一種布洛芬凍干粉針組合物及制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及含有布洛芬為主要藥效成分的注射用凍干組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 布洛芬是20世紀50年代和60年代，在開發治療類風濕關節炎的"超級阿司匹林" 過程中長期研宄的產物。布洛芬（Ibuprofen)為苯丙酸類非留體消炎鎮痛藥，具有較強的 解熱、鎮痛、抗炎、抗風濕作用且胃腸道副作用較輕、耐受性好。是目前廣泛使用的解熱鎮痛 藥。目前布洛芬的制劑有注射劑、片劑、干混懸劑、顆粒劑、滴劑、泡騰劑口崩片及軟膏、凝膠 等劑型。布洛芬注射劑主要為不能口服的住院患者解除疼痛和退熱。布洛芬不溶于水，為 增加布洛芬的水溶性，美國專利US6727286公開了一種布洛芬注射液，該注射液由布洛芬 和精氨酸組成，但其中布洛芬注射液對高溫和光照較，敏感，易分解，影響布洛芬注射液的 澄清度和穩定性。冷凍真空干燥是制劑藥品常用的一種干燥方法，簡稱凍干。冷凍干燥是 保持物質不致腐敗變質的方法之一。制劑藥品的冷凍干燥就是把液態的藥品預先降溫凍結 成固體。然后在真空條件下使凍結的水分以水蒸氣的形態從固體中升華出來，而藥品的有 效成分剩留在凍結時的冰架子中，因此制劑藥品干燥后的體積不變、疏松多孔。
[0003] 中國專利CN 102488662 A公開了一種注射用精氨酸布洛芬粉針劑的制備方法，該 注射用粉針制劑有精氨酸和布洛芬組成，然而該注射用精氨酸布洛芬粉針劑對高溫敏感， 影響注射用粉針劑外觀性狀及長期的穩定性。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的在于提供一種穩定的布洛芬凍干粉針組合物及制備方法，該組合物 包括布洛芬、精氨酸和氯化鈉，提高布洛芬作為注射液的穩定性及患者的順應性。
[0005] 在穩定的布洛芬制劑開發時，對于各種劑型比較考察期間，令人驚奇的發現：當布 洛芬做成凍干粉針劑且加入〇. 5%~0. 8%的氯化鈉并充氮氣時，其布洛芬凍干粉針組合 物穩定性良好。本發明包括在+5°C至+60°C的溫度范圍和60至85% RH(相對濕度）、優選 75% RH穩定的固體藥物制劑。該固體制劑可以保持在小瓶中或者是注射器類型裝置中的 即用制劑。
[0006] 已知凍干過程對制劑中的藥物活性物質的降解可能具有較大的影響，并且對凍干 形式或重新構成混懸劑或溶液劑后的穩定性具有較強影響。對于液體制劑，為了維持活性 物質的活性、效力和比例以及液體隨時間的澄清度，同樣遇到困難。
[0007] 本發明提供一種穩定的布洛芬凍干粉針組合物：其特征在于布洛芬凍干粉針組 合物的制備方法：a溶解：將氯化鈉、精氨酸和布洛芬按摩爾比0.01~0.06 : 0.75~ 1.05 : 1混合，加入20°C~40°C的注射用水攪拌至完全溶解；b超濾：將溶液在無菌的環 境下進行超濾，然后進行無菌分裝，得分裝后的溶液；c冷凍干燥：將灌裝好的半成品進行 冷凍干燥，得白色凍干粉末，即為布洛芬凍干粉針劑組合物，將此布洛芬凍干粉針劑進行無 菌分裝并充氮氣密封。其中步驟a中注射用水與布洛芬的質量比為10 : 1。
[0008] 本發明提供一種穩定的布洛芬凍干粉針組合物：其特征在于布洛芬凍干粉針組合 物的制備方法：a溶解：將氯化鈉和精氨酸先溶于20°C~40°C的注射用水，再加布洛芬攪 拌至完全溶解，氯化鈉、精氨酸和布洛芬摩爾比為0.01~0.02 : 0.75~1.05 : l;b超 濾：將溶液在無菌的環境下進行超濾，然后進行無菌分裝，得分裝后的溶液；c冷凍干燥：將 灌裝好的半成品進行冷凍干燥，得白色凍干粉末，即為布洛芬凍干粉針劑組合物，將此布洛 芬凍干粉針劑進行無菌分裝并充氮氣密封。其中步驟a中注射用水與布洛芬的質量比為 10 : 1〇
[0009] 本發明提供一種布洛芬凍干粉針組合物，其規格為400mg:其特征在于布洛芬 凍干粉針組合物的制備方法：a溶解：現將布洛芬，加入20 °C~40 °C的注射用水攪拌 均勻，再加入氯化鈉和精氨酸至完全溶解，氯化鈉、精氨酸和布洛芬摩爾比為〇. 01~ 0. 02 : 0. 75~1. 05 : 1 ;b超濾：將溶液在無菌的環境下進行超濾，然后進行無菌分裝，得 分裝后的溶液；c冷凍干燥：將灌裝好的半成品進行冷凍干燥，得白色凍干粉末，即為布洛 芬凍干粉針劑組合物；其中步驟a中注射用水與布洛芬的質量比為10 : 1。
[0010] 凍干處理包括三個步驟：冷凍、初級干燥和二次干燥。
[0011] 在冷凍步騾中，用10分鐘至5小時將溶液的溫度降低至低溫（如-30°c至-50°c )。
[0012] 由一部分溶液形成純的冰晶體。這會使剩余溶液的濃度和粘度增大，使溶液不能 進行結晶。最后，這種高度濃縮且粘稠的溶液固化產生晶體-無定形混合相。
[0013] 在初級干燥步驟中，冷凍溶液中的冰通過升華去除。例如，升華可以在10-655微 巴（ybar)和-20°C至-50°C的溫度條件下進行15-100小時。應注意，優選將產物保持在 固態，以保留冷凍期間形成的結構。
[0014] 在二次干燥步驟中，升高溫度（如，_9°C至35°C之間）或者降低壓力，以除去殘留 的結合水。該階段可持續10~200小時以提供具有所需殘留水分的固態制劑。
[0015] 布洛芬不溶解于水、口感辛辣、胃腸道刺激等原因，造成患者使用過程中順應性 差，在用藥過程中引起不必要的麻煩。布洛芬注射劑主要為不能口服的患者解除疼痛和退 熱。本發明方法中使用精氨酸作增溶劑改善了布洛芬在水中的溶解性，使用氯化鈉作穩定 劑和氮氣提高布洛芬的穩定性。本發明的布洛芬凍干粉針組合物為注射用劑，相對于現有 的口服制劑減少了對胃腸道的刺激主要為不能口服的患者解除疼痛和退熱；本發明用水溶 解氯化鈉及精氨酸和布洛芬，并結合超濾及冷凍干燥，提高了布洛芬的穩定性。
[0016] 實例
[0017] 對比實例1
[0018] 處方：布洛芬400g
[0019] L-精氨酸 338g
[0020] 采用注射用精氨酸布洛芬粉針劑的處方及制備方法1)溶解：將布洛芬與精氨酸 按摩爾比1 : 1混合，然后加入到20~50°C的純凈水中攪拌至完全溶解，得溶液；2)超濾： 將溶液在無菌的環境下進行超濾，然后進行無菌分裝，得分裝后的溶液；3)將灌裝好的半 成品進行冷凍干燥，凍干曲線工藝參數：全速降溫至-40°C，保溫2~5小時；開啟冷凝器， 待冷凝器溫度降至_8