌至全部溶解，用磷酸氫二 鈉調節pH6，補加注射用水至阿奇霉素的濃度為0. 007g/ml ；其中，阿奇霉素、磷酸、磷酸氫 二鈉的摩爾比為1 2.05 0.05 0.1;2.向步驟1配制的藥液中加入醫用活性炭，室溫攪拌15分鐘，過濾脫炭，濾液測 PH值、含量，分裝20ml每支，半加塞；醫用活性炭用量為溶液體積的0. 1 %。3.凍干a、反復預凍將凍干箱溫度降至0°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍干箱放置 30min，將凍干箱以20°C /min的速度降溫至一20°C，然后2小時升溫至_8°C，保溫1小時； 再將凍干箱以30°C /min的速度降溫至_25°C，然后0. 5小時升溫至-12°C ；然后以40°C / min速度降溫至-45°C，保溫冷凍4小時；b、升華將預凍好的藥液抽真空，至18Pa，然后在12小時勻速緩慢將凍干箱升溫 至-15 -10°C，保溫 5°C ；c、干燥將凍干箱以0. 25。C /min勻速升溫至20°C，保溫干燥5小時，檢測合格后 包裝入庫。將得到的阿奇霉素組合物凍干粉經掃描電子顯微鏡觀察、檢測，統計其主粒度為 300 450nm，分布寬度為110 150nm。同時測量其休止角為27°。
實施例3注射用阿奇霉素組合物凍干粉針的制備1.將阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水攪拌至全部溶解，用磷酸氫二 鈉調節pH6. 5，補加注射用水至阿奇霉素的濃度為0. 0068g/ml ；其中，阿奇霉素、磷酸、磷酸 氫二鈉的摩爾比為1 2.04 0.05 0.1;2.向步驟1配制的藥液中加入醫用活性炭，室溫攪拌15分鐘，過濾脫炭，濾液測 PH值、含量，分裝20ml每支，半加塞；醫用活性炭用量為溶液體積的0. ；3.凍干a、反復預凍將凍干箱溫度降至2V，將步驟2中分裝的藥液在凍干箱放置20min， 將凍干箱以25°C /min的速度降溫至_25°C，然后3小時升溫至_10°C，保溫1. 5小時；再將凍干箱以25°C /min的速度降溫至_25°C，然后45分鐘升溫至_15°C ；然后以 40°C /min速度降溫至_50°C，保溫冷凍4. 5小時；b、升華將預凍好的藥液抽真空，至19Pa，然后在14小時勻速緩慢將凍干箱升溫 至-14°C，保溫 5°C ；c、干燥將凍干箱以0. 4°C /min勻速升溫至20°C，保溫干燥5小時，檢測合格后包 裝入庫。將得到的阿奇霉素組合物凍干粉經掃描電子顯微鏡觀察、檢測，統計其主粒度為 350 450nm，分布寬度為110 140nm。同時測量其休止角為27°。實施例4注射用阿奇霉素組合物凍干粉針的制備1.將阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水攪拌至全部溶解，用磷酸氫二 鈉調節pH6. 8，補加注射用水至阿奇霉素的濃度為0. 008g/ml ；其中，阿奇霉素、磷酸、磷酸 氫二鈉的摩爾比為1 2.03 0.05 0.1;2.向步驟1配制的藥液中加入醫用活性炭，室溫攪拌15分鐘，過濾脫炭，濾液測 PH值、含量，分裝20ml每支，半加塞；醫用活性炭用量為溶液體積的0. 1 %。3.凍干a、反復預凍將凍干箱溫度降至2°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍干箱放置 20min，將凍干箱以25 V /min的速度降溫至_25°C，然后3小時升溫至_12°C，保溫1. 5小 時；再將凍干箱以28°C /min的速度降溫至_35°C，然后1小時升溫至_15°C;然后以35°C / min速度降溫至-55°C，保溫冷凍3. 5小時；b、升華將預凍好的藥液抽真空，至16Pa，然后在12小時勻速緩慢將凍干箱升溫 至-13°C，保溫 5°C ；c、干燥將凍干箱以0. 45°C /min勻速升溫至20°C，保溫干燥5小時，檢測合格后 包裝入庫。將得到的阿奇霉素組合物凍干粉經掃描電子顯微鏡觀察、檢測，統計其主粒度為 350 450nm，分布寬度為110 150nm。同時測量其休止角為28°。實施例5注射用阿奇霉素組合物凍干粉針的制備1.將阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水攪拌至全部溶解，用磷酸氫二 鈉調節pH6. 8，補加注射用水至阿奇霉素的濃度為0. 0068g/ml ；其中，阿奇霉素、磷酸、磷酸 氫二鈉的摩爾比為1 2.02 0.08 0.1;2.向步驟1配制的藥液中加入醫用活性炭，室溫攪拌15分鐘，過濾脫炭，濾液測
7pH值、含量，分裝20ml每支，半加塞；醫用活性炭用量為溶液體積的0. 1 %。3.凍干a、反復預凍將凍干箱溫度降至3°C，將步驟2中分裝的藥液在凍干箱放置25min， 將凍干箱以28°C /min的速度降溫至_30°C，然后3小時升溫至_12°C，保溫1小時；再將凍 干箱以30°C /min的速度降溫至_35°C，然后35分鐘升溫至_15°C ；然后以40°C /min速度 降溫至-50°C，保溫冷凍3小時；b、升華將預凍好的藥液抽真空，至18Pa，然后在12小時勻速緩慢將凍干箱升溫 至-14°C，保溫 5°C ；c、干燥將凍干箱以0. 35°C /min勻速升溫至20°C，保溫干燥5小時，檢測合格后 包裝入庫。將得到的阿奇霉素組合物凍干粉經掃描電子顯微鏡觀察、檢測，統計其主粒度為 350 450nm，分布寬度為110 135nm。同時測量其休止角為27°。實驗例1復溶性本實驗取實施例1 5的產品，每個實施例產品制備2000瓶，每個實施例產品 隨機取200瓶分為4組，每組50瓶，按照表1所示時間靜置6 24個月(放置條件為 25°C 士2°C，相對濕度為 75% 士5% )。表1 復溶速度實驗流程實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5
0個月50瓶50瓶50瓶50瓶50瓶
6個月50瓶50瓶50瓶50瓶50瓶
12個月50瓶50瓶50瓶50瓶50瓶
24個月50瓶50瓶50瓶50瓶50瓶將每組產品在相同的條件下測定復溶的平均速度(每瓶加入20ml注射用水，將同 一型號振蕩器設置相同振動頻率60次/min)，實驗結果見表2。表2、復溶實驗結果實施例1實施例2實施例3實施例4實施例50個月(秒)1. 10 1.121. 141. 121.08
6個月(秒)1. 24 1.381. 221. 321.26
12個月(秒)1.98 2.021. 782. 102.14
24個月(秒)3. 06 2. 883. 102. 963. 04由表2可知，本發明制備的阿奇霉素組合物凍干粉針劑，其復溶效果良好，即使在 長期放置之后，其復溶仍良好。實驗例2復溶性比較試驗本實驗例比較了本發明的阿奇霉素組合物凍干粉針劑的復溶性能。對照組1 采用專利ZL03150874. X實施例1中的制備方法制備得到阿奇霉素磷酸 鹽，分裝成以阿奇霉素計的0. 15g/瓶，共制備2000瓶，隨機取200瓶分為4組，每組50瓶， 分別靜置6、12、24個月(放置條件為25°C 士2°C，相對濕度為75% 士5%)。采用實驗例相 同的測定條件，測得復溶的實驗結果如表3所示表3 復溶性對比試驗結果
實施例1對照組10 個月(秒) 1. 10 5. 026 個月(秒) 1. 24 7. 1412 個月(秒) 1. 98 9. 3824 個月(秒) 3.06 9.86由以上實驗結果可知，采用本發明的制備方法制得的阿奇霉素組合物凍干粉針的 復溶性明顯好于采用現有技術。實驗例3穩定性試驗對照組2 比較不添加磷酸氫二鈉的阿奇霉素組合物凍干粉針的穩定性將阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水攪拌至全部溶解，補加注射用水 至阿奇霉素的濃度為0.0075g/ml ；其中，阿奇霉素、磷酸摩爾比為1 2. 05;測定其PH值為 5. 5 ；后采用與實施例1相同的制備方法制備成凍干粉針。制備4000瓶，隨機取350瓶進行 穩定性試驗。1.高溫試驗取實施例1、對照組2所得的阿奇霉素凍干粉針，模擬上市包裝，置密封潔凈容器 中，于40°C溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，試 驗結果與0天比較。2.高濕度試驗取實施例1、對照組2所得的阿奇霉素凍干粉針，模擬上市包裝，置恒濕密閉容器 中，在25°C相對濕度90% 士5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重 點考察項目進行檢測，試驗結果與0天比較。3.強光照射試驗取實施例1、對照組2所得的阿奇霉素凍干粉針，模擬上市包裝，置密封潔凈容器 中，置于照度為45001x的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項 目進行檢測，結果與0天比較。影響因素試驗結果見下表4 表4:影響因素試驗結果
結果表明本品在模擬上市包裝的條件下，在高溫(40°C )下放置10天，除有關物 質略有增加，含量略有降低外，其他各項指標無明顯變化。在光照和高濕條件下各項指標均 無明顯變化。而采用相同制備方法、但未添加磷酸氫二鈉的對照組2中有關物質的量和含 量都有所增加，本實施例說明添加磷酸氫二鈉可增加產品的穩定性。實驗例4 穩定性試驗_加速實驗取實施例1、對照組2所得的阿奇霉素組合物凍干粉針、模擬上市包裝，置密封潔 凈容器中，于40°C溫度下放置6個月，在試驗期間分別于1、2、3、6個月末取樣一次，對各穩 定性重點考察項目進行檢驗，結果見表5。表5:加速試驗結果 由加速試驗結果可知，本品經加速試驗6個月考察，有關物質略有增加，含量略有 降低，但均好于對照組2的產品。本對本發明其它實施例所制備的阿奇霉素組合物無菌凍干粉針也進行了相同的 試驗，其獲得的結果相似。實驗例5:長期試驗取實施例1、對照組2所得阿奇霉素組合物無菌凍干粉針模擬上市包裝，置密封潔 凈容器中，在溫度6 °C 士 2 °C條件下放置36個月，在試驗期間分別于第3、6、9、12、18、24、36 個月末取樣一次，對各檢驗項目進行檢驗。試驗結果見下表6:表6 注射用阿奇霉素組合物無菌凍干粉針長期試驗考察結果
由長期試驗結果可知，本品經長期試驗24個月考察，各項指標均未發生明顯變 化，均在規定限度內。同時長期試驗24個月無菌、熱原和細菌內毒素檢查均符合規定。本對本發明其它實施例所制備的阿奇霉素組合物無菌凍干粉針也進行了相同的 試驗，其獲得的結果相似。
權利要求
一種注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，其特征在于，所述組合物由阿奇霉素、磷酸和磷酸氫二鈉溶解于注射用水后凍干而成，所述阿奇霉素、磷酸、磷酸氫二鈉的摩爾比為1∶2～2.05∶0.02～0.1，優選為1∶2.01～2.05∶0.05～0.1。
2.根據權利要求1所述的注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，其特征在于，所述注射用 阿奇霉素組合物凍干粉針的主粒度為300 500nm，分布寬度為100 150nm ；優選主粒度 為350 450nm，分布寬度為110 135nm。
3.根據權利要求1所述的注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，其特征在于，所述注射用 阿奇霉素組合物凍干粉針制備方法為(1)將阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水攪拌至全部溶解，用磷酸氫二鈉調 節PH，補加注射用水至阿奇霉素的濃度為0. 0068g/ml 0. 008g/ml ；(2)向步驟(1)配制的藥液中加入醫用活性炭，室溫攪拌15分鐘，過濾脫炭，濾液測pH 值、含量，分裝半加塞；(3)凍干a、反復預凍將凍干箱溫度降至0 4°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍干箱放置 15 30min，將凍干箱以20 30°C /min的速度降溫至-30 _20°C，然后1 4小時升溫 至-12 -8°C，保溫1 2小時；再將凍干箱以20 30°C /min的速度降溫至-35 _25°C， 然后0. 5 1小時升溫至-15 -12°C ；然后以30 40°C /min速度降溫至-55 _45°C， 保溫冷凍3 5小時；b、升華將預凍好的藥液抽真空，至15 20Pa，然后在10 15小時勻速緩慢將凍干 箱升溫至-15 -10°C，保溫5°C ；c、干燥將凍干箱以0.2 0. 5°C /min勻速升溫至20°C，保溫干燥5小時，檢測合格后 包裝入庫。
4.根據權利要求3所述的注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，其特征在于，步驟(3)的反 復預凍的條件為將凍干箱溫度降至2°C，分裝好的藥液在凍干箱放置20min，將凍干箱以 20°C /min的速度降溫至_20°C，然后2小時升溫至_10°C，保溫1小時；再將凍干箱以30°C / min的速度降溫至-30°C，然后1小時升溫至_15°C ；然后以40°C /min速度降溫至_50°C， 保溫冷凍3 4小時。
5.根據權利要求3所述的注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，其特征在于，步驟(3)升華 的條件為抽真空至18Pa，在12小時勻速緩慢將凍干箱升溫至_12°C。
6.根據權利要求3所述的注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，其特征在于，步驟(3)c干 燥為將凍干箱以0. 25°C /min勻速升溫至20°C。
7.根據權利要求3所述的注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，其特征在于，步驟(1)中所 述的pH為6 7。
8.根據權利要求3所述的注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，其特征在于，步驟(2)所述 醫用活性炭用量為溶液體積的0. 1%。
全文摘要
本發明涉及一種注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，所述組合物由阿奇霉素、磷酸和磷酸氫二鈉溶解于注射用水后凍干而成，所述阿奇霉素、磷酸、磷酸氫二鈉的摩爾比為1∶2～2.05∶0.02～0.1，優選為1∶2.01～2.05∶0.05～0.1，所述注射用阿奇霉素組合物凍干粉針的主粒度為300～500nm，分布寬度為100～150nm；優選主粒度為350～450nm，分布寬度為110～135nm。本發明的阿奇霉素組合物凍干粉針的復溶性、穩定性良好。
文檔編號A61K9/19GK101856335SQ201010221418
公開日2010年10月13日 申請日期2010年7月8日 優先權日2010年7月8日
發明者張明發, 李明華, 郭中明 申請人:山東羅欣藥業股份有限公司