含硼的小分子的制作方法

專利名稱：含硼的小分子的制作方法
專利說明本申請是申請號為2006800119809 (PCT/US2006/005542)、申請日為 2006 年 2 月 16日、發明名稱為“含硼的小分子”的中國專利申請的分案申請。本申請涉及2005年2月 16日提交的美國臨時專利申請US60/654，060，為所有目的而將該文獻完整地引入作為參考。
背景技術：
稱作指甲和/或甲周感染的指甲和蹄感染在皮膚病學中表現出嚴重的問題。這些 指甲和/或甲周感染可以因諸如真菌、病毒、酵母、細菌和寄生蟲之類的來源導致。甲癬是 這些嚴重性指甲和/或甲周感染的實例并且因至少一種真菌導致。目前對指甲和/或甲周 感染的治療一般屬于三類全身給藥；手術除去全部或部分指甲或蹄，隨后局部治療暴露 的組織；或局部施用常用的霜劑、洗劑、凝膠或溶液，其中通常包括使用繃帶將這些劑型原 位保持在指甲或蹄上。所有這些手段均存在主要的缺陷。下面的討論特別涉及與目前治療 指甲和/或甲周感染相關的缺陷。長期全身(口服)給予抗真菌藥治療甲癬通常需要在甲床內產生治療作用。例如， 使用抗真菌化合物酮康唑(ketoconozole) 口服治療一般需要給予200-400mg/天，持續6 個月，此后才能實現任何明顯的治療有益性。如此長期限的高劑量全身療法可存在顯著的 不良作用。例如，已經報導酮康唑具有肝毒性作用并且因對睪丸的不良作用而降低血液中 睪酮水平。患者的依從性因如此長期療法，尤其是那些包括嚴重不良作用的療法而存在問 題。此外，這類長期口服療法不便于治療患有蹄部真菌感染的馬或其它反芻動物。因此，與 非腸胃治療相關的風險因其應用和患者明顯的不配合而產生明顯的局限。手術除去全部或部分指甲，隨后局部治療也存在嚴重的缺陷。與手術相關的疼痛 和不適感以及不理想的指甲或甲床美容外觀代表了明顯的問題，特別是對女性患者或那些 對身體外觀更敏感的患者而言。一般而言，這類治療對諸如馬這類反芻動物是不現實的。局部療法也存在明顯的問題。局部劑型，諸如霜劑、洗劑、凝膠等無法保持藥物與 受感染區域緊密接觸治療有效時間期限。繃帶用于嘗試使藥物貯器保持固定以便促進藥物 活性劑的吸收。然而，繃帶厚，笨拙，麻煩并且一般使得患者的依從性差。還研發了形成局部抗真菌溶液的親水性和疏水性薄膜。這些劑型在藥物與指甲之 間提供了改善的接觸，但薄膜不封閉。用于真菌感染治療的局部制劑主要試圖通過跨過或 經指甲擴散將藥物遞送至靶部位(受感染的甲床)。指甲在化學組成和滲透性方面比非角質層更類似于毛發。氮是指甲的主要成分， 從而證明了指甲的蛋白質屬性。發育成熟的指甲的總脂質含量為0. 1-1.0%，而角質層脂質 約為10% w/w。指甲的厚度為角質層的100-200倍并且對結合和保持抗真菌藥具有極高的 親和力和能力。因此，幾乎沒有任何藥物(如果有的話)穿透通過指甲到達靶部位。由于 這些原因，所以用于真菌感染的局部療法一般無效。本領域眾所周知稱作穿透或滲透促進劑的化合物可產生皮膚或其它身體膜對藥 物活性劑的滲透性增加。這種增加的滲透性使得藥物通過皮膚滲透并且進入血流的速度增
10加。滲透促進劑成功地克服了藥物活性劑通過皮膚的不滲透性。然而，約為10-15個細胞厚 度并且一般因細胞從基底層遷移至皮膚表面的皮膚的薄角質層比指甲更易于穿透。此外， 尚未證實已知的滲透促進劑可用于有利于藥物通過指甲組織遷移。已經證實用于控制細菌和真菌感染的包含8-羥基喹啉和烷基苯磺酸的金屬螯合 物的抗微生物組合物因親脂性基團穿透微細胞脂類層的能力增加而有效。然而，這些化合 物無法有效增加攜帶抗真菌藥物活性劑通過皮膚的角質化層或角質層的能力。美國專利 US4, 602，011，West 等，1986 年 7 月 22 日；美國專利 US4, 766，113, West 等，1988 年 8 月 23 曰。因此，本領域中對可有效穿透指甲的化合物存在需求。本領域中還對可有效治療 指甲和/或甲周感染的化合物存在需求。本發明解決了這些和其它需求。

發明內容
本發明在第-
-個方面中提供了具有式I的結構的化合物
O
Z
R
1a
E1
Il
D1
M1
W1
⑴ 其中B為硼。Rla為選自負電荷、鹽抗衡離子、H、取代或未被取代的烷基、取代或未 被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代 的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員。Ml為選自氧、硫和NR2a中的成員。R2a為選 自H、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或 未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員。Jl為 選自(CR3aR4a) nl和CR5a中的成員。R3\ R4a和R5a為獨立地選自H、OH、NH2, SH、取代或未被取 代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷 基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員。標識nl為選自0-2的 整數。Wl為選自C = 0(羰基)、(CR6aR7UP CR8a中的成員。R6a、R7IPR8a為獨立地選自 H、OH、NH2, SH、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷 基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的 成員。標識ml為選自0和1中的成員。Al為選自CR9a和N中的成員。Dl為選自CRltla和 N中的成員。El為選自CRlla和N中的成員。Gl為選自CR12a和N中的成員。R9a、R10a、Rlla 和R12a為獨立地選自H、OH、NH2, SH、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取 代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未 被取代的雜芳基中的成員。氮的組合(A1+D1+E1+G1)為選自0-3的整數。選自R3a、R4a和 R5a中的成員和選自R6a、R7a和R8a中的成員與它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。 R3a和R4a與它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。R6a和R7a與它們所結合的原子一 起任選連接成4-7元環。R9a和Rltla與它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。Rltla和 Rlla與它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。Rlla和R12a與它們所結合的原子一起任
11選連接成4-7元環。該方面具有的條件為當Ml為氧，Wl為選自(CR3aR4a)nl中的成員，其 中nl為0，Jl為選自(CR6aR7a)ml中的成員，其中ml為1，Al為CR9a, Dl為CR10a, El為CRlla, Gl為CR12a時，R9a不為鹵素、甲基、乙基或不任選與Rltla連接成苯基環；Rltla不為未被取代的 苯氧基、C (CH3) 3、鹵素、CF3、甲氧基、乙氧基或不任選與R9a連接成苯基環；Rlla不為鹵素或不 任選與Rltla連接成苯基環；且R12a不為鹵素。該方面具有的另外條件為當Ml為氧，Wl為 選自(CR3aR4a)nl中的成員，其中nl為0，Jl為選自(CR6aR7a)ml中的成員，其中ml為1，Al為 CR9a，Dl為CRltla, El為CRlla，Gl為CR12a時，R6a或R7a均不為鹵代苯基。該方面具有的另外條 件為當Ml為氧，Wl為選自(CR3aR4a)nl中的成員，其中nl為0，Jl為選自(CR6aR7a)ml中的成 員，其中 ml 為 1，Al 為 CR9a, Dl 為 CR10a, El 為 CRlla, Gl 為 CR12a, R9a、R10a 和 Rlla 為 H 時，R6a、 R7IPR12a不為H。該方面具有的另外條件為當Ml為氧，其中nl為1，Jl為選自(CR6aR7a) ml 中的成員，其中 ml 為 0，Al 為 CR9a, Dl 為 CR10a, El 為 CRlla, Gl 為 CR12a, R9a 為 H，Ricia 為 H， Rlla為H，R6a為H，R7a為H，R12a為H時，Wl不為C = 0 (羰基)。該方面具有的另外條件為 當 Ml 為氧，Wl 為 CR5a, Jl 為 CR8a, Al 為 CR9a5Dl 為 CR10a, El 為 CRlla, Gl 為 CR12a, R6a、R7a、R9a、 R10a> Rlla和R12a為H時，R5a和R8a與它們所結合的原子不形成苯基環。本發明在第二個方面中提供了藥物制劑，其包含(a)藥學上可接受的賦形劑；和 (b)具有式II的結構的化合物
。z-
I
Il 丁 I
D2\ ^kv Zw2
A2 J2(II)其中B為硼。Rlb為選自負電荷、鹽抗衡離子、H、取代或未被取代的烷基、取代或未 被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代 的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員。M2為選自氧、硫和NR2b中的成員。R2b為選 自H、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或 未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員。J2為 選自(CR3bR4b)n^P CR5b中的成員。R3b、1 413和R5b為獨立地選自H、OH、NH2、SH、取代或未被取 代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷 基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員。標識n2為選自0-2的 整數。W2為選自C = 0(羰基)、(CR6bR7b)m2和CR8b中的成員。R6b、R7b和R8b為獨立地選自 H、OH、NH2, SH、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷 基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的 成員。標識m2為選自0和1中的整數。A2為選自CR9b和N中的成員。D2為選自CRltlb和N 中的成員。E2為選自CR11In N中的成員。G2為選自CR12In N中的成員。R9b、Rltlb、Rllb和 R12b為獨立地選自H、0H、NH2、SH、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或 未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取
12代的雜芳基中的成員。氮的組合(A2+D2+E2+G2)為選自0-3的整數。選自R3b、R41n R5b的 成員和選自R6b、R7b和R8b中的成員與它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。儼和 R4b與它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。R6b和R7b與它們所結合的原子一起任選 連接成4-7元環。R9b和Rltlb與它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。Rltll^n Rllb與 它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。Rllb和R12b與它們所結合的原子一起任選連 接成4-7元環。本發明在另一個方面中提供了殺傷微生物的方法，該方法包括使該微生物接觸治 療有效量的本發明化合物。本發明在另一個方面中提供了抑制微生物生長的方法，該方法包括使該微生物接 觸治療有效量的本發明化合物。本發明在另一個方面中提供了治療動物感染的方法，該方法包括對該動物給予治 療有效量的本發明化合物。本發明在另一個方面中提供了預防動物感染的方法，該方法包括對該動物給予治 療有效量的本發明化合物。本發明在另一個方面中提供了治療人全身感染或指甲或甲周感染的方法，該方法 包括對該動物給予治療有效量的本發明化合物。本發明在另一個方面中提供了治療人甲癬的方法，該方法包括對該動物給予治療 有效量的本發明化合物。本發明在另一個方面中提供了合成本發明化合物的方法。本發明在另一個方面中提供了將化合物從指甲板的背側層遞送至甲床的方法。該 方法包括使所述的細胞接觸能夠穿透指甲板的化合物，其條件為足以穿透所述的指甲板并 進而遞送所述的化合物。該化合物具有約100-約200Da的分子量。該化合物還具有約 1. 0-約2. 6的log P值。該化合物具有約0. lmg/mL-1. Og/mL辛醇/飽和水的水溶性。


附圖1為CBO對各種真菌的最低抑制濃度(MIC)數據。附圖2A展示了 ClO、環吡酮、特比萘芬、氟康唑和伊曲康唑(對比藥物)對19種測 試真菌菌株的最低抑制濃度(MIC)。附圖2B展示了 C10、環吡酮、特比萘芬和伊曲康唑(對比藥物)對2種測試真菌菌 株的最低殺真菌濃度(MFC)。附圖3展示了標準化ClO和環吡酮在14-天治療后在每一指甲板樣品部分中的當
量比較。附圖4展示了 ClO和環吡酮在14-天治療后在棉球支持的床樣品中的當量比較。附圖5展示了在5天內每天施用ClO (50 50丙二醇和乙酸乙酯)的安慰劑的結 果。觀察到了生物體T. rubrum的完全鋪板生長。附圖6展示了 5天內每天施用的40 μ L/cm2的ClO 10% w/v溶液等分試樣的結果。 對T. rubrum的生長觀察到了 100 %，67%，46 %，57%，38 %和71 %的抑制區(依據為附圖 中所示的細胞)。綠色箭頭表示抑制區的測量值。附圖7展示了 5天內每天施用的40 μ L/cm2的ClO 10% w/v溶液等分試樣的結果。
13對T. rubrum的生長觀察到了 74 %，86 %，100 %，82 %，100 %和84 %的抑制區(依據為附圖 中所示的細胞)。附圖8展示了 5天內每天施用的40 μ L/cm2的在市售涂料中8%環吡酮等分試樣 (以w/V計)的結果。未觀察到抑制區；T. rubrum完全鋪板生長。附圖9展示了 5天內每天施用的40 μ L/cm2的在市售涂料中5%阿莫羅芬等分試 樣(以w/V計)的結果。未觀察到抑制區；T. rubrum完全鋪板生長。發明詳述I.定義和縮寫本文所用的縮寫一般具有其在化學和生物學領域中通常的含義。本文所用的"本發明化合物"意旨本文所述的化合物，這些化合物的藥學上可接 受的鹽和前體藥物。MIC或最低抑制濃度為相對于未處理的對照組而言，化合物使90%以上的細胞停 止生長的點。如果取代基被指定按常用的從左到右書寫化學式，那么它們等同于包括可以因從 右到左書寫產生的化學上相同的取代基，例如，-CH2O-意旨也書寫為-0CH2-。本文所用的術語"多"意旨至少2個。例如，多價金屬離子為價態至少為2的金
屬離子。“部分"意旨與另一部分結合的分子的基團。符號v/vw、，無論是用作鍵還是表示與鍵垂直，均表示展示的部分與分子的剩余部 分結合的點。除非另作陳述，否則術語“烷基”自身或作為另一取代基的組成部分意旨直鏈或 支鏈或環狀烴基或其組合，它們可以為完全飽和的，單-或多不飽和的并且可以包括具有 指定碳原子數的二 _和多價基團(即C1-Cltl意旨1-10個碳)。飽和烴基的實例包括，但不 限于下列基團諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環己基、 (環己基)甲基、環丙基甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和異構體等。不 飽和烷基為具有一個或多個雙鍵或三鍵的烷基。不飽和烷基的實例包括，但不限于乙烯基、 2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-( 丁二烯基)、2，4_戊二烯基、3-(1，4_戊二烯基)、乙炔 基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及高級同系物和異構體。除非另作陳述，否則術語“烷基” 還意旨包括那些在下文中更詳細定義的烷基衍生物，諸如“雜烷基”。限于烴基的烷基稱作 “同型烷基(homoalkyl) ”。術語“亞烷基”自身或作為另一取代基的組成部分意旨來源于烷烴的二價基團，作 為典型的是，但不限于-CH2CH2CH2CH2-,并且進一步包括那些下文如“雜亞烷基”中所述的基 團。一般而言，烷基(或亞烷基)帶有1-24個碳原子，其中本發明優選帶有10個或10個 以下碳原子的那些基團。“低級烷基”或“低級亞烷基”為較短鏈、一般具有8個或8個以下 碳原子的烷基或亞烷基。術語"烷氧基"、“烷氨基"和"烷硫基"(或硫代烷氧基)以其通常的含義使 用，并且意旨那些分別通過氧原子、氨基或硫原子與分子的剩余部分結合的烷基。除非另作陳述，否則術語“雜烷基”自身或與另一術語組合意旨由所述碳原子數和 至少一個雜原子組成的穩定的直鏈或支鏈或環狀烴基或其組合。在典型的實施方案中，雜
14原子可以選自B、0、N和S，并且其中氮和硫原子可以任選被氧化且氮雜原子可以任選被季 銨化。雜原子B、0、N和S可以位于雜烷基的任意內部位置上或烷基與分子剩余部分結合 的位置上。實例包括，但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3> -C H2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S (0) -CH3、-CH2-CH2-S (0) 2_CH3、-CH = CH-O-CH3、-CH2-CH = N-OCH3 和-CH = CH-N(CH3)-CH3。至多兩個雜原子可以相鄰，諸如，例如-CH2-NH_0CH3。類似地，術 語“雜亞烷基”自身或作為另一取代基的組成部分意旨來源于雜烷基的二價基團，作為舉 例，但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。就雜亞烷基而言，雜原子還 可以占據鏈末端之一或兩側(例如亞烷氧基、亞烷二氧基、亞烷氨基、亞烷二氨基等)。此 外，就亞烷基和雜亞烷基連接基而言，書寫連接基通式的方向并不意味著連接基的方向。例 如，式-C(O)2R'-同時表示-C(O)2R'-和-R，C(0)2-o除非另作陳述，否則術語“環烷基”和“雜環烷基”自身或與其它術語組合分別表 示“烷基”和“雜烷基”的環狀變體。另外，就雜環烷基而言，雜原子可以占據雜環結合分子 剩余部分的位置。環烷基的實例包括，但不限于環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、 環庚基等。雜環烷基的實例包括，但不限于1-(1，2，5，6_四氫吡啶基)、1_哌啶基、2-哌啶 基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四 氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。除非另作陳述，否則術語“鹵代(halo)”或“鹵素(halogen)”自身或作為另一取 代基的組成部分意旨氟、氯、溴或碘原子。另外，術語，諸如“鹵代烷基”意旨包括一鹵代烷 基和多鹵代烷基。例如，術語“鹵代(C1-C4)烷基”意旨包括，但不限于三氟甲基、2，2，2_三
氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。除非另作陳述，否則術語“芳基”意旨可以為單環或多環(優選1-3個環)的彼此 稠合或共價連接的多不飽和芳族取代基。術語“雜芳基”意旨包含1-4個雜原子的芳基(或 環)。在典型的實施方案中，雜原子選自B、N、0和S，其中氮和硫原子任選被氧化并且氮原 子任選被季銨化。雜芳基可以通過雜原子與分子的剩余部分結合。芳基和雜芳基的非限制 性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、 2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-哦唑基、4-喊唑基、2-苯基-4-喊唑基、5-喊唑基、3-異 喊唑基、4-異噴唑基、5-異礎、唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃 基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻 唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉 基、3-喹啉基和6-喹啉基。用于上述芳基和雜芳基環系的各自的取代基選自下述可接受的 取代基組。為簡便起見，術語“芳基”在與其它術語組合時(例如芳氧基、芳基硫氧基 (thioxy)、芳基烷基)包括如上述定義的芳基和雜芳基環。因此，術語“芳烷基”意旨包括那 些芳基與烷基結合的基團(例如芐基、苯乙基、吡啶基甲基等)，其中包括那些碳原子(例如 亞甲基)被例如氧原子取代的烷基(例如苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1_萘氧基) 丙基等)。上述術語(例如“烷基”、“雜烷基”、“芳基”和“雜芳基”)各自意旨包括所示基團 的取代和未被取代的兩種形式。各類基團的優選的取代基如下所述。烷基和雜烷基的取代基(包括那些通常稱作亞烷基、鏈烯基、雜亞烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基和雜環烯基的基團)一般稱作“烷基取代基”且它 們可以為選自下列的各種基團中的一種或多種，但不限于它們-OR’，= 0，= NR',= N-OR，，-NR，R”，-SR，，-鹵素，-OC (0) R，，-C (0) R，，-CO2R，，-CONR，R”，-OC (0) NR，R”，-NR"C (0) R，，-NR，-C(0)NR，，R，，，，-NR^C(O)2R', -NR-C (NR' R，，R，，，) = NR"", -NR-C (NR' R，，)= NR，，，，-S (0)R，，-S (0)2R，，-S (0)2NR，R”，-NRSO2R，，-CN 和-NO2，其中數值范圍為 0_(2m，+1)， 其中m’為這類基團中的碳原子總數。R’、R”、R”’和R””各自優選獨立地指氫、取代或未被 取代的雜烷基、取代或未被取代的芳基，例如被1-3個鹵素取代的芳基、取代或未被取代的 烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳烷基。例如，當本發明的化合物包括一種以上R基團，R基 團各自獨立的選作R，、R”、R”’和R””各基團，此時存在一種以上的這些基團。當R，和R” 與相同氮原子結合時，它們可以與氮原子合并成5-，6_或7-元環。例如，-NR' R”意旨包 括，但不限于1-吡咯烷基和4-嗎啉基。從上述取代基討論中，本領域技術人員可以理解 術語“烷基”意旨包括包含與非氫基團的基團結合的碳原子在內的基團，諸如鹵代烷基(例 如-CF3 和-CH2CF3)和酰基(例如-C (0) CH3> -C (0) CF3> -C (0) CH2OCH3 等)。與對烷基描述的取代基類似，芳基和雜芳基的取代基一般稱作“芳基取代基”。例 如，該取代基選自鹵素、-OR，、= 0、= NR，、= N-OR，、-NR，R”、-SR，、-鹵素、-OC (0) R，、-C (0)
R，、-CO2R，、-CONR，R”、-OC(O)NR，R”、-NR”C(O)R，、-NR，-C(O)NR”R”，、-NR”C(O)2R，、-NR-C
(NR，R”R”，) = NR””、-NR-C(NR，R”) = NR”，、_S (0) R，、_S (0) 2R，、_S (0) 2NR，R”、_NRS02R，、_C N和-N02、-R’、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基，其中數值范圍為0-在芳 族環系上的開放化合價總數；且其中R’、R”、R”’和R””優選獨立地選自氫、取代或未被取 代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基。 當本發明的化合物包括一種以上R基團時，例如R基團各自獨立的選作R’、R”、R”’和R”” 各基團，此時存在一種以上的這些基團。芳基或雜芳基環的相鄰原子上的取代基中的兩個可以任選被式-T-C(0)-(CRR’ ) q-U-的取代基取代，其中T和U獨立為-NR-、-0-、-CRR'-或單鍵且q為0_3的整數。或 者，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的取代基中的兩個可以任選被式-A-(CH2)^B-的取代基 取代，其中 A 和 B 獨立為-CRR，-、-0-、-NR-, -S-、-S (0) -、-S (0) 2_、-S (0) 2NR，-或單鍵且 r 為1-4的整數。如此形成的新環的單鍵之一可以任選被雙鍵取代。或者，芳基或雜芳基環 的相鄰原子上的取代基中的兩個可以任選被式_(CRR’)S-X-(CR”R”’ )d-的取代基取代，其 中 s 和 d 獨立為 0-3 的整數，并且 X 為-0-、-NR，-、-S-、-S (0) -、-S (0) 2_ 或-S (0) 2NR，-。 取代基R、R’、R”和R”’優選獨立地選自氫或取代或未被取代的(C1-C6)烷基。本文所用的“環”意旨取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取 代或未被取代的芳基或取代或未被取代的雜芳基。環包括稠合環部分。環上的原子數一般 由環上成員的數量確定。例如，“5-至7-元環”意旨存在環繞排列的5-7個原子。環任選 包括雜原子。因此，術語“5-至7-元環”包括例如吡啶基和哌啶基。術語“環”進一步包 括包含一個以上“環”的環系，其中各“環”如下所述彼此獨立。本文所用的術語"雜原子"包括非碳(C)和氫(H)的原子。實例包括氧(0)、氮 (N)、硫(S)、硅(Si)、鍺(Ge)、鋁(Al)和硼(B)。符號"R"為表示取代基的一般縮寫，所述的取代基選自取代或未被取代的烷基、 取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的雜芳基、取代或未被取代的環烷基和取代或未被取代的雜環烷基。所謂“有效”量的藥物、制劑或滲透藥意旨提供所需局部或全身作用的足量活性 劑。“局部有效”、“美容有效”、“藥學有效”或“治療有效”量意旨引起所需治療效果所需的 藥物量。“局部有效”意旨在施用于皮膚、指甲、毛發、爪或蹄上時，物質在施用部位產生局 部所需藥理學效果或作為物質中活性組分的透皮通道的結果全身產生所需藥理學效果。“美容有效”意旨在施用于皮膚、指甲、毛發、爪或蹄上時，物質在物質中活性組分 施用部位產生局部所需美容效果。術語"藥學上可接受的鹽"意旨包括由相對無毒性酸或堿制備的本發明化合物 的鹽，這依賴于本文所述的化合物中發現的特定取代基。當本發明的化合物包含相對酸性 的官能基時，可以通過使這類化合物的中性形式與足量的所需堿在純凈條件下或在合適的 惰性溶劑中接觸獲得堿加成鹽。藥學上可接受的堿加成鹽的實例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機 氨基或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物包含相對堿性的官能基時，可以通過使這類化 合物的中性形式與足量的所需酸在純凈條件下或在合適的惰性溶劑中接觸獲得酸加成鹽。 藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括那些來源于無機酸的鹽和來源于相對無毒性的有機 酸的鹽，所述的無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫 酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等，所述有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲 酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、酞酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲 磺酸等。還包括氨基酸的鹽，諸如精氨酸鹽等，和有機酸，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸的鹽等 (例如，參見 Berge 等，"Pharmaceutical Salts"，Journal of Pharmaceutical Science 66 :1-19(1977))。本發明的某些具體化合物同時包含能夠使化合物轉化成堿或酸加成鹽的 堿性和酸性官能基。化合物的中性形式優選通過使其鹽與堿或酸接觸并且按照常規方式分離母體化 合物再生。化合物的母體形式在某些物理特性，諸如在極性溶劑中的溶解度方面與各種鹽 不同。除了鹽形式外，本發明還提供了前體藥物形式的化合物。本文所述的化合物或復 合物的前體藥物易于在生理條件下發生化學改變而得到本發明的化合物。另外，可以通過 在離體環境中的化學或生化方法將前體藥物轉化成本發明的化合物。本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式和溶劑化形式存在，其中包括水合形 式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化形式等同并且包括在本發明的范圍內。本發明的某 些化合物可以以多晶形或非晶形形式存在。一般而言，所有物理形式在本發明關注的應用 方面均等同并且屬于本發明范圍內。本發明的某些化合物帶有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；本發明范圍內包括 外消旋物、非對映體、幾何異構體和各異構體。本發明的化合物還可以在構成這類化合物的原子中的一個或多個上包含非天 然比例的原子同位素。例如，可以用放射性同位素，諸如，例如氚(3H)、碘-125 (125I)或 碳-H(14C)對化合物進行放射性標記。本發明化合物的所有同位素變化形式，無論是否為 放射性的，均被指定包括在本發明范圍內。術語“藥學上可接受的載體”或“藥學上可接受的媒介物”意旨任意制劑或載體介質，它可如本文所述提供有效量活性劑的適當遞送，不會干擾活性劑的生物活性的有效性 并且對宿主或患者而言足夠的無毒性。有代表性的載體包括水、植物和動物油、霜劑基質、 洗劑基質、軟膏劑基質等。這些基質包括懸浮劑、增稠劑、滲透促進劑等。其制劑為化妝品 和局部用藥領域中眾所周知的。有關載體的其它信息可以在Remington=The Science and Practice of Pharmacy,第 21 版，Liooincott, Williams & Wilkins (2005)中找到，將該文 獻引入本文作為參考。“藥學上可接受的局部用載體”和等同術語意旨如上文所述適合于局部應用的藥 學上可接受的載體。能夠使活性劑懸浮或溶解并且在施用于皮膚、指甲、毛發、爪或蹄上時 具有無毒和非炎性的特性的無活性液體或霜劑媒介物為藥學上可接受的局部用載體的實 例。該術語具體包括也批準應用于局部用化妝品的載體物質。術語“藥學上可接受的添加劑”意旨已知或應用于藥物制劑領域并且不會不適當 地干擾活性劑生物活性的有效性且對宿主或患者而言足夠無毒性的防腐劑、抗氧化劑、芳 香劑、乳化劑、染料和賦形劑。用于局部制劑的添加劑為本領域眾所周知的并且可以將其加 入到局部用組合物中，只要它們為藥學上可接受的并且對上皮細胞或其功能無害。此外，它 們不應對組合物的穩定性產生有害作用。例如，惰性填料、抗刺激劑、增粘劑、賦形劑、芳香 齊U、遮光劑、抗氧化劑、膠凝劑、穩定劑、表面活性劑、軟化劑、著色劑、防腐劑、緩沖劑、其它 滲透促進劑和其它常用的局部或透皮遞送制劑成分為本領域中公知的。術語“促進”、“穿透促進”或“滲透促進”涉及皮膚、指甲、毛發、爪或蹄對藥物 的滲透性增加，以便增加藥物通過皮膚、指甲、毛發、爪或蹄滲透的速率。例如，可以通 過使用擴散池儀器測定藥物通過動物或人的皮膚、指甲、毛發、爪或蹄的擴散速率，觀察 通過應用這類促進劑產生的滲透促進作用。由Merritt等Diffusion Apparatus for SkinPenetration, J of Controlled Release, 1 (1984)pp. 161-162描述了擴散池。術語“滲 透促進劑”或“穿透促進劑”意旨單獨或以組合方式起增加皮膚、指甲、毛發、爪或蹄對藥物 的滲透性的作用的活性劑或活性劑混合物。通常已知術語“賦形劑”意旨為配制有效用于所需應用的藥物組合物中使用的載 體、稀釋劑和/或媒介物。術語“局部給藥”意旨將藥物活性劑施用于皮膚、指甲、毛發、爪或蹄外表面，使得 活性劑通過皮膚、指甲、毛發、爪或蹄的外表面并且進入下面的組織。局部給藥包括將組合 物施用于完整的皮膚、指甲、毛發、爪或蹄或破損、刺痛或開放傷口的皮膚、指甲、毛發、爪或 蹄。局部給予藥物活性劑可以導致該活性劑有限的分布在皮膚和周圍組織上，或在從治療 區域經血流除去活性劑時，可以導致活性劑全身分布。術語“透皮遞送”意旨因組合物局部給藥或其它施用導致活性劑通過皮膚、指甲、 毛發、爪或蹄的屏障擴散。角質層作為屏障起作用并且幾乎沒有藥物活性劑能夠穿透完整 的皮膚。相反，表皮和真皮可透過許多溶質并且通過暴露表皮的角質層刮擦或者剝離的皮 膚、指甲、毛發、爪或蹄由此更易于進行藥物吸收。透皮遞送包括通過皮膚、指甲、毛發、爪或 蹄或粘膜的任意部分注射或其它遞送和通過剩余部分吸收或滲透。可以通過將活性劑置于 合適的藥學上可接受的媒介物中，此后施用于皮膚、指甲、毛發、爪或蹄來促進通過完整皮 膚、指甲、毛發、爪或蹄吸收。被動局部給藥可以由將活性劑與軟化劑或滲透促進劑聯用直 接施用于治療部位組成。本文所用的透皮遞送用以包括通過或經由體被，即皮膚、指甲、毛發、爪或蹄滲透而遞送。II.引言本發明提供了新的硼化合物和制備這些分子的方法。本發明進一步提供了作為包 含功能部分，諸如藥物部分的類似物的硼化合物和使用所述類似物的方法。III.化合物本發明在第一個方面中提供了具有式I的結構的化合物 其中B為硼。Rla為選自負電荷、鹽抗衡離子、H、取代或未被取代的烷基、取代或未 被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代 的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員。Ml為選自氧、硫和NR2a中的成員。R2a為選 自H、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或 未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員。Jl為 選自(CR3aR4a) nl和CR5a中的成員。R3\ R4a和R5a為獨立地選自H、OH、NH2, SH、取代或未被取 代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷 基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員。標識nl為選自0-2的整 數。Wl為選自C = 0(羰基)、(CR6aR7UP CR8a中的成員。R6a、R7In R8a為獨立地選自H、 OH、NH2, SH、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、 取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成 員。標識ml為選自0和1的整數。Al為選自CR9a和N中的成員。Dl為選自CRltla和N中 的成員。El為選自CRlla和N中的成員。Gl為選自CR12a和N中的成員。R9a、R1(la、Rlla和R12a 為獨立地選自H、OH、NH2, SH、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未 被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代 的雜芳基中的成員。氮的組合(A1+D1+E1+G1)為選自0-3的整數。選自R3a、R4^ R5a的成 員和選自R6a、R7lP R8a的成員與它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。滬和櫨與 它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。R6a和R7a與它們所結合的原子一起任選連接 成4-7元環。R9a和Rltla與它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。RiciInRlla與它們 所結合的原子一起任選連接成4-7元環。Rlla和R12a與它們所結合的原子一起任選連接成 4-7元環。該方面具有的條件為當Ml為氧，Wl為選自(CR3aR4a)nl中的成員，其中nl為0，Jl 為選自(CR6aR7a)ml 中的成員，其中 ml 為 1，Al 為 CR9a5Dl 為 CR10a, El 為 CRlla, Gl 為 CR12a 時， R9a不為鹵素、甲基、乙基或不任選與Rltla連接成苯基環；Rltla為未被取代的苯氧基、C (CH3) 3、 鹵素、CF3,甲氧基、乙氧基或任選與R9a連接成苯基環；Rlla不為鹵素或不任選與Rltla連接成 苯基環；且R12a不為鹵素。該方面具有的另外條件為當Ml為氧，Wl為選自(CR3aR4a)nl中的 成員，其中nl為0，Jl為選自(CR6aR7a)ml中的成員，其中ml為1，Al為CR9a, Dl為CR10a, El為CRlla，Gl為CR12a時，R6a和R7a均不為鹵代苯基。該方面具有的另外條件為當Ml為氧， Wl為選自(CR3aR4a)nl中的成員，其中nl為0，Jl為選自(CR6aR7a)ml中的成員，其中ml為1， Al 為 CR9a, Dl 為 CR10a, El 為 CRlla, Gl 為 CR12a,且 R9a、Ricia 和 Rlla 為 H 時，R6a、R7a 和 R12a 不為 H。該方面具有的另外條件為當Ml為氧，其中nl為1，Jl為選自(CR6aR7a)ml中的成員，其 中 ml 為 0，Al 為 CR9a, Dl 為 CR10a, El 為 CRlla, Gl 為 CR12a, R9a 為 H，Ricia 為 H，Rlla 為 H，R6a 為 H，R7a為H，R12a為H時，Wl不為C = 0(羰基)。該方面具有的另外條件為當Ml為氧，Wl 為 CR5a, Jl 為 CR8a, Al 為 CR9a, Dl 為 CR10a, El 為 CRlla, Gl 為 CR12a, R6a、R7a、R9a、Rlcla、Rlla 和 R12a 為H時，R5a和R8a與它們所結合的原子一起不形成苯基環。
在一個典型實施方案中，化合物具有式(Ia)的結構 其中B為硼。Rla為選自負電荷、鹽抗衡離子、H、取代或未被取代的烷基、取代或未 被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代 的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員。R6a為獨立地選自H、0H、NH2、SH、取代或未被 取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環 烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員。R9a、R10a> Rlla和R12a為 獨立地選自H、OH、NH2, SH、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被 取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的 雜芳基中的成員。R9a和Rltla與它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。#°3和1 113與 它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。Rlla和R12a與它們所結合的原子一起任選連 接成4-7元環。該實施方案具有的條件為=R9aF為鹵素、甲基、乙基或不任選與Rltla連接成 4-7元環。該實施方案具有的條件為=Rltla不是未被取代的苯氧基、C(CH3)3、鹵素、CF3、甲氧 基、乙氧基、任選與R9a連接成4-7元環，或任選與Rlla連接成4-7元環。該實施方案具有的 條件為=Rlla不為鹵素或不任選與Rltla連接成4-7元環。該實施方案具有的條件為#123不 為鹵素。在一個典型實施方案中，化合物具有式(Ib)的結構 其中B為硼。Rxl為選自取代或未被取代的C1-C5烷基、取代或未被取代的C1-C5雜 烷基中的成員。Ryl和Rzl為獨立地選自H、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷 基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代 或未被取代的雜芳基中的成員。R6a為獨立地選自H、OH、NH2, SH、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或 未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員。R9a、R10a> Rlla和R12a為獨立地選自 H、OH、NH2, SH、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷 基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的 成員。Rlla和R12a與它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。該實施方案具有的條件 為當R9aA11^R12aSH時，Rltla不為H、鹵素、未被取代的苯氧基或叔丁基。該實施方案具 有的另外條件為當R9aS H時，Rltla和Rlla與它們所結合的原子一起不連接成苯基環。該 實施方案具有的另外條件為當R11a* H時，R9a和Rltla與它們所結合的原子一起不連接成 苯基環。
-個方面中提供了具有式II的結構的化合物
本發明在另- 其中B為硼。Rlb為選自負電荷、鹽抗衡離子、H、取代或未被取代的烷基、取代或未 被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代 的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員。Μ2為選自氧、硫和NR2b中的成員。R2b為選 自H、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或 未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員。J2為 選自(CR3bR4b)n^P CR5b中的成員。R3b、1 413和R5b為獨立地選自H、OH、NH2、SH、取代或未被取 代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷 基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員。標識n2為選自0-2的整 數。W2為選自C = 0(羰基)，(CR6bR7b)m2和CR8b中的成員。R6b、1 713和R8b為獨立地選自H、 OH、NH2, SH、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、 取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成 員。標識m2為選自0和1的整數。A2為選自CR9b和N中的成員。D2為選自CRltlb和N中 的成員。E2為選自CR11In N中的成員。G2為選自0 1213和N中的成員。R91MT^R11InR12b 為獨立地選自H、OH、NH2, SH、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未 被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代 的雜芳基中的成員。氮的組合(A2+D2+E2+G2)為選自0-3的整數。選自R3b、R41n R5b的成 員和選自儼、儼和R8b的成員與它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。儼和儼與 它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。R6b和R7b與它們所結合的原子一起任選連接 成4-7元環。R9b和Rltlb與它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。Rltll^n Rllb與它們 所結合的原子一起任選連接成4-7元環。Rllb和R12b與它們所結合的原子一起任選連接成 4-7元環。在一個典型的實施方案中，該方面具有的條件為當M2為氧，W2為選自(CR3bR4b)n2中的成員，其中n2為0，J2為選自(CR6bR7b)m2中的成員，其中m2為1，A2為CR9b，D2為CRltlb, E為CRllb，G為CR12b時，R9b不為選自鹵素、甲基、乙基中的成員或不任選與Rltlb連接成苯基 環。在另一個典型的實施方案中，該方面具有的條件為當M2為氧，W2為選自(CR3bR4b)n中 的成員，其中n2為0，J2為選自(CR6bR7b)m中的成員，其中m2為1，A2為CR9b, D2為CRlob, E2 為CRllb，G2為CR12b時，RicibF為選自未被取代的苯氧基、C (CH3)3、鹵素、CF3、甲氧基、乙氧基 中的成員或不任選與R9b連接成苯基環。在另一個典型的實施方案中，該方面具有的條件 為當M2為氧，W2為選自(CR3bR4b)n中的成員，其中n2為0，J2為選自(CR6bR7b)m2中的成員， 其中m2為1，A2為CR9b, D2為CRlob, E2為CRllb, G2為CR12b時，Rllb不為選自鹵素中的成員 或不任選與Rltlb連接成苯基環。在另一個典型的實施方案中，該方面具有的條件為當M2 為氧，W2為選自(CR3bR4b)n2中的成員，其中n2為0，J2為選自(CR6bR7b)m2中的成員，其中m2 為1，A2為CR9b, D2為CRlob, E2為CRllb, G2為CR12b時，R12b不為鹵素。在另一個典型的實施 方案中，該方面具有的條件為當M2為氧，W2為選自(CR3bR4b)n2中的成員，其中π2為0，J2 為選自(CR6bR7b)m2 中的成員，其中 m2 為 1，Α2 為 CR9b, D2 為 CRlob, Ε2 為 CRllb，G2 為 CR12b 時， R6b不為鹵代苯基。在另一個典型的實施方案中，該方面具有的條件為當Μ2為氧，W2為 選自(CR3bR4b)n2中的成員，其中n2為0，J2為選自(CR6bR7b)m2中的成員，其中m2為1，A2為 CR9b,D2為CRltlb,E2為CRllb，G2為CR12b時，R7b不為鹵代苯基。在另一個典型的實施方案中， 該方面具有的條件為當M2為氧，W2為選自(CR3bR4b)n2中的成員，其中π2為0，J2為選自 (CR6bR7b)m2 中的成員，其中 m2 為 1，Α2 為 CR9b，D2 為 CRicib, Ε2 為 CRllb，G2 為 CR12b 時，R6b 和 R7b 不為鹵代苯基。在另一個典型的實施方案中，該方面具有的條件為當Μ2為氧，W2為選自 (CR3bR4b)n2中的成員，其中η2為0，J2為選自(CR6bR7b)m2中的成員，其中m2為1，A2為CR9b, D2 為 CRlob, E2 為 CRllb, G2 為 CR12b,且 R9b、Ricib 和 Rllb 為 H 時，R6b, R7b 和 R12b 不為 H。在另一 個典型的實施方案中，該方面具有的條件為當M2為氧，其中n2為1，J2為選自(CR6bR7b)m2 中的成員，其中 m2 為 0，A2 為 CR9b, D2 為 CRlob, E2 為 CRllb, G2 為 CR12b, R9b 為 H，Ricib 為 H，Rllb 為H，R6b為H，R7b為H，R12b為H時，W2不為C = 0 (羰基)。在另一個典型的實施方案中，該 方面具有的條件為當M2為氧，W2為CR5b, J2為CR8b, A2為CR9b, D2為CRlob, E2為CRllb, G2 為CR12b, R6b、R7b、R9b、R10\ Rllb和R12b為H時，R5b和R8b與它們所結合的原子一起不形成苯基 環。在一個的典型的實施方案中，化合物具有式(IIa)的結構
(IIa)。在另一個典型的實施方案中，化合物具有式(IIb)的結構 其中R7b為選自H、甲基、乙基和苯基中的成員。Rltlb為選自H、0H、NH2、SH、鹵素、取 代或未被取代的苯氧基、取代或未被取代的苯基烷氧基、取代或未被取代的苯硫基和取代 或未被取代的苯基烷硫基中的成員。Rllb為選自H、0H、NH2、SH、甲基、取代或未被取代的苯 氧基、取代或未被取代的苯基烷氧基、取代或未被取代的苯硫基和取代或未被取代的苯基 烷硫基中的成員。在另一個典型的實施方案中，Rlb為選自負電荷，H和鹽抗衡離子中的成員。在另一 個典型的實施方案中，Rltlb和Rllb為H。在另一個典型的實施方案中，選自Rltlb和Rllb的一個 成員為H，而選自Rltlb和Rllb的另一個成員為選自鹵素、甲基、氰基、甲氧基、羥甲基和對_氰 基苯氧基中的成員。在另一個典型的實施方案中，1 1("和1 1113為獨立地選自氟、氯、甲基、氰 基、甲氧基、羥甲基和對_氰基苯基中的成員。在另一個典型的實施方案中，Rlb為選自負電 荷、H和鹽抗衡離子中的成員；R7b為H ；Rltlb為F且Rllb為H。在另一個典型的實施方案中， Rllb和R12b與它們所結合的原子一起連接成苯基。在另一個典型的實施方案中，Rlb為選自 負電荷，H和鹽抗衡離子中的成員；R7b為H ；Rltlb為4-氰基苯氧基；且Rllb為H。在另一個典型的實施方案中，化合物具有式(IIc)的結構 其中Rltlb為選自H、鹵素、CN和取代或未被取代的Cy烷基中的成員。在另一個典
型的實施方案中，化合物具有選自下列的成員的結構式 其中B為硼。Rx2為選自取代或未被取代的C1-C5烷基和取代或未被取代的C1-C5 雜烷基中的成員。Ry2和Rz2為獨立地選自H、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取 代或未被取代的雜芳基中的成員。式(I)或(II)的化合物可以與水形成水合物，與醇類，諸如甲醇、乙醇、丙醇等形 成溶劑化物；與氨基化合物，諸如氨、甲胺、乙胺等形成加合物；與酸，諸如甲酸、乙酸等形 成加合物；與乙醇胺、喹啉、氨基酸等形成復合物。含硼的小分子的制備下列例舉方案解釋了制備本發明含硼的分子的方法。這些方法并不限于生產所示 的化合物，而可以用于制備各種分子，諸如本文所述的化合物和復合物。還可以通過并非明 確由方案中所示，而是充分屬于本領域技術人員技能范圍內的方法合成本發明的化合物。 可以使用易于商購的已知中間體原料制備化合物。在下列方案中，符號X表示溴或碘。符號Y選自H、低級烷基和芳烷基。符號Z選 自H、烷基和芳基。符號PG表示保護基。符號A，D，E，G，Rx，Ry，Rz，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7， CCRic^R11和R12可以用于指式⑴或(II)中相應的符號。例如，對各式的條件為，符號 A可以指式(I)的Al或式(II)的A2。制備策略#1在方案1的步驟1和2中，將化合物1或2轉化成醇3。在步驟1中，用還原劑在合 適的溶劑中處理化合物1。合適的還原劑包括硼烷復合物，諸如硼烷_四氫呋喃、硼烷-二 甲硫醚、其組合等。氫化鋁鋰或硼氫化鈉也可以用作還原劑。相對于化合物1或2而言，還 原劑的使用量可以為0.5-5當量。合適的溶劑包括乙醚、四氫呋喃、1，4_ 二噁烷、1，2-二 甲氧基乙烷、其組合等。反應溫度在0°C _所用溶劑沸點的范圍；反應完成時間范圍為1-24 小時。在步驟2中，用還原劑在合適的溶劑中處理化合物2的羰基。合適的還原劑包括 硼烷復合物，諸如硼烷_四氫呋喃、硼烷-二甲硫醚、其組合等。氫化鋁鋰或硼氫化鈉也可 以用作還原劑。相對于化合物2而言，還原劑的使用量可以為0.5-5當量。合適的溶劑包 括低級醇，諸如甲醇、乙醇和丙醇；乙醚；四氫呋喃；1，4_ 二噁烷和1，2_ 二甲氧基乙烷；其 組合等。反應溫度在0°C -所用溶劑沸點的范圍；反應完成時間范圍為1-24小時。在步驟3中，用在中性或堿性條件下穩定的保護基保護化合物3的羥基。保護基 一般選自甲氧基甲基、乙氧基乙基、四氫吡喃-2-基、三甲代甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅 烷基、三丁基甲硅烷基、其組合等。就甲氧基甲基而言，用1-3當量的氯甲基甲基醚在有堿 存在下處理化合物3。合適的堿包括氫化鈉、叔丁醇鉀、叔胺類，諸如二異丙基乙胺、三乙胺、 1，8_ 二氮雜雙環[5，4，0]十一碳-7-烯；和無機堿，諸如氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸 鉀、其組合等。相對于化合物3而言，堿的使用量可以為1-3當量。反應溫度在0°C_所用 溶劑沸點的范圍；優選0-40°C ；反應完成時間范圍為1-48小時。就四氫呋喃-2-基而言，用1-3當量的3，4-二氫-2H-吡喃在有I-IOmol%的酸性 催化劑存在下處理化合物3。合適的酸性催化劑包括對甲苯磺酸吡啶鐺、對甲苯磺酸、樟腦 磺酸；氯化氫、硫酸、其組合等。合適的溶劑包括二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1，4_ 二碟.燒、1， 2-二甲氧基乙烷、甲苯、苯和乙腈、其組合等。反應溫度在0°C-所用溶劑沸點的范圍；優選 0-400C ；反應完成時間為1-48小時。就三甲代甲硅烷基而言，在有1-3當量的堿存在下用1-3當量的氯三烷基硅烯
24(Silyane)處理化合物3。合適的堿包括叔胺類，諸如咪唑、二異丙基乙胺、三乙胺、1，8_ 二 氮雜雙環[5，4，0]十一-7-烯、其組合等。反應溫度在0°C_所用溶劑沸點的范圍；優選 0-400C ；反應完成時間范圍為1-48小時。在步驟4中，通過鹵素金屬交換反應將化合物4轉化成硼酸(5)。用相對于化合 物4而言1-3當量的烷基金屬試劑，諸如正-丁基鋰、仲-丁基鋰、叔丁基鋰或異丙基氯化 鎂處理化合物4，隨后添加相對于化合物4而言1-3當量的硼酸三烷基酯，諸如硼酸三甲酯、 硼酸三異丙酯或硼酸三丁酯。合適的溶劑包括四氫呋喃、醚、1，4_ 二碌、烷、1，2_ 二甲氧基乙 烷、甲苯、己烷類、其組合等。還可以在有硼酸三烷基酯存在下加入烷基金屬試劑。在-100 至0°C，優選-80至-40°C下添加丁基鋰。在-80至40°C，優選-20至30°C下添加異丙基氯 化鎂。在加入硼酸三烷基酯后，將該反應體系溫至室溫，一般為15-30°C。當在有硼酸三烷 基酯存在下加入烷基金屬試劑時，在添加后將該反應混合物溫至室溫。反應完成時間范圍 為1-12小時。可以不分離化合物5并且可以在不進行純化的情況下或在單罐反應中用于 下一步。在步驟5中，在酸性條件下除去化合物5的保護基而得到式(I)和(II)的化合物。 合適的酸包括乙酸、三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、對甲苯磺酸等。酸的使用量相對于化合 物5可以為0. 1-20當量。當保護基為三烷基甲硅烷基時，還可以使用堿性試劑，諸如四丁 基氟化銨。合適的溶劑包括四氫呋喃、1，4_ 二噁烷、1，2_ 二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、 乙腈、丙酮、其組合等。反應溫度在0°C -所用溶劑沸點的范圍；優選10-40°C ；反應完成時 間范圍為0. 5-48小時。方案1 制備策略#2在方案2的步驟6中，通過過渡金屬催化的交叉偶聯反應將化合物2轉化成硼酸 (6)。在有過渡金屬催化劑存在下，通過使用合適的配體并且如果必要使用堿，用1-3當量 的雙(頻哪醇酸)二硼或4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷處理化合物2。合適的 過渡金屬催化劑包括乙酸鈀(II)、乙酰乙酸鈀(II)、四(三苯膦)鈀、二氯雙(三苯膦)鈀、 [1，1’ -雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、其組合等。相對于化合物2而言，催化劑 的使用量可以在l_5mol%范圍內。合適的配體包括三苯膦、三(鄰-甲苯基)膦、三環己基 膦、其組合等。相對于化合物2而言，配體的使用量可以在1-5當量范圍內。合適的堿包括 碳酸鈉、碳酸鉀、酚鉀、三乙胺、其組合等。相對于化合物2而言，堿的使用量可以在1-5當 量范圍內。合適的溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、1，4_ 二噁烷、甲苯、 其組合等。反應溫度在20°C -所用溶劑沸點的范圍；優選50-150°C ；反應完成時間范圍為 1-72小時。然后將頻哪醇酯氧化裂解成化合物6。用高碘酸鈉，隨后用酸處理頻哪醇酯。相對 于化合物6而言，高碘酸鈉的使用量可以在2-5當量范圍內。合適的溶劑包括四氫呋喃、1， 4_ 二碌烷、乙腈、甲醇、乙醇、其組合等。合適的酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、其組合等。反應 溫度在0°C -所用溶劑沸點的范圍；優選0-50°C ；反應完成時間范圍為1-72小時。在步驟7中，在合適的溶劑中用還原劑處理化合物6的羰基而得到式⑴和(II)
26的化合物。合適的還原劑包括硼烷復合物，諸如硼烷_四氫呋喃、硼烷-二甲硫醚、其組合 等。氫化鋁鋰或硼氫化鈉也可以用作還原劑。相對于化合物6而言，還原劑的使用量可以 在0. 5-5當量范圍內。合適的溶劑包括低級醇，諸如甲醇、乙醇和丙醇；乙醚；四氫呋喃；1， 4_ 二嚙烷和1，2_ 二甲氧基乙烷；其組合等。反應溫度在0°C -所用溶劑沸點的范圍；反應 完成時間范圍為1-24小時。方案2 制備策略#3在方案3的步驟8中，可以一步由化合物3制備式(I)和(II)的化合物。將化合 物3與硼酸三烷基酯混合，然后用烷基金屬試劑處理。合適的烷基金屬試劑包括正丁基鋰、 仲丁基鋰、叔丁基鋰、其組合等。合適的硼酸三烷基酯類包括硼酸三甲酯、硼酸三異丙酯、硼 酸三丁酯、其組合等。在-100至0°C，優選-80至-40°C下添加丁基鋰。在添加后將該反應 混合物溫至室溫。反應完成時間范圍為1-12小時。相對于化合物3而言，硼酸三烷基酯的 使用量可以在1-5當量范圍內。相對于化合物3而言，烷基金屬試劑的使用量可以在1-2當 量范圍內。合適的溶劑包括四氫呋喃、醚、1，4_ 二噁烷、1，2_ 二甲氧基乙烷、甲苯、己烷類、 其組合等。反應完成時間范圍為1-12小時。或者，將化合物3和硼酸三烷基酯的混合物回 流1-3小時并且在添加烷基金屬試劑前蒸餾出酯交換時形成的醇分子。方案3
R3 R4A J
3 1 或 IIjR1=HjW=(CR6R7)ITi- m=0制備策略#4在方案4的步驟10中，使用N-溴琥珀酰亞胺使化合物7的甲基溴化。相對于化 合物7而言，N-溴琥珀酰亞胺的使用量可以在0. 9-1. 2當量范圍內。合適的溶劑包括四氯 化碳、四氫呋喃、1，4_ 二喊烷、氯苯、其組合等。反應溫度在20°C-所用溶劑沸點的范圍； 優選50-150°C ；反應完成時間范圍為1-12小時。在步驟11中，將化合物8的溴亞甲基轉化成芐醇3。用乙酸鈉或乙酸鉀處理化合物8。相對于化合物8而言，這些乙酸鹽的使用量可以在1-10當量范圍內。合適的溶劑包 括四氫呋喃、1，4_ 二嚙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二 甲亞砜、其組合等。反應溫度在20°C-所用溶劑沸點的范圍；優選50-100°C;反應完成時間 范圍為1-12小時。在堿性條件下將所得乙酸酯水解成化合物3。合適的堿包括氫氧化鈉、 氫氧化鋰、氫氧化鉀、其組合等。相對于化合物8而言，堿的使用量可以在1-5當量范圍內。 合適的溶劑包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、水、其組合等。反應溫度在20°C-所用溶劑沸點的范 圍；優選50-100°C;反應完成時間范圍為1-12小時。或者，在上述類似條件下，可以將化合 物8轉化成化合物3。步驟3-5將化合物3轉化成式⑴和(II)的化合物。方案4 制備策略#5在方案5的步驟12中，在有堿存在下用(甲氧基甲基)三苯基磷鐺氯化物或(甲 氧基甲基)三苯基磷鐺溴化物處理化合物2，隨后用酸水解而得到化合物9。合適的堿包括 氫化鈉、叔丁醇鉀、二異丙基酰胺鋰、丁基鋰、六甲基二硅氮烷鋰、其組合等。相對于化合物2 而言，(甲氧基甲基)三苯基磷鐺鹽的使用量可以在1-5當量范圍內。相對于化合物2而言 堿的使用量可以在1-5當量范圍內。合適的溶劑包括四氫呋喃、1，2_二甲氧基乙烷、1，4_二 曰惡烷、醚、甲苯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、其組合等。反應溫度在0°C -所用溶劑沸點的范 圍；優選0-30°C;反應完成時間范圍為1-12小時。在酸性條件下水解形成的烯醇醚。合適 的酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸等。合適的溶劑包括四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4_ 二ρ惡 烷、甲醇、乙醇、其組合等。反應溫度在20°C-所用溶劑沸點的范圍；優選50-100°C;反應完 成時間范圍為1-12小時。步驟2-5將化合物9轉化成式⑴和(II)的化合物。方案5
制備策略#6在方案6中，通過與相應的醇R1OH混合將其中R1為H的化合物(I)，轉化成其中 R1為烷基的化合物⑴。合適的溶劑包括四氫呋喃、1，2_ 二甲氧基乙烷、1，4_ 二噁烷、甲 苯、其組合等。也可以將醇(R1OH)用作溶劑。反應溫度在20°C-所用溶劑沸點的范圍；優 選50-100°C ；反應完成時間范圍為1-12小時。
制備策略#7在方案7中，將化合物(Ia)轉化成氨基醇復合物(Ib)。用HOR1NRlaRlb處理化合物 (la)。相對于化合物(Ia)而言，氨基醇的使用量可以在1-10當量范圍內。合適的溶劑包 括甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃、丙酮、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、1，4_ 二嗝烷、甲苯、N，N-二 甲基甲酰胺、水、其組合等。反應溫度在20°C -所用溶劑沸點的范圍；優選50-100°C ；反應 完成時間范圍為1-24小時。方案7 可以通過與上述類似的方法將式(I)或(II)的化合物轉化成水合物和溶劑化物。IV.抑制微牛物牛長或殺傷微牛物的方法本發明在另一個方面中提供了抑制微生物生長或殺傷微生物或它們兩者的方法， 該方法包括使所述的微生物接觸式(I)或(II)的化合物。微生物為選自真菌、酵母、病毒、 細菌和寄生蟲中的成員。在另一個典型的實施方案中，微生物在動物體內或其表面上。在 一個典型的實施方案中，動物為選自人、牛、鹿、馴鹿、山羊、蜜蜂、豬、綿羊、馬、母牛、公牛、 狗、豚鼠、沙鼠、家兔、貓、駱駝、牦牛、象、駝鳥、水獺、小雞、鴨、鵝、珍珠雞、鴿子、天鵝和火雞 中的成員。在另一個典型的實施方案中，所述的動物為人。
在一個典型的實施方案中，所述的微生物為選自真菌和酵母中的成員。在另 一個典型的實施方案中，真菌或酵母為選自假絲酵母屬(Candida)的種類、發癬菌屬 (Trichophyton)的種類、Microsporium的種類、曲霉屬(Aspergillus)的種類、隱球酵 母屬(Cryptococcus)的種類、芽生菌屬(Blastomyces)的種類、Cocciodiodes的種類、 組織胞漿菌屬(Histoplasma)的種類、副球孢子菌屬(Paracoccidiodes)的種類、藻狀 菌綱(Phycomycetes)的種類、鱗斑霉屬(Malassezia)的種類、鐮孢屬(Fusarium)的 種類、表皮癬菌屬(Epidermophyton)的種類、小柱孢屬(Scytalidium)的種類、帚霉 屬(Scopulariopsis)的種類、鏈格孢屬(Alternaria)的種類、青霉屬(Penicillium) 的種類、瓶霉屬(Phialophora)的種類、根霉屬(Rhizopus)的種類、足放線病菌屬 (Scedosporium)的種類和接合菌亞綱(Zygomycetes)中的成員。在另一個典型的實施 方案中，真菌或酵母為選自煙曲霉(Aspergilus fumigatus) (A. fumigatus)、皮炎芽生菌 (Blastomycesdermatitidis)、白色假絲酵母(Candida Albicans) (C. albicans，酮康唑敏 感性和抗性株)、Candida glabrata(C. glabrata)、克魯斯氏假絲酵母(Candida krusei) (C. krusei)、新型隱球酵母(Cryptococcusneoformans) (C. neoformans)、近平滑假絲 _ 母(Candidaparapsilosis) (C. parapsilosis) ^ ^ ^χ W (Candidatropicalis) (C. t ropicalis)、粗球抱菌(Cocciodiodes immitis)、絮狀表皮癬菌(Epidermophyton floccosum) (E. floccosum)、茄病鐮孢(Fusarium solani) (F. solani)、夾膜組織胞漿菌 (Histoplasmacapsulatum)、批糖狀麟斑霄(Malassezia furfur) (Μ. furfur)、Malassezia pachydermatis(Μ. pachydermatis)、Malasseziasympodialis (Μ. sympodialis)、 Microsporum audouinil (Μ. audouinil)、犬,」、孢子菌(Microsporum canis) (Μ. canis)、 石膏狀小抱子菌(Microsporum gypseum) (Μ. gypseum)、Paracoccidiodesbrasiliensis 禾口藻狀菌綱的種類(Phycomycetes spp)、須發癬菌(Trichophyton mentagrophytes) (Τ. mentagrophytes)、深紅色發癬菌(Trichophyton rubrum) (Τ. rubrum)、肖Ij 斷發癬 菌(Trichophytontonsurans) (T. tonsurans)中的成員。在另一個典型的實施方案 中，真菌或酵母為選自同心發癬菌(Trichophyton concentricum)、紫羅蘭色發癬菌 (T. violaceum)、舍恩萊氏發癬菌(T. schoenleinii)、撫狀發癬菌(T. verrucosum)、蘇丹奈 斯發癬菌(T. soudanense)、石膏狀小孢子菌、馬小孢子菌(M. equinum)、季也蒙氏假絲酵母 (Candidaguilliermondii)>Malassezia globosa>M. obtuse>M. restricta>M. slooffiae 禾口 黃色曲霉(Aspergillus flavus)中的成員。在另一個典型的實施方案中，真菌或酵母為選 自皮膚癬菌、發癬菌、小孢子菌屬、表皮癬菌屬和酵母類真菌中的成員。在一個典型的實施方案中，微生物為細菌。在一個典型的實施方案中，細 菌為革蘭氏陽性菌。在另一個典型的實施方案中，革蘭氏陽性菌為選自葡萄球菌屬 (Staphylococcus)的種類、鏈球菌屬(Sti^ptococcus)的種類、芽孢桿菌屬(Bacillus) 的種類、分支桿菌屬(Mycobacterium)的種類、棒桿菌屬(Corynebacterium)的種類 (丙酸桿菌屬(Propionibacterium)的種類)、梭菌屬(Clostridium)的種類、放線菌屬 (Actinomyces)的種類、腸球菌屬(Enterococcus)的種類禾口鏈霄菌屬(Streptomyces) 的種類中的成員。在另一個典型的實施方案中，細菌為革蘭氏陰性菌。在另一個典型 的實施方案中，革蘭氏陰性菌為選自不動桿菌屬(Acinetobacter)的種類、奈瑟氏菌 屬(Neisseria)的種類、假單胞細菌屬(Pseudomonas)的種類、布魯氏菌屬(Brucella)的種類、土壤桿菌屬(Agrobacterium)的種類、博德特氏菌屬(Bordetella)的種類、 埃希氏桿菌屬(Escherichia)的種類、志賀氏菌屬(Shigelia)的種類、耶爾森氏菌屬 (Yersinia)的種類、沙門氏菌屬(Salmonella)的種類、克雷伯氏菌屬(Klebsiella) 的種類、腸桿菌屬(Enterobacter)的種類、嗜血桿菌屬(Haemophilus)的種類、巴斯 德氏菌屬(Pasteurella)的種類、鏈桿菌屬(Str印tobacillus)的種類、螺旋體的 種類、彎曲桿菌屬(Campylobacter)的種類、弧菌屬(Vibrio)的種類和纏繞桿菌屬 (Helicobacter)的種類中的成員。在另一個典型的實施方案中，細菌為選自瘡皰丙酸桿 菌(Propionibacterium acnes)；金Jtfe葡萄 求菌(Staphylococcus aureus) ；@皮葡萄 球菌(Staphylococcusepidermidis)；腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)； 酉良胺鏈球菌(Streptococcus pyogenes)；無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)； 月市炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)；獎腸球菌(Enterococcus faecalis)； 屎腸球菌(Enterococcus faecium)；炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis)；貪食分 枝桿菌_胞內分枝桿菌(Mycobacterium avium-intracellulare)；結核分枝桿菌 (Mycobacterium tuberculosis)；鮑氏不動桿菌(Acinetobacterbaumanii)；白喉棒 桿菌(Corynebacterium diphtheria)；產氣夾月莫梭菌(Clostridium perfringens)； 肉毒梭菌(Clostridium botulinum)；破傷風梭菌(Clostridium tetani)；淋病奈瑟 氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)；腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)； 銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)；侵月市軍團菌(Legionel lapneumophi la)； 大腸埃希氏桿菌(Escherichia coll)；鼠疫耶爾森菌(Yersinia pestis)；流感嗜 IfiI 胃(Haemophilus influenzae) ； |i| Π 旋胃(Helicobacter pylori)；月臺 i 胃 ffi 桿菌(Campylobacterfetus)；空腸彎曲桿菌空腸亞種(Campylobacter jejuni)；霍 亂弧菌(Vibrio cholerae)；副溶血弧菌(Vibrio parahemolyticus)；徹白密螺旋 體(Trepomena pallidum)；衣氏方文線菌(Actinomycesisraelii)；普氏立克次氏體 (Rickettsia prowazekii)；立氏立克次氏體(Rickettsia rickettsii)；砂目艮衣原 體(Chlamydiatrachomatis)；鸚鵡熱衣原體(Chlamydia psittaci)；流產布魯氏菌 (Brucella abortus)；根癌土壤桿菌(Agrobacterium tumefaciens)；和土拉熱弗朗西絲氏 菌(Francisella tularensis)中的成員。在一個典型的實施方案中，微生物為細菌，其為選自下列中的成員抗酸菌，其中 包括分支桿菌屬的種類；桿菌，其中包括芽胞桿菌屬的種類、棒桿菌屬的種類(也稱作丙酸 桿菌屬)和梭菌屬的種類；絲狀細菌，其中包括放線菌屬的種類和鏈霉菌屬的種類；桿菌， 諸如假單胞細菌屬的種類、布魯氏菌屬的種類、土壤桿菌屬的種類、博德特氏菌屬的種類、 埃希氏桿菌屬的種類、志賀氏菌屬的種類、耶爾森氏菌屬的種類、沙門氏菌屬的種類、克雷 伯氏菌屬的種類、腸桿菌屬的種類、嗜血桿菌屬的種類、巴斯德氏菌屬的種類和鏈桿菌屬的 種類；螺旋體的種類、彎曲桿菌屬的種類、弧菌屬的種類；和胞內菌，其中包括立克次氏體 屬(Rickettsiae)的種類和衣原體屬(Chlamydia)的種類。在一個典型的實施方案中，微生物為病毒。在一個典型的實施方案中，病毒為 選自甲-乙型肝炎病毒、人鼻病毒、黃熱病毒、人呼吸冠形病毒、嚴重急性呼吸器官綜合 癥(SARS)、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒1-4、人免疫缺陷病毒I(HIV-I)、人免 疫缺陷病毒2 (HIV-2)、單純皰疹病毒1 (HSV-I)、單純皰疹病毒2 (HSV-2)、人巨細胞病毒(HCMV)、水痘帶狀皰疹病毒、EB病毒(EBV)、脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒、埃可病毒、風疹 病毒、neuroderma-tropic virus、天花病毒、papoviruses、狂犬病病毒、登革熱病毒、西尼 羅病毒和SARS病毒中的成員。在另一個典型的實施方案中，病毒為選自小核糖核酸病毒科 (picornaviridae)、黃病毒禾斗(flaviviridae)、冠狀病毒禾斗(coronaviridae)、苜1J粘病毒禾斗 (paramyxoviridae)、！Ef占病毒禾斗(orthomyxoviridae)、逆轉錄病毒禾斗(retroviridae) 疹病毒科(herpesviridae)和肝DNA病毒科(hepadnaviridae)中的成員。在另一個典型 的實施方案中，病毒為選自下表中包括的病毒中的成員表A、病毒 在另一個典型的實施方案中，微生物為寄生蟲。在一個典型的實施方案中， 寄生蟲為選自惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、間日瘧原蟲(P. vivax)、蛋形瘧 原蟲(P. ovale)、三日瘧原蟲(P. malariae)、柏格鼠瘧原蟲(P. berghei)、杜氏利什曼 原蟲(Leishmania donovani)、嬰兒利什曼原蟲(L. i nfantum)、恰加斯利什曼原蟲 (L. chagasi)、墨西哥禾1Jff 曼原蟲(L. mexicana)、L. amazonensis> L. venezuelensis> L. t ropics、碩大利什曼原蟲(L. major)、L. minor、埃塞俄比亞利什曼原蟲(L. aethiopica)、 L. Biana braziliensis、L. (V.) guyanensis、L. (V.) panamensis、秘、魯利什曼原蟲(L. (V.) peruviana)、羅德西亞布氏 Ii 蟲(Trypanosomabrucei rhodesiense)、^]比亞布氏 IH 蟲 (T. brucei gambiense)、克氏維蟲(T. cruzi)、腸賈第蟲(Giardia intestinalis)、G. 1 ambda、鼠弓形體(Toxoplasma gondii)、溶組織內阿米巴(Entamoebahistolytica)、陰道 毛滴蟲(Trichomonas vaginalis)、卡氏月市囊蟲(Pneumocystis carinii)禾口小球隱抱子蟲 (Cryptosporidium parvum)中的成員。V.治療或預防感染的方法本發明在另一個方面中提供了治療或預防感染或它們兩者的方法。該方法包括對 動物給予足以治療或預防所述感染的治療有效量的本發明化合物。在一個典型的實施方案中，本發明的化合物為式(I)或(II)。在另一個典型的實施方案中，所述的動物為選自人、 牛、鹿、馴鹿、山羊、蜜蜂、豬、綿羊、馬、母牛、公牛、狗、豚鼠、沙鼠、家兔、貓、駱駝、牦牛、象、 駝鳥、水獺、小雞、鴨、鵝、珍珠雞、鴿子、天鵝和火雞中的成員。在另一個典型的實施方案中， 所述的為人。在另一個典型的實施方案中，所述動物為選自人、牛、山羊、豬、綿羊、馬、母牛、 公牛、狗、豚鼠、沙鼠、家兔、貓、小雞和火雞中的成員。在另一個典型的實施方案中，所述的 感染為選自全身感染、皮膚感染和指甲或甲周感染中的成員。V. a) ^^TBK (of)予頁禾Π力法本發明在另一個方面中提供了治療或預防指甲和/或甲周感染的方法。該方法包 括對動物給予足以治療或預防所述感染的治療有效量的本發明化合物。在另一個典型的實 施方案中，該方法包括對選自皮膚、指甲、毛發、蹄、爪和在皮膚、指甲、毛發、蹄和爪周圍皮 膚中的成員的部位上給予本發明的化合物。V. a) 1)甲癬甲癬為酵母、皮膚癬菌或其它霉菌導致的指甲疾病并且約占所有指甲病癥的 50%。趾甲感染約占甲癬發病率的80%，而約有20%的病例指甲受到侵害。皮膚癬菌 是甲板發病的最常見的原因，特別是趾甲甲癬。因皮膚癬菌導致的甲癬稱作甲癬(Tinea unguium)。深紅色發癬菌顯然是最常見的分離的皮膚癬菌，其后是須發癬菌。遠端指甲下 的甲癬為最常見的甲癬表現，其中主要通過甲下皮(指甲游離遠端下增厚的表皮)進入部 位，從而及時進行性發展而涉及至甲床和甲板。變色、甲松離和指甲下碎屑蓄積和甲板營養 不良表征了該病。該病對其受害者的生活質量存在不良影響，其中受試者主訴從不雅觀的 指甲和穿鞋不適到更嚴重的并發癥，其中包括繼發性細菌感染。已知許多方法用于治療真菌感染，其中包括口服和局部使用抗生素(例如制霉菌 素和兩性霉素B)；咪唑抗真菌藥，諸如咪康唑、克霉唑、氟康唑、益康唑和硫康唑；和非-咪 唑抗真菌藥，諸如烯丙胺衍生物特比萘芬和萘替芬以及芐胺布替萘芬。然而，已經證實甲癬對大部分治療產生耐受性。指甲真菌感染居留在通過常用局 部治療難以接近的區域并且抗真菌藥不可能輕易穿透甲板而到達指甲下的感染部位。因 此，在傳統上通過口服給予抗真菌藥治療甲癬；然而，顯然因這類藥物的潛在副作用而不理 想，特別是那些更有效的抗真菌藥，諸如伊曲康唑和酮康唑導致的副作用。治療甲癬的可選 擇方法通過在使用局部活性抗真菌藥治療前除去指甲；這類治療方法同樣不理想。全身抗 霉菌藥要求延長使用并且存在明顯副作用的可能性。局部用活性劑通常幾乎沒有有益性， 主要是因為抗真菌藥難以透入和通過指甲體所致。在一個典型的實施方案中，本發明提供了治療或預防甲癬的方法。該方法包括對 動物給予治療有效量的足以治療或預防甲癬的本發明藥物制劑。在另一個典型的實施方案 中，該方法包括對選自皮膚、指甲、毛發、蹄、爪和在皮膚、指甲、毛發、蹄和爪周圍皮膚中的 成員的部位上給予本發明的藥物制劑。在另一個典型的實施方案中，所述的藥物制劑包括 具有式(IIb)結構的化合物。在另一個典型的實施方案中，Rlb是H。在另一個典型的實施 方案中，Rltlb和Rllb為H。在另一個典型的實施方案中，選自Rltlb和Rllb的一個成員為H，而選 自Rltlb和Rllb的另一個成員為選自鹵素、甲基、氰基、甲氧基、羥甲基和對_氰基苯氧基中的 成員。在另一個典型的實施方案中，RkiIP RllbS獨立地選自氟、氯、甲基、氰基、甲氧基、羥 甲基和對_氰基苯基中的成員。在另一個典型的實施方案中，Rlb為H ；R7b為H ；Rltlb為F且Rllb為H。在另一個典型的實施方案中，Rnb和R12b與它們所結合的原子一起連接成苯基。V. a) 2)其它指甲(Ummal)和甲周感染在一個典型的實施方案中，本發明提供了治療或預防哺乳動物指甲或甲周感染的 方法。該方法包括對哺乳動物給予治療有效量的本發明化合物，由此治療或預防指甲或甲 周感染。在一個典型的實施方案中，指甲或甲周感染為選擇下列中的成員Chl0r0nyChia， 甲溝炎，類丹毒，脆甲癥，淋病，游泳池肉芽腫，幼蟲移行行匍行疹，麻風病，觸染性深膿皰結 節，擠奶工結節，皰疹性瘭疽，急性細菌性甲周炎，慢性甲周炎，孢子絲菌病，梅毒，皮膚疣結 核，兔熱病，潛蚤病，指甲周和指甲下疣，帶狀皰疹，指甲營養不良(trachyonychia)和對指 甲有影響的皮膚病，諸如銀屑病，膿皰性牛皮癬，斑形脫發，膿皰性角化不全，接觸性皮炎， 萊特爾綜合征，肢端牛皮癬形皮炎，扁平苔癬，指甲中的特發性萎縮病，光澤苔癬，條紋狀苔 癬，炎性線形疣狀表皮痣(ILVEN)，禿頂，天皰瘡，大皰性類天皰瘡，獲得性大皰性表皮松解， 達里埃病，毛發紅糠疹，掌跖角化病，接觸性濕疹，多形紅斑，疥瘡，巴澤克斯綜合征，全身性 硬皮病，系統性紅斑狼瘡，慢性紅斑狼瘡，皮肌炎。用于指甲和甲周施用的本發明的化合物和藥物制劑還應用于化妝品領域，特別是 用于治療指甲不規則、匙狀甲、Beau線、縱向脊皺、向內生長的指甲。在一個典型的實施方案中，感染屬于皮膚、指甲、毛發、爪或蹄、毛發、耳部和眼部 的感染并且為選自孢子絲菌病、真菌性角膜炎、擴散性眼真菌病、內生性眼真菌病、瘢痕疙 瘩性芽生菌病、足菌病、毛結節菌病、花斑癬、體癬、股癬、腳癬、須癬、頭癬、黑色小孢子菌 病、耳真菌病、黃癬、著色真菌病和疊瓦癬中的成員。V. b)治療全身疾病的方法本發明在另一個方面中提供了治療全身疾病的方法。該方法包括使動物接觸本發 明的化合物。治療全身疾病的遞送方法可以為口服、靜脈內或透皮。在一個典型的實施方案中，感染為全身性的并且為選自念珠菌病、喂鴿者病、球孢 子菌病、隱球菌病、組織胞漿菌病、芽生菌病、類球孢子菌病、接合菌病、暗色絲孢霉病和鼻 孢子蟲病中的成員。V. C)治療涉及病毒的疾病的方法本發明的化合物同時用于治療動物和人的疾病，其中包括病毒。在一個典型的實 施方案中，所述的疾病為選自甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、黃熱病、呼吸道合胞體、流感、 AIDS、單純皰疹、水痘、水痘帶狀皰疹和EB病中的成員。V. d)治療涉及寄生蟲的疾病的方法本發明的化合物同時用于治療動物和人的疾病，其中包括寄生蟲。在一個典型 的實施方案中，所述的疾病為選自瘧疾、恰加斯病、利什曼病、非洲昏睡病(非洲人利什曼 病)、賈第鞭毛蟲病、弓形體病、阿米巴病和隱孢子蟲病中的成員。VI.指甲穿透方法認為活性劑難以透過蹄或甲板和/或過度結合角蛋白(指甲和毛發中的主要蛋白 質)為在市售涂料中的8%環吡酮(以w/w計)和在臨床試驗中失敗的其它局部治療功效 差的原因。在輕度甲癬病例中，致病真菌僅居留在甲板中。在重度到重度病例中，致病真菌 確實存在于甲板和甲床中。如果從甲板中清除感染，但未從甲床中將其清除，那么真菌病原 體可以重新感染甲板。因此，為了有效治療甲癬，必須從甲板和甲床中消除感染。為了達到這一目的，活性劑必須基本上穿透和播散于甲板和甲床中。認為為了使活性劑有效，一旦播散于受感染的區域中，就必須為真菌病原體生物 利用并且不能過度緊密和/或優選結合使藥物失活的角蛋白。對甲板的形態學的理解提示了有利于穿透甲板的活性劑的某些物化特性。自始至 終描述了所需的物化特性。本發明的測試化合物能夠穿透甲板并且還對深紅色發癬菌和須 瘡菌和其它種類具有活性。此外，測試化合物還對在有5 %角蛋白粉存在下的深紅色發癬菌 具有活性。本發明在另一個方面中提供了將化合物從甲板的背側層遞送至甲床的方法。該 方法包括使細胞接觸能夠在足以穿透指甲的條件下穿透甲板的化合物。該化合物具有約 100-約200Da的分子量。該化合物還具有約1. 0-約2. 6的log P值。該化合物還具有約 0. lmg/mL-lg/mL辛醇/飽和水的水溶性，由此遞送所述的化合物、在一個優選的實施方案中，根據對化合物通過甲板遷移預測的量描述的本發明化 合物的物化特性，其中包括，但不限于分子量、log P和在水中的溶解度等有效地提供了大 量的甲板透入。具有低于200Da分子量的化合物以優于商購治療甲癬的方法的方式穿透甲板。在 本發明的一個實施方案中，化合物具有130-200的分子量。在本發明的另一個實施方案 中，化合物具有約140-約200Da的分子量。在本發明的另一個實施方案中，化合物具有約 170-約200Da的分子量。在本發明的另一個實施方案中，化合物具有約155-約190Da的分 子量。在本發明的另一個實施方案中，化合物具有約165-約185Da的分子量。在本發明的 另一個實施方案中，化合物具有約145-約170Da的分子量。在另一個實施方案中，分子量 為 151.93 或 168. 39Da。在本發明的一個實施方案，化合物具有約-3. 5到約2. 5的Log P值。在另一個典 型的實施方案中，化合物具有約-1.0到約2. 5的Log P。在另一個典型的實施方案中，化 合物具有約-1. 0到約2. 0的Log P值。在另一個典型的實施方案中，化合物具有約-0. 5 到約2. 5的Log P值。在另一個典型的實施方案中，化合物具有約-0. 5到約1. 5的Log P 值。在另一個典型的實施方案中，化合物具有約0.5到約2. 5的Log P值。在另一個典型 的實施方案中，化合物具有約1.0到約2. 5的Log P值。在另一個典型的實施方案中，化合 物具有1.9或2. 3的Log P值。本發明還關注具有小于2. 5的Log P值，分子量低于200Da的分子量的仍然能夠 穿透甲板的化合物。在本發明的一個實施方案中，化合物具有在辛醇飽和的水中約0. lmg/mL-lg/mL 的水溶性。在本發明的一個實施方案中，化合物具有0. lmg/mL-lOOmg/mL的水溶性。在本發 明的另一個實施方案中，化合物具有水約0. lmg/mL-lOmg/mL的水溶性。在本發明的另一個 實施方案中，化合物具有約0. lmg/mL-lmg/mL的水溶性。在本發明的另一個實施方案中，化 合物具有約5mg/mL-lg/mL的水溶性。在本發明的另一個實施方案中，化合物具有約IOmg/ mL-500g/mL的水溶性。在本發明的另一個實施方案中，化合物具有約80mg/mL-250mg/mL的 水溶性。在一個典型的實施方案中，本發明提供了具有Log P值選自上述范圍，分子量選自 上述范圍的仍然能夠穿透甲板的化合物。
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在一個典型的實施方案中，本發明提供了具有分子量選自上述范圍，水溶性選自 上述范圍的仍然能夠穿透甲板的化合物。在一個典型的實施方案中，本發明提供了具有Log P值選自上述范圍，水溶性選自 上述范圍的仍然能夠穿透甲板的化合物。在一個典型的實施方案中，本發明提供了具有分子量選自上述范圍，Log P值選自 上述范圍且水溶性選自上述范圍的仍然能夠穿透甲板的化合物。活性組分穿透甲板可以受制劑的極性影響。然而，并不預計制劑的極性對指甲穿 透的影響遠比某些其它因素(諸如活性組分的分子量或Log P)的影響更大。制劑中存在 穿透促進劑與不含穿透促進劑的類似制劑比較時能夠增加活性劑的穿透。下表中給出了具有最佳物化特性的分子的某些實例。
如下的化合物3為與環吡酮具有類似分子量的化合物的實例并且類似于環吡酮 難以穿透甲板。
在一個優選的實施方案中，包括上述結構的式(I)或(II)的化合物的局部用制劑 具有低于200Da的總分子量，具有小于2. 5的Log P和在有5%角蛋白存在下基本上不改變 的對深紅色發癬菌的最低抑制濃度。
本發明進一步涉及治療哺乳動物至少部分由皮膚癬菌、發癬菌屬、小孢子菌屬或 表皮癬菌屬的種類或酵母類真菌，其中包括假絲酵母屬的種類介導的病毒感染的方法，該 方法包括對已經診斷為患有所述病毒感染或處于發生所述病毒感染風險中的哺乳動物給 予藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的稀釋劑和治療有效量的本文所述的化合 物或這類化合物中的一種或多種的混合物。在一個實施方案中，所述的感染為甲癬。本發明關注的化合物可以具有廣譜抗真菌活性并且照此可以為抗其它皮膚真菌 感染的候選物。在本發明該方面中提供的方法用于穿透指甲和蹄并且治療指甲和甲周疾病。VII.藥物制劑本發明的另一個方面為藥物制劑，其包括(a)藥學上可接受的賦形劑；和(b)本 發明的化合物。本發明的另一個方面為藥物制劑，其包括(a)藥學上可接受的賦形劑；和 (b)具有式(I)，(la), (Ib)，(Ic)或(Id)的結構的化合物。本發明的另一個方面為藥物 制劑，其包括(a)藥學上可接受的賦形劑；和(b)具有結構式(II)，(IIa)，(lib), (IIc)， (IId)的化合物。本發明的另一個方面為藥物制劑，其包括(a)藥學上可接受的賦形劑；和(b)具 有式II的結構的化合物 其中B為硼。Rlb為選自負電荷、鹽抗衡離子、H、取代或未被取代的烷基、取代或未 被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代 的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員。M2為選自氧、硫和NR2b中的成員。R2b為選 自H、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或 未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員。J2為 選自(CR3bR4b)n^P CR5b中的成員。R3b、R4In R5b為獨立地選自H、OH、NH2、SH、取代或未被取 代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷 基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員。標識n2為選自0-2的 整數。W2為選自C = 0(羰基)、(CR6bR7b)m2和CR8b中的成員。R6b、R7b和R8b為獨立地選自 H、OH、NH2, SH、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷 基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的 成員。標識m2為選自0和1的整數。A2為選自CR9b和N中的成員。D2為選自CRltlb和N 中的成員。E2為選自CR11In N中的成員。G2為選自CR12In N中的成員。R9b、Rltlb、Rllb和 R12b為獨立地選自H、0H、NH2、SH、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或 未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取 代的雜芳基中的成員。氮的組合(A2+D2+E2+G2)為選自0-3的整數。選自R3b、R41n R5b中的成員和選自R6b、R7lP R8b中的成員與它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。儼和 R4b與它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。R6b和R7b與它們所結合的原子一起任選 連接成4-7元環。R9b和Rltlb與它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。Rltll^n Rllb與 它們所結合的原子一起任選連接成4-7元環。Rllb和R12b與它們所結合的原子一起任選連 接成4-7元環。在一個典型的實施方案中，該方面具有的條件為當M2為氧，W2為選自(CR3bR4b)n2 中的成員，其中n2為0，J2為選自(CR6bR7b)m2中的成員，其中m2為1，A2為CR9b，D2為CRltlb, E為CRllb，G為CR12b時，R9b不為選自鹵素、甲基、乙基中的成員，或不任選與Rltlb連接成苯基 環。在另一個典型的實施方案中，該方面具有的條件為當M2為氧，W2為選自(CR3bR4b)n中 的成員，其中n2為0，J2為選自(CR6bR7b)m中的成員，其中m2為1，A2為CR9b, D2為CRlob, E2為CRllb，G2為CR12b時，Rltlb不為選自未被取代的苯氧基、C (CH3) 3、鹵素、CF3、甲氧基、乙氧 基中的成員或不任選與R9b連接成苯基環。在另一個典型的實施方案中，該方面具有的條 件為當M2為氧，W2為選自(CR3bR4b)n中的成員，其中n2為0，J2為選自(CR6bR7b)m2中的成 員，其中m2為1，A2為CR9b, D2為CRlob, E2為CRllb, G2為CR12b時，Rllb不為選自鹵素中的成 員或不任選與Rltlb連接成苯基環。在另一個典型的實施方案中，該方面具有的條件為當 M2為氧，W2為選自(CR3bR4b)n2中的成員，其中n2為0，J2為選自(CR6bR7b)m2中的成員，其中 m2為1，A2為CR9b，D2為CRlclb，E2為CRllb，G2為CR12b時，R12b不為鹵素。在另一個典型的 實施方案中，該方面具有的條件為當M2為氧，W2為選自(CR3bR4b)n2的成員，其中n2為0， J2 為選自(CR6bR7b)m2 中的成員，其中 m2 為 1，Α2 為 CR9b, D2 為 CRlob, E2 為 CRllb, G2 為 CR12b 時，R6b不為鹵代苯基。在另一個典型的實施方案中，該方面具有的條件為當M2為氧，W2為 選自(CR3bR4b)n2中的成員，其中n2為0，J2為選自(CR6bR7b)m2中的成員，其中m2為1，A2為 CR9b,D2為CRltlb,E2為CRllb，G2為CR12b時，R7b不為鹵代苯基。在另一個典型的實施方案中， 該方面具有的條件為當M2為氧，W2為選自(CR3bR4b)n2中的成員，其中π2為0，J2為選自 (CR6bR7b)m2 中的成員，其中 m2 為 1，Α2 為 CR9b，D2 為 CRicib, Ε2 為 CRllb，G2 為 CR12b 時，R6b 和 R7b 不為鹵代苯基。在另一個典型的實施方案中，該方面具有的條件為當Μ2為氧，W2為選自 (CR3bR4b)n2中的成員，其中η2為0，J2為選自(CR6bR7b)m2中的成員，其中m2為1，A2為CR9b, D2 為 CRlob, E2 為 CRllb, G2 為 CR12b 且 R9b、Ricib 和 Rllb 為 H 時，R6b、R7b 和 R12b 不為 H。在另一 個典型的實施方案中，該方面具有的條件為當M2為氧，其中n2為1，J2為選自(CR6bR7b)m2 中的成員，其中 m2 為 0，A2 為 CR9b, D2 為 CRlob, E2 為 CRllb, G2 為 CR12b, R9b 為 H，Ricib 為 H，Rllb 為H，R6b為H，R7b為H，R12b為H時，W2不為C = 0 (羰基)。在另一個典型的實施方案中，該 方面具有的條件為當M2為氧，W2為CR5b, J2為CR8b, A2為CR9b, D2為CRlob, E2為CRllb, G2 為CR12b, R6b、R7b、R9b、R10\ Rllb和R12b為H時，R5b和R8b與它們所結合的原子一起不形成苯基 環。在一個典型的實施方案中，所述的藥物制劑具有含式(IIa)的結構的化合物
(IIa)。
在另一個典型的實施方案中，所述的藥物制劑具有含式(lib)的結構的化合物 其中R7b為選自H、甲基、乙基和苯基中的成員。Rltlb為選自H、0H、NH2、SH、鹵素、取 代或未被取代的苯氧基、取代或未被取代的苯基烷氧基、取代或未被取代的苯硫基和取代 或未被取代的苯基烷硫基中的成員。Rllb為選自H、0H、NH2、SH、甲基、取代或未被取代的苯 氧基、取代或未被取代的苯基烷氧基、取代或未被取代的苯硫基和取代或未被取代的苯基 烷硫基中的成員。在另一個典型的實施方案中，Rlb為選自負電荷、H和鹽抗衡離子中的成員。在另一 個典型的實施方案中，Rltlb和Rllb為H。在另一個典型的實施方案中，選自Rltlb和Rllb的一個 成員為H，而選自Rltlb和Rllb的另一個成員為選自鹵素、甲基、氰基、甲氧基、羥甲基和對_氰 基苯氧基中的成員。在另一個典型的實施方案中，1 1("和1 1113為獨立地選自氟、氯、甲基、氰 基、甲氧基、羥甲基和對_氰基苯基中的成員。在另一個典型的實施方案中，Rlb為選自負電 荷、H和鹽抗衡離子中的成員；R7b為H ；Rltlb為F且Rllb為H。在另一個典型的實施方案中， Rllb和R12b與它們所結合的原子一起連接成苯基。在另一個典型的實施方案中，Rlb為選自 負電荷、H和鹽抗衡離子中的成員；R7b為H ；Rltlb為4-氰基苯氧基；且Rllb為H。在另一個典型的實施方案中，所述的藥物制劑具有含式(IIc)的結構的化合物 其中Rltlb為選自H、鹵素、CN和取代或未被取代的Cy烷基中的成員。在另一個典
型的實施方案中，化合物具有選自下列中的成員的結構式 在另一個典型的實施方案中，所述的藥物制劑具有含式(IId)的結構的化合物
其中B為硼。Rx2為選自取代或未被取代的C1-C5烷基和取代或未被取代的C1-C5 雜烷基中的成員。Ry2和Rz2為獨立地選自H、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜 烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取 代或未被取代的雜芳基中的成員。本發明的藥物制劑可以采用各種適合于選擇的給藥途徑的劑型。本領域技術人員 可識別可用于制備摻入了本文所述的化合物的無毒性藥物制劑的各種合成方法。本領域技 術人員會識別可用于制備本發明化合物的溶劑化物的各種無毒性藥學上可接受的溶劑，諸 如水、乙醇、丙二醇、礦物油、植物油和二甲亞砜(DMSO)。可以通過口服、局部、非腸道、經吸入或噴霧或通過直腸以包含常用無毒性藥學可 接受載體、佐劑和媒介物的單位劑型給予本發明的組合物。進一步理解最佳給藥方法可以 為方法的組合。特別優選以丸劑、膠囊、酏劑、糖漿劑、錠劑藥片等劑型口服給藥。本文所用 的術語非腸道包括皮下注射、真皮內、血管內(例如靜脈內)、肌內、脊柱、鞘內注射等注射 或輸注技術。包含本發明化合物的藥物制劑優選適合于口服應用的劑型，例如片劑、藥片、錠 劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊或糖漿劑或酏劑。可以按照制備藥物制劑領域中公知的任意方法制備指定用于口服應用的組合物， 并且這類組合物可以包含一種或多種選自增甜劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑，以便提 供美觀和適口的藥物制劑。片劑可以包含活性組分與適合于制備片劑的無毒性藥學上可接 受賦形劑的混合物。這些賦形劑可以為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸 鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠； 和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。可以不給片劑包衣或通過公知技術給片劑包 衣，以便延緩在胃腸道中的崩解和吸收，并進而在較長期限內提供持續作用。例如，可以使 用延時物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。還可以將口服應用的制劑制成硬膠囊，其中將活性組分與惰性固體稀釋劑，例如 碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或軟膠囊，其中將活性組分與水或油介質，例如花生油、液體 石蠟或橄欖油混合。含水混懸液包含活性物質與適合于制備含水混懸液的賦形劑的混合物。這類賦形 劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯 烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯樹膠；和分散劑或濕潤劑，它們可以為天然存在的磷脂，例如卵磷 脂，或烷醇醚與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂族醇類的 縮合產物，例如十七乙烯氧基辛醇，或環氧乙烷與來源于脂肪酸和己糖醇的偏酯類的縮合 產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇酐單油酸酯，或環氧乙烷與來源于脂肪酸和己糖醇酐類 的偏酯類的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。含水混懸液還可以包含一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一種或多種著色劑；一種或 多種矯味劑；和一種或多種增甜劑，諸如蔗糖或糖精。可以通過將活性組分懸浮于植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或礦物 油，諸如液體石蠟中配制油混懸液。油混懸液可以包含增稠劑，例如蜂蠟、硬蠟或鯨蠟醇。可 以加入增甜劑，諸如上述那些增甜劑和矯味劑以便制成適口的口服制劑。可以通過添加抗 氧化劑，諸如抗壞血酸給這些組合物防腐。適合于通過添加水制備含水混懸液的可分散粉末和顆粒提供了活性組分與分散 劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑以上 述為典型。還可以存在另外的賦形劑，例如增甜劑、矯味劑和著色劑。本發明的藥物制劑還可以為水包油型和油包水型乳劑的形式。油相可以為植物 油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石賭，或它們的混合物。合適的乳化劑可以為 天然存在的樹膠，例如阿拉伯樹膠或西黃蓍膠；天然存在的磷脂類，例如大豆卵磷脂，和來 源于脂肪酸和己糖醇的偏酯類；酸酐類，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；和所述偏酯類與環 氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇酐單油酸酯。這些乳劑還可以包含增甜劑 和矯味劑。可以使用增甜劑，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖漿劑和酏劑。這類制劑 還可以包含濕潤劑、防腐劑，以及矯味劑和著色劑。藥物制劑可以為無菌可注射水或油混懸 液的形式。可以使用上述合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑，按照本領域公知的方法配制該 混懸液。無菌可注射制劑還可以為在無毒性非腸道可接受稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶 液或混懸液，例如制成在1，3_ 丁二醇中的溶液。在可接受的可以使用的媒介物和溶劑中有 水、林格液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油常用作溶劑或懸浮介質。就該目的而言，可 以使用任意溫和的固定油，其中包括合成的單甘油酯類或二脂酰甘油酯類。此外，脂肪酸， 諸如油酸應用于制備注射劑。還可以以栓劑的形式給予本發明的組合物，例如用于直腸給藥。可以通過將藥物 與合適的無刺激性賦形劑混合制備這些組合物，所述的無刺激性賦形劑在常溫下為固體， 而在直腸溫度下為液體，并且由此在直腸中熔化以便釋放藥物。這類物質為可可脂和聚乙
二醇類。或者，通過非腸道給予在無菌介質中的組合物。根據所用媒介物和濃度的不同，可 以將藥物懸浮于或溶于媒介物中。有利的是可以將佐劑，局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶于 媒介物中。為了對非人的動物給藥，可以將包含治療化合物的組合物加入到動物飼料或飲用 水中。此外，便利的是配制動物飼料和飲用水產品，使得動物在其膳食中攝取適量的所述化 合物。另外便利的是作為添加到飼料或飲用水中的預混合物提供在組合物中的化合物。還 可以將該組合物作為人用的食品或飲料的補充劑添加。約5mg-約250mg/千克體重/天且更優選約25mg-約150mg/千克體重/天的劑 量水平用于治療上述疾病。可以與載體物質合并以產生單一劑型的活性組分的量根據所治 療疾病和具體給藥方式的不同而改變。單位劑型一般包含約Img-約500mg的活性組分。劑量頻率也隨所用化合物和治療的具體疾病的不同而改變。然而，為了治療大部 分病癥，優選每天4次或4次以下的劑量方案。不過，可以理解對任何特定患者而言，具體
42的劑量水平取決于各種因素，其中包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、 性別、膳食、給藥時間、給藥途徑和排泄率、聯合用藥和進行療法的特定疾病的嚴重程度。本發明的優選化合物具有所需的藥理學特性，包括，但不限于口服生物利用度、低 毒性、低血清蛋白結合率和理想的體外和體內半衰期。用于治療CNS病癥的化合物透過血 腦屏障是必不可少的，而通常優選低腦水平的用于治療外周病癥的化合物。測定方法可以用于預測這些理想的藥理學特性。用于預測生物利用度的測定方法 包括通過人腸細胞單層，其中包括Caco-2細胞單層轉運。可以將對培養的肝細胞的毒性用 于預測化合物的毒性。可以根據靜脈內接受化合物的實驗室動物的腦水平預測化合物在人 體內透過血腦屏障。可以根據清蛋白結合測定預測血清蛋白結合率。這類測定方法描述在Oravcova 等的綜述中(Journal of Chromatography B (1996)第 677 卷，第 1-27 頁)。化合物的半衰期與化合物的劑量頻率成反比。可以根據如Kuhnz和Gieschen所 述的微粒體半衰期測定法預測化合物的體外半衰期(DrugMetabolism and Disposition, (1998)第 26 卷，第 1120-1127 頁)。治療所需的組合物的量不僅隨所選擇的具體化合物的不同而改變，而且隨給藥途 徑、所治療的疾病性質和患者的年齡和病情的不同而改變，并且最終由參與的醫師或臨床 醫師決定。VII. a)局部用制劑在一個優選的實施方案中，本發明的方法可以通過局部施用本文所述的化合物應用。本發明的組合物包含流體或半固體的媒介物，它們包括，但不限于聚合物、增稠 齊U、緩沖劑、中和劑、螯合劑、防腐劑、表面活性劑或乳化劑、抗氧化劑、蠟或油、軟化劑、防曬 劑和溶劑或混合溶劑系統。溶劑或混合溶劑系統對成形而言是重要的，因為它主要使藥物 溶解。盡管將不良溶劑添加到制劑中，但是最佳的溶劑或混合溶劑系統還能夠維持藥物在 溶液中的臨床相關水平。可以將用于本發明的局部用組合物制成各種產品類型。它們包括， 但不限于洗劑、霜劑、凝膠、棒、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、泡沫、摩絲和清潔劑。這些產品類型可 以包含幾種類型的載體系統，其中包括，但不限于顆粒、納米顆粒和脂質體。如果需要，可以 加入崩解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，諸如藻酸鈉。配制和給藥技術 可以在上文的ReminRton :The Science andPractice of Pharmacy中找至Ij。可以選擇制劑 以便將其最大限度地遞送至體內的所需靶部位。在沒有擦拭的情況下，施用于皮膚、指甲、毛發、爪或蹄表面的制劑外用藥水一般 為液體或半固體制劑，其中分散有固體細粉、蠟或液體。外用藥水一般包含懸浮劑以便產 生更好的分散液并且使化合物用于局部定位并且保持活性劑與皮膚、指甲、毛發、爪或蹄接 觸，例如甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉等。用于本發明遞送的包含活性劑的霜劑為水包油型或油包水型粘性液體或半固體 乳劑。霜劑基質為水可洗滌的并且包含油相、乳化劑和水相。油相一般由凡士林或脂肪醇， 諸如鯨蠟醇或十八烷醇組成；水相通常，但不一定在體積上超過油相并且一般包含保濕劑。 如上文ReminRton :The Science and Practice of Pharmacy中例示的霜劑中的乳化劑一 般為非離子型，陰離子型，陽離子型或兩性表面活性劑。
凝膠劑也可以用于本發明。正如局部用藥物制劑領域技術人員可以理解的，凝膠 為半固體。單相凝膠包含基本上均勻分布于載體液體中的有機大分子，其一般為含水的，而 且可以為溶劑或溶劑摻合物。為半固體制劑的軟膏劑一般基于凡士林或其它石油衍生物。正如本領域技術人 員可以理解的，所用的具體軟膏劑基質可為指定制劑選擇的活性劑提供最佳遞送，并且優 選還提供其它所需的特性，例如柔軟性等的基質。就其它載體或媒介物而言，軟膏劑基質 應為惰性的，穩定的，無刺激性和無致敏性。正如Remington :The Science and Practice ofPharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa. =Mack Publishing Co.，1995)，第 1399-1404 頁中解釋 的，可以將軟膏劑基質分成四類油性基質；可乳化基質；乳劑基質；和水溶性基質。油性軟 膏劑基質包括例如植物油，獲自動物的脂肪和獲自石油的半固體烴類。可乳化的軟膏劑基 質，也稱作可吸收的軟膏劑基質幾乎不含或不含水，并且包括例如硫酸羥基硬脂精、無水 羊毛脂和親水性凡士林。乳劑軟膏劑基質為油包水型(W/0)乳劑或水包油型(0/W)乳劑并 且包括例如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。優選的水溶性軟膏劑基質由不同 分子量的聚乙二醇類制備；此外，可以參照上文的Remington :The Science and Practice ofPharmacy中的另外信息。本發明的有用的制劑還包括噴霧劑。噴霧劑一般提供了在水和/或醇溶液中的活 性劑，它們可以在皮膚、指甲、毛發、爪或蹄上霧化以便遞送。這類噴霧劑包括配制成可在遞 送后給藥部位上提供活性劑溶液濃度的那些噴霧劑，例如噴霧劑溶液可以主要由其中可以 溶解藥物或活性劑的醇或其它類似揮發性液體組成。在遞送至皮膚、指甲、毛發、爪或蹄時， 載體蒸發，從而在給藥部位上遺留濃活性劑。局部用藥物組合物還可以包含合適的固體或凝膠相載體。這類載體的實例包括， 但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物，諸如聚乙二醇類。局部用藥物組合物還可以包含合適的乳化劑，即促進或有利于混合和懸浮水 包油或油包水的試劑。本文所用的乳化劑可以由單一乳化劑組成或可以為非離子型， 陰離子型，陽離子型或兩性表面活性劑或兩種或多種這類表面活性劑的摻合物；優選本 文應用非離子型或陰離子型乳化劑。這類表面活性劑描述在McCutcheon Division, MC PublishingCompanyl980 年出片反的"McCutcheon’ s Detergent and Emulsifiers, "North American Edition ψ, 175Rock Road, Glen Rock，N. J. 07452，USA。本文優選使用高分子量醇類，諸如鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)、鯨蠟醇、十八 烷醇、乳化蠟、單硬脂酸甘油酯。其它實例為乙二醇二硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、 丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(SPAN 60)、二甘醇 單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、蔗糖二油酸酯、蔗糖硬脂酸酯(CR0DESTAF-160)、聚 氧乙烯月桂基醚(BRIJ 30)、聚氧乙烯(2)硬脂酰醚(BRIJ 72)、聚氧乙烯(21)硬脂酰醚 (BRIJ 721)、聚氧乙烯單硬脂酸酯(Myrj 45)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(TWEEN 60)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(TWEEN 80)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯 (TWEEN 20)和油酸鈉。還可以將膽固醇和膽固醇衍生物應用于外用乳劑中并且促進w/o乳 化。尤其合適的非離子型乳化劑為那些就w/o系統而言具有約為3-6的親水親油平衡 值(HLB)并且就o/V系統而言具有8-18的親水親油平衡值(HLB)的乳化劑，正如通過PaulL. Lindner ^"Emulsions Micffimulsion”中所述方法測定的，該文獻由Kenneth Lissant H 輯，Dekker出版，New York, N. Y.，1974，第188-190頁。本文更優選使用產生具有約8-約 18的HLB的系統的一種或多種非離子型表面活性劑。這類非離子型乳化劑的實例包括，但不限于‘‘BRIJ 72”，為具有4. 9的HLB的聚 氧乙烯硬脂酰醚的商品名；‘‘BRIJ 721 “，為具有為具有15. 5的HLB的聚氧乙烯(21)硬脂 酰醚的商品名；"Brij 30”，為具有9. 7的HLB的聚氧乙烯月桂基醚的商品名；"Polawax", 為具有8. 0的HLB的乳化蠟的商品名；“Span 60”，為具有4. 7的HLB的脫水山梨糖醇單硬 脂酸酯的商品名；“Crodesta F-160”，為具有14. 5的HLB的蔗糖硬脂酸酯的商品名。所有 這些物質均購自 Ruger ChemicalsInc. ；Croda ；ICI Americas, Inc. ；Spectrum Chemicals ； 和BASF。當本發明的局部用制劑包含至少一種乳化劑時，乳化劑的存在量各自約為0. 5-約 2. 5wt%，優選0. 5-2. 0%，更優選1. 0%或1. 8%。優選乳化劑包含steareth 21(約1. 8%) 和steareth 2(約1. 0% )的混合物。局部用藥物組合物還可以包含合適的軟化劑。軟化劑為用于防止或緩解干燥并且 用于保護皮膚、指甲、毛發、爪或蹄的物質。有用的軟化劑包括，但不限于鯨蠟醇、肉豆蔻酸 異丙酯、十八烷醇等。已知各種合適的軟化劑并且可以在本文中使用。例如，參見Sagarin， Cosmetics, Science and Technology，第 2 版，第 1 卷，第 32-43 頁(1972)和 Deckner 等的 在1990年4月24日授權的美國專利US4，919，934，將這兩篇文獻完整地引入本文作為參 考。這些物質購自 Ruger Chemical Co, (Irvington，NJ)。當本發明的局部用制劑包含至少一種軟化劑，軟化劑的存在量各自約為 0. 1-15%，優選0. 1-約3.0，更優選0.5，1.0，或2. 5wt%。優選軟化劑為鯨蠟醇、肉豆蔻酸 異丙酯和十八烷醇按照1/5/2比例的混合物。軟化劑還可以為鯨蠟醇與十八烷醇按照1/2 比例的混合物。局部用藥物組合物還可以包含合適的抗氧化劑，即已知可抑制氧化的物質。適合 于本發明使用的抗氧化劑包括，但不限于丁羥甲苯、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣、棕 櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚、2，4，5-三羥基丁酰苯、4-羥甲基-2，6- 二-叔丁基苯 酚、異抗壞血酸、愈創樹脂、掊酸丙酯、硫二丙酸、硫二丙酸二月桂酯、叔丁基氫醌和生育酚， 諸如維生素E等，其中包括這些化合物的藥學上可接受的鹽和酯類。優選抗氧化劑為丁羥 甲苯、丁基化羥基苯甲醚、掊酸丙酯、抗壞血酸、其藥學上可接受的鹽或酯類或其混合物。最 優選的抗氧化劑為丁羥甲苯。這些物質購自Ruger Chemical Co，(Irvington，NJ)。當本發明的局部用制劑包含至少一種抗氧化劑時，抗氧化劑的總存在量在約 0. 001-0. 5wt %，優選 0. 05-約 0. 5wt %，更優選 0.1%。局部用藥物組合物還可以包含合適的防腐劑。防腐劑為加入到藥物制劑中起抗 菌劑作用的化合物。在本領域中已知有效并且在非腸道制劑中可接受的防腐劑中有苯扎 氯銨、苯乙銨、氯己定、苯酚、間-甲酚、芐醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯 丁醇、鄰-甲酚、對-甲酚、氯甲酚、硝酸苯汞、硫柳汞、苯甲酸及其各種混合物。例如，參 BWallhausser, K. -H.，Develop. Biol. Standard, 24 9-28 (1974) (S. Krager, Basel)。優 選防腐劑選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯及其混合物。這些物質購自Inolex Chemical Co (Philadelphia，PA)或 Spectrum Chemicals。當本發明的局部用制劑包含至少一種防腐劑時，防腐劑的總存在量在約0. 01-約0.5wt%，優選約0. 1-0. 5%，更優選約0.03-約0. 15。優選防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯和 對羥基苯甲酸丙酯按照5/1比例的混合物。當將醇用作防腐劑時，其用量通常為15-20%。局部用藥物組合物還可以包含合適的螯合劑以便與金屬陽離子形成不通過脂雙 層的復合物。合適的螯合劑的實例包括乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇-雙(β-氨基乙 醚)-N，N，N，，N，-四乙酸(EGTA)和8-氨基-2- [ (2-氨基-5-甲基苯氧基)甲基]-6-甲 氧基喹啉-N，N, Ν’，N’ -四乙酸四鉀鹽(QUIN-2)。優選螯合劑為EDTA和檸檬酸。這些物 質購自 SpectrumChemicalso當本發明的局部用制劑包含至少一種螯合劑時，螯合劑的總存在量在約 0. 005-約2. 0%重量，優選約0. 05% -約0. 5wt%，更優選約0. 重量。局部用藥物組合物還可以包含合適的用于將制劑的pH調整至藥學上可接受的范 圍的合適的中和劑。中和劑的實例包括，但不限于三乙醇胺、氨丁三醇、氫氧化鈉、鹽酸、檸 檬酸和乙酸。這類物質購自SpectrumChemicals (Gardena，CA)。當本發明的局部用制劑包含至少一種中和劑時，中和劑的總存在量在約 0. Iwt-約10wt%，優選0. -約5. 且更優選約1. 0wt%。一般無論添加多少量的 中和劑，均需要使制劑達到所需的PH。局部用藥物組合物還可以包含合適的增粘劑。這些成分為能夠通過活性劑與聚合 物的相互作用增加含聚合物的溶液的粘度的可擴散化合物。CARB0P0L ULTREZ 10可以用作 增粘劑。這些物質購自 NoveonChemicals，Cleveland, OH。當本發明的局部用制劑包含至少一種增粘劑時，增粘劑的總存在量在約 0. 25% -約5.0%重量，優選約0. 25% -約1. Owt%且更優選約0.4% -約0.6%重量。局部用藥物組合物還可以包含合適的指甲穿透促進劑。指甲穿透促進劑的實例包 括硫醇化合物、亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽、角質層分離劑和表面活性劑。適用于本發明的指甲 穿透促進劑更具體地描述在Malhotra等，J. Pharm. Sci. ,91 :2，312-323 (2002)中，將該文 獻完整地引入本文作為參考。局部用藥物組合物還可以包含一種或多種合適的溶劑。任何固體物質(溶質)在 任何液體物質(溶劑)中溶解的能力依賴于溶質和溶劑的物理性質。當溶質和溶劑具有類 似物理特性時，溶質在溶劑中的溶解度為最大。這就產生了傳統的理解“相似相溶”。溶劑 的特征可以在于一端為非極性的親脂性油，而另一端為極性的親水性溶劑。油溶劑通過范 德瓦耳斯相互作用溶解其它非極性物質，而水和其它親水性溶劑通過離子、偶極或氫鍵相 互作用溶解極性物質。將所有的溶劑從極性最低的，即烴類，諸如癸烷開始連續至最具極性 的水列出。溶質在具有等同極性的溶劑中具有其最大的溶解度。因此，就在水中具有最低 溶解度的藥物而言，極性較低的溶劑會提供改善的溶解度，其中溶劑具有與溶質接近等同 的極性，從而提供最大的溶解度。大部分藥物具有中間極性且由此在諸如丙二醇或乙醇這 類極性顯著低于水的溶劑中存在最大的溶解度。如果藥物在丙二醇中具有的溶解度(例如 8% (w/w))大于在水中的溶解度(例如0. 1% (w/w))，那么與純的丙二醇相比，向丙二醇中 添加水應降低藥物在溶劑混合物中溶解的最大量。向良好的溶劑中添加不良溶劑與在良好 的溶劑中的最大溶解度相比會降低在摻合物中的最大溶解度。當將化合物摻入局部用制劑中時，活性組分在制劑中的濃度受到活性組分在選擇 的溶劑和/或載體中的溶解度的限制。非親脂性藥物一般在藥學上可接受的溶劑和/或載體中展示出極低的溶解度。例如，本發明的某些混合物在水中的溶解度低于0. 00025% Wt/ wt。本發明中的相同化合物在丙二醇或肉豆蔻酸異丙酯中的溶解度可以低于約2% wt/wt0 在本發明的一個實施方案中，二甘醇一乙醚(DGME)為用于溶解式(I)或式(II)的化合物 的溶劑。認為用于本發明制劑中的本發明的化合物在DGME中具有約10% wt/wt-約25% wt/wt的溶解度。在另一個實施方案中，DGME水共溶劑系統用于溶解溶解式(I)或式(II) 的化合物。當加入水時，DGME的溶劑能力下降；然而，可以設計DGME/水共溶劑系統以便將 所需濃度維持在約0. -約5% wt/wt的活性組分。優選活性組分在作為施用的局部用 制劑中的存在量在約0. 5% -約3% wt/wt且更優選為約wt/wt0因為DGME的揮發性 低于水，所以當局部用制劑在施用時蒸發，活性劑在霜劑中變得更可溶。這種增加的溶解度 減少了藥物在皮膚、指甲、毛發、爪或蹄表面上沉淀導致的生物利用度下降的可能性。液體劑型，諸如適合于局部給藥或適合于美容施用的洗劑可以包括含有緩沖劑、 懸浮劑和分散劑、增稠劑、穿透促進劑等的合適的含水或非水媒介物。固體劑型，諸如霜劑 或糊劑等可以包括例如任意下列組分、水、油、醇或動物脂作為基質與表面活性劑，聚合 物，諸如聚乙二醇，增稠劑，固體等。液體或固體制劑可以包括增強的遞送技術，諸如脂質 體、微粒體和微海綿(microsponges)等。另外，可以使用緩釋系統，諸如含有治療劑的半透性固體疏水性聚合物基質遞送 化合物。已經確立了各種緩釋物質并且為本領域技術人員眾所周知。實施本發明的局部治療方案包含將所述的組合物直接施用于皮膚、指甲、毛發、爪 或蹄的施用部位，每天一 _幾次。本發明的制劑可以用于治療、改善或預防與細菌感染、痤瘡、炎癥等相關的疾病或癥狀。在一個典型的實施方案中，所述的藥物制劑包括簡單的溶液。在一個典型的實施 方案中，簡單的溶液包括醇。在一個典型的實施方案中，簡單的溶液包括醇和水。在一個典 型的實施方案中，所述的醇為乙醇、乙二醇、丙醇、丙二醇、異丙醇或丁醇。在另一個典型的 實施方案中，簡單的溶液為選自下列中的成員約10%聚丙二醇和約90%乙醇；約20%聚 丙二醇和約80%乙醇；約30%聚丙二醇和約70%乙醇；約40%聚丙二醇和約60%乙醇；約 50%聚丙二醇和約50%乙醇；約60%聚丙二醇和約40%乙醇；約70%聚丙二醇和約30% 乙醇；約80%聚丙二醇和約20%乙醇；約90%聚丙二醇和約10%乙醇。在一個典型的實施方案中，所述的藥物制劑為涂料(lacquer)。有關生產涂料的更 多信息請參見上文的Remington的文獻。在一個典型的實施方案中，化合物在所述藥物制劑中的存在濃度約0.5% _約 15%。在一個典型的實施方案中，化合物在所述藥物制劑中的存在濃度約0. -約 12. 5%。在一個典型的實施方案中，化合物在所述藥物制劑中的存在濃度約-約10%。 在一個典型的實施方案中，化合物在所述藥物制劑中的存在濃度約1%-約5%。在一個典 型的實施方案中，化合物在所述藥物制劑中的存在濃度約2%-約8%。在一個典型的實施 方案中，化合物在所述藥物制劑中的存在濃度約4% -約9%。VII. b)另外的活性劑如下是可以加入到本發明的局部用藥物制劑中的化妝品和藥物活性劑的實例。下 列活性劑為已知的化合物并且用于商購。
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抗炎藥包括，但不限于沒藥醇、薄荷內酰胺(mentholatum)、氨苯砜、蘆薈和氫化可 的松等。維生素包括，但不限于維生素B、維生素E、維生素A和維生素D等以及維生素衍生 物，諸如他扎羅汀、卡泊三烯、維A酸和阿達帕林等。抗衰老劑包括，但不限于煙酰胺、視黃醇和類視色素衍生物、AHA、抗壞血酸、硫辛 酸、輔酶Q 10、β羥基酸、水楊酸、銅結合肽類和二甲氨基乙基(DAEA)等。遮光劑(sunscreens)和或防曬劑(sunburn relief)包括，但不限于PABA、希蒙得 木、蘆薈、二甲氨苯酸辛酯、甲氧基肉桂酸酯類、proxamine HCl和利多卡因等。防曬鞣劑包 括，但不限于二羥基丙酮(DHA)。銀屑病治療劑和/或痤瘡治療劑包括，但不限于水楊酸、過氧化苯甲酰、煤焦油、 硫化硒、氧化鋅、巰氧吡啶(鋅和/或鈉)、他佐羅汀、卡泊三烯、維A酸和阿達帕林等。有效控制或改變角質化的活性劑包括，但不限于維A酸、他佐羅汀和阿達帕林。通過局部給予包含式(I)或式(II)的化合物/活性劑和任選這些另外活性劑中 的至少一種的組合物。在一種主要的應用中，它使得本發明的化合物和任意其它活性劑在 皮膚、指甲、毛發、爪或蹄上起作用并且治療它們。或者，還可以通過透皮途徑經全身遞送局 部施用的活性劑中的任意一種。在這類組合物中，另外的美容或藥學上有效的活性劑，諸如，例如抗炎藥、維生素、 抗衰老劑、遮光劑和/或痤瘡治療劑通常為最少的成分(約0. 001% -約20%重量或優選 約0. 01% -約10%重量)，剩余部分為有助于形成所需給藥劑型的各種媒介物或載體和加 工助劑。VII. c)測試用于本發明局部用制劑的優選化合物具有一定的藥理學特性。這類特性包括，但 不限于低毒性、低血清蛋白結合率和理想的體外和體內半衰期。該測定方法可用于預測這 些理想的藥理學特性。用于預測生物利用度的測定方法包括通過人腸細胞單層，其中包括 Caco-2細胞單層的轉運。可以根據清蛋白結合測定預測血清蛋白結合率。這類測定方法描 述在Oravcova等的綜述中(1996，J. Chromat. B677 :1_27)。化合物的半衰期與化合物的劑 量頻率成反比。可以根據如Kuhnz和Gleschen所述的微粒體半衰期測定法預測化合物的 體外半衰期(Drug Metabolismand Disposition, (1998)第 26 卷，第 1120-1127 頁)。可以通過在細胞培養物或實驗動物中的標準化藥物操作步驟測定這類化合物的 毒性和治療功效，例如測定LD50(使50%群體致死的劑量)和ED5tl(在50%群體中治療有 效的劑量)。毒性與治療作用的劑量比為治療標識并且可以將其表示為LD5tl與ED5tl之比。 優選表現出高治療標識的化合物。由這些細胞培養試驗和動物研究獲得的數據可以用于配 制用于人體的劑量范圍。這類化合物的劑量優選屬于包括ED5tl的循環濃度范圍，且幾乎沒 有或無毒性。該劑量可以在這一范圍內改變，這取決于所用的劑型和使用的給藥途徑。各臨 床醫師可以根據患者的情況選擇確切的制劑、給藥途徑和劑量(例如，參見Fingl等，1975， ^“The PharmacologicalBasis of Therapeutics" Φ, Ch. 1, p. 1)。VII. d)給藥就用于本發明方法的任意化合物而言，最初可以如本文披露的從細胞培養試驗估 計治療有效劑量。例如，可以在動物模型中配制劑量以便獲得包括如在細胞培養物中測定
48的EC5tl (50%增加的有效劑量)的循環濃度范圍，即對細菌細胞生長實現半數最大抑制作用 的測試化合物濃度。這類信息可以用于更準確地測定在人體中的有用劑量。一般而言，可以通過用于類似應用的活性劑的可接受給藥方式給予治療或美容有 效量的通過本文所述的方法制備和來自中間體的化合物。然而，可以理解用于任意特定患 者的具體劑量水平依賴于各種因素，其中包括所用的具體化合物活性、年齡、體重、一般健 康狀況、性別、膳食、給藥時間、給藥途徑和排泄率、聯合用藥、進行療法的特定疾病的嚴重 程度和開據處方的臨床醫師的判斷。可以將藥物每天給予1次或每天2次或至多3或4次。可以根據個體情況調整劑量和間隔以便提供足以維持細菌細胞生長抑制作用的 活性部分的血漿水平。通常全身給藥的患者劑量在0. I-IOOOmg/天范圍內，優選l-500mg/ 天，更優選10-200mg/天，甚至更優選100-200mg/天。就患者體表面積而言，通常的劑量范 圍在 50-91mg/m2/天。制劑中化合物的量可以在本領域技術人員使用的全范圍內改變。一般而言，制劑 包含基于重量百分比(wt%)的占總制劑約0.01-10wt%的藥物，余量為一種或多種合適的 藥物賦形劑。優選化合物的存在水平約0. 1-3. ，更優選約1. 0wt%。提供下列實施例進一步解釋本發明。這些實施例并不用來定義或限定本發明的范圍。
實施例用Varian AS 300光譜儀記錄質子NMR并且將化學位移報導為在來自四甲基硅烷 的低場中的δ (ppm)。用Micromass Quattro II測定質譜。實施例1由化合物1制備化合物31. 1羧酸的還原在0°C下向在氮氣環境中的1(23. 3mmol)在無水THF(70mL)中的溶液中滴加 BH3THF溶液(1.0M，55mL，55mmOl)并且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。然后用冰浴再 次冷卻該混合物并且滴加MeOH (20mL)以便分解過量的BH3。將所得混合物攪拌至無氣泡放 出且然后加入10% NaOH(IOmL)。濃縮該混合物并且將殘余物與水(200mL)混合且用EtOAc 萃取。通過硅膠閃蒸塔色譜法純化來自旋轉蒸發的殘余物而得到20. 7mmol的化合物3。1. 2 結果下面提供了通過上述方法制備的結構3的典型化合物。1.2. a 2~ 溴 氯芐醇1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ 7. 57(d, J = 8. 7Hz, 1H) ,7. 50-7. 49 (m, 1H), 7. 28-7. 24 (m, 1Η)，5· 59 (t, J = 6. OHz, 1Η)和 4. 46 (d, J = 6. 0Hz，2H)ppm。1. 2. b 2-溴-5-甲氧基芐醇1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 7. 42 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 09 (d, J = 2. 4Hz, 1H)， 6. 77(dd, J1 = 3Hz, J2 = 3Hz, 1H)，5· 43(t, J = 5. 7Hz, 1H), 4. 44(d, J = 5. 1Ηζ，2Η)，3. 76 (s, 3H)。實施例2由化合物2制備化合物3
2. 1.酵的還原向2(Z = H，10. 7mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(5. 40mol)并且 將該混合物在室溫下攪拌1小時。加入水并且用乙酸乙酯萃取該混合物。用鹽水洗滌有機 層并且用無水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑而得到9. 9mmol的3。2. 2 結果下面提供了通過上述方法制備的結構3的典型化合物。2. 2. a 2~溴(4~氰基苯氧基)芐醇1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ (ppm) 2. 00 (br s，1H)，4. 75 (s，2H)，6. 88 (dd，J = 8.5， 2. 9Hz, 1H) ,7. 02 (d, J = 8. 8Hz，1H)，7. 26 (d，J = 2. 6Hz，1H)，7. 56 (d，J = 8. 5Hz，lH)， 7. 62 (d, J = 8. 8Hz，2H)。2. 2. b 2-溴-4- (4~氰基苯氧基)芐醇1H NMR (300MHz，DMS0_d6) δ 7. 83 (d, 2Η)，7. 58 (d, 1Η)，7. 39 (d, 1H) ,7. 18 (dd, 1H)， 7. ll(d，2H)，5. 48 (t, 1H)和 4. 50(d，2H)ppm。2. 2. c 5- (4-氰基苯氧基)-1-茚滿醇Μ. ρ· 50-53 "C . MS (ESI+) :m/z = 252 (M+l)。HPLC 在 254nm 下 99. 7 % 純度且 在 220nm 下 99. 0% 純度。1H 匪R(300MHz，DMS0-d6) δ 7. 80 (d，2H)，7. 37 (d，1H)，7. 04 (d， 2H)，6. 98-6. 93 (m, 2H)，5. 27 (d, 1H)，5. 03 (q, 1H)，2. 95-2. 85 (m, 1H)，2. 75-2. 64 (m, 1H)， 2. 39-2. 29 (m, 1H)和 1. 85-1. 74 (m, 1H) ppm。2. 2. d 2_、遼-5-(,叔丁某二甲某甲硅烷氧,某)芐醇1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm)0. 20(s,6H) ,0. 98(s,9H) ,4. 67 (br s，lH)， 6. 65 (dd, J = 8. 2,2. 6Hz, 1H)，6. 98 (d, J = 2. 9Hz, 1H)，7. 36 (d, J = 8. 8Hz, 1H)。可以通過該方法生產的化合物的另外實例包括2-溴-4-(3_氰基苯氧基)芐醇； 2-溴-4-(4-氯苯氧基)芐醇；2-溴-4-苯氧基芐醇；2-溴-5-(3，4-二氰基苯氧基)芐醇； 2-(2-溴-5-氟苯基)乙醇；2-溴-5-氟芐醇；和1-溴-2-萘甲醇。實施例3由化合物3制備化合物43. 1保護烷基化將化合物3 (20. 7mmol)溶于CH2Cl2 (150mL)并且用冰浴冷卻至0°C。向在氮氣環 境中的該溶液中依次加入N，N-二-異丙基乙胺(5. 4mL,31.02mmol,1.5eq)和氯甲基甲醚 (2mL，25. 85mmol, 1. 25eq)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜并且用NaHCO3-飽和的水 且然后用NaCl-飽和的水洗滌。通過硅膠閃蒸塔色譜法純化旋轉蒸發后的殘余物而得到 17. 6mmol的化合物4。3. 2 結果下面提供了通過上述方法制備的結構4的典型化合物。3. 2. a 2_溴_5_氯(甲氧基甲氧基甲基)苯1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 7. 63 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 50 (dd, J = 2. 4&0. 6Hz, 1Η)，7· 32 (dd, J = 8. 4 & 2· 4Hz，1Η)，4· 71 (s，2Η)，4· 53(s，2H)和 3. 30(s，3H)ppm。3. 2. b 2-溴-5-氟-l-「l-(甲氧基甲氧基)乙基1苯1H-WRGOO. 058MHz,CDCl3) δ ppm 1. 43 (d, J = 6. 5Hz,3H) ,3. 38(s,3H) ,4. 55 (d, J=6. 5Hz, 1H)，4· 63 (d, J = 6. 5Hz, 1H)，5· 07 (q, J = 6. 5Hz, 1H)，6· 85 (m, 1H)，7· 25 (dd, J = 9. 7，2. 6Hz, 1Η)，7. 46 (dd, J = 8. 8，5. 3Hz, 1Η)。3. 2. c 2-溴-5-氟-1-「2-(甲氧基甲氧基)乙基1苯1H-WRGOO. 058MHz，CDCl3) δ ppm 3. 04 (t, J = 6. 7Hz，2H)，3· 31 (s，3H)，3· 77 (t， J = 6. 7Hz，2H)，4· 62(s，2H)，6· 82 (td, J = 8. 2,3. 2Hz, 1H)，7. 04 (dd, J = 9. 4,2. 9Hz, 1H)， 7. 48 (dd, J = 8. 8,5. 3Hz, 1H)。3. 2. d 2-溴-4,5-二氟-1_(甲氧基甲氧基甲基)苯1H-WROOO. 058MHz，CDCl3) δ ppm 3. 42(s,3H) ,4. 57 (d, J= 1. 2Hz,2H) ,4. 76 (s, 2H)，7. 3-7. 5 (m, 2H)。3. 2. e 2_溴氰基甲氧基甲氧基甲基)苯1H-NMR(300. 058MHz, CDCl3) δ ppm 3. 43(s,3H) ,4. 65(s,2H) ,4. 80(s,2H), 7. 43 (dd, J = 8. 2,4. IHz, 1H)，7. 66 (d, J = 8. 2Hz, 1H)，7. 82 (d, J = 4. IHz, 1H)。3. 2. f 2-溴-5-甲氧基-1_(甲氧基甲氧基甲基)苯1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 7. 48 (dd, J1 = 1. 2Hz, J2 = 1. 2Hz, 1H)，7. 05 (d, J = 2. 7Ηζ，1Η)，6· 83(dd, J1 = 3Hz, J2 = 3Ηζ，1Η)，4· 69 (d, J = 1. 2Hz，2H)，4. 5 (s，2H)，3. 74 (d, J=L 5Hz，3H)，3. 32 (d, J = 2. lHz，3H)ppm。3. 2. g 1-芐基-l-(2_溴苯基)-l_(甲氧基甲氧基)乙燒1H 匪R (300MHz，DMS0_d6) δ 7. 70-7. 67 (m, 1H) ,7. 25-7. 09 (m, 6H)，6. 96-6. 93 (m, 2H) ,4. 61 (d, 1H)，4. 48 (d, 1H)，3. 36-3. 26 (m, 2H)，3. 22 (s, 3H)和 1. 63 (s, 3H) ppm。 3. 2.h 2-溴-6-氟-l-(甲氧基甲氧基甲基)苯1H-Wr(SoomHzJDCI3) δ (ppm) 3. 43 (s，3Η)，4. 74 (s，2Η)，4. 76 (d，J = 2. 1Hz，2Η)，
7.05 (t, J = 9. IHz, 1Η)，7. 18 (td, J = 8. 2，5. 9Hz, 1H)，7. 40 (d, J = 8. 2Hz, 1H)。3. 2. i 2-溴_4-(4-氰基苯氧基)-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯1H 匪R(300MHz，DMS0-d6) δ 7. 84 (d，2H)，7. 56 (d，1H)，7. 44 (d，1H)，7. 19-7. 12 (m， 3H)，4. 69 (s，2H)，4. 56 (s, 2H)和 3. 31 (s，3H) ppm。3. 2. j 2-溴-5_(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 0· 19 (s，6Η)，0· 98 (s，9Η)，3· 43 (s，3Η)，4· 59 (s， 2Η)，4. 75(s，2H)，6. 64(dd，J = 8. 5，2. 9Hz，1Η)，6. 98 (d，J = 2. 9Hz，1H)，7. 36 (d，J =
8.5Hz,1H)。3. 2. k 2-溴_5-(2-氰基苯氧基)-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯1H-WrOOOMHz, CDCl3) δ (ppm) 3. 41 (s，3Η)，4. 64 (s，2Η)，4. 76 (s，2Η)，6. 8-6. 9 (m， 2H)，7· 16(td, J = 7. 6,0. 9Hz, 1H)，7. 28(d, J = 2. 9Hz, 1H)，7. 49(ddd, J = 8. 8,7. 6，1. 8Hz, 1H)，7. 56 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 67 (dd, J = 7. 9，1. 8Hz, 1H)。3. 2. 12-溴-5-苯氧基-1_(甲氧基甲氧基甲基)苯1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 3· 40 (s，3Η)，4· 62 (s，2Η)，4· 74 (s，2Η)，6· 80 (dd，J =8. 8，2. 9hz, 1H)，7. 01 (d, J = 8. 5Hz,2H)，7. 12 (t, J = 7. 9Hz, 1H)，7. 19 (d, J = 2. 9hz, 1H)，7. 35 (t, J = 7. 6Hz,2H)，7. 48 (d, J = 8. 5Hz, 1H)。可以通過該方法生產的化合物的另外實例包括2-溴-1_(甲氧基甲氧基甲基) 苯；2-溴-5-甲基-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯；2-溴-5-(甲氧基甲氧基甲基)-1_(甲氧基甲氧基甲基)苯；2-溴-5-氟-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯；1-溴_2-(甲氧基甲氧基甲 基)萘；2-溴-4-氟-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯；2-苯基-l-(2-溴苯基)-1-(甲氧基甲 氧基)乙烷；2-溴-5- (4-氰基苯氧基)-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯；2-溴-4- (3-氰基苯 氧基)-1_(甲氧基甲氧基甲基)苯；2-溴-4-(4-氯苯氧基)-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯； 2-溴-4-苯氧基-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯；2-溴-5-(3，4-二氰基苯氧基)-1-(甲氧基 甲氧基甲基)苯。實施例4由化合物4通過化合物5制備I4. 1金屬化和硼化向在_78°C下和氮氣環境中的4(17. 3mmol)在無水THF(80mL)中的溶液中滴加叔 丁基鋰或正丁基鋰(11. 7mL)并且該溶液變棕色。然后一次注射B (OMe) 3(1. 93mL, 17. 3mmol) 并且除去冷卻浴。將該混合物在攪拌下逐步溫熱30分鐘且然后使用水浴攪拌2小時。在 添加6N HCl (6mL)后，將該混合物在室溫下攪拌過夜并且如通過TLC分析所示有約50%水 解發生。將該溶液旋轉蒸發并且將殘余物溶于MeOH(50mL)和6NHC1 (4mL)中。將該溶液回 流1小時并且如通過TLC分析所示水解完全。旋轉蒸發得到殘余物，將其溶于EtOAc中，用 水洗滌，干燥且然后蒸發。通過硅膠閃蒸塔色譜法純化粗產物而得到具有80%純度的固體。 通過用己烷洗滌進一步純化固體而得到7. 2mmol的I。4. 2 結果下面提供了結構I的例舉化合物的分析數據。4. 2. a 5~ 氯 _1，3_ 二氫 羥基 _2，1~ 苯并氧雜硼雜環戊二烯(benzoxaborole) (Cl)Μ. p. 142-150 °C ο MS(ESI) :m/z = 169(M+1，正)和 167(M_1，負)。HPLC (220nm) 99%純度。1H 匪R(300MHz，DMS0-d6) δ 9. 30 (s, 1Η), 7. 71 (d, J = 7. 8Hz，1H)，7· 49 (s，1H)， 7. 38 (d, J = 7. 8Hz, 1H)和 4. 96(s，2H)ppm。4. 2. b 1,3- 二氫-1-羥基_2，1~苯并氧雜硼雜環戊二烯(C2)Μ. ρ· 83-86 °C。MS(ESI) :m/z = 135 (M+1,正)禾Π 133 (M_l，負)。HPLC(220nm) 95. 4% 純度。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 9. 14 (s，1Η)，7· 71 (d，J = 7· 2Hz，1Η)，7· 45 (t，J =7. 5Hz, 1Η)，7· 38 (d, J = 7. 5Hz, 1Η)，7· 32 (t, J = 7. IHz, 1Η)和 4. 97(s，2H)ppm。4. 2. c 5-氟_1，3_ 二氫羥基_3_甲基_2，1~苯并氧雜硼雜環戊二烯(C3)
4. 2. f 5-氰基-1,3- 二氫羥基_2,1-苯并氧雜硼雜環戊二烯(C6)1H-WR (300MHz，DMS0-d6) δ ppm 5· 03 (s，2H)，7· 76 (d，J = 8. 2Hz，1H)，7· 89 (d，J = 8. 2Hz, 1Η)，7· 90 (s，1Η)，9· 53 (s, 1Η)。4· 2· g 1, 3- 二氫-1-羥基_5_甲氧基_2,1-苯并氧雜硼雜環戊二烯(C7)Μ. p. 102-104 °C。MS ESI :m/z = 165. 3(M+1)禾口 162·9(Μ_1)。1HNMR (300MHz， DMS0-d6) δ 8. 95 (s, 1Η), 7. 60 (d, J = 8. IHz, 1Η) ,6. 94 (s, 1Η) ,6. 88 (d, J = 8. 1Ηζ，1Η)， 4. 91(s，2H)，3. 77 (s，3Η) ppm。4. 2. h 1,3- 二氫羥基_5_甲基_2,1-苯并氧雜硼雜環戊二烯(C8)Μ· ρ· 124-128 °C。MS ESI :m/z = 148. 9(M+1)禾 Π 146·9(Μ_1)。1HNMR (300MHz， DMS0-d6) δ 9. 05 (s, 1Η)，7. 58 (d, J = 7. 2Hz, 1Η)，7. 18 (s, 1Η)，7. 13 (d, J = 7. 2Hz,2H)， 4.91(s，2H)，2. 33 (s，3H) ppm。4. 2. i 1,3- 二氫羥基羥甲基_2,1-苯并氧雜硼雜環戊二烯(C9)MS :m/z = 163(M-1，ESI_)。屯匪R (300MHz，DMS0_d6) δ 9· 08 (s，1H)，7· 64 (d，1H)， 7. 33 (s，1H)，7. 27 (d, 1H)，5. 23 (t, 1H)，4. 96 (s, 2H)，4. 53 (d, 2H) ppm。4. 2. j 1, 3- 二氫_5_氟羥基_2,1-苯并氧雜硼雜環戊二烯(ClO)Μ·ρ· 110-114°C。MS ESI :m/z = 150. 9 (M-I) 1H 匪R(300MHz，DMS0_d6) δ 9. 20 (s, 1Η)，7. 73 (dd, J1 = 6Hz, J2 = 6Hz，1Η)，7. 21 (m，1Η)，7. 14(m，lH)，4. 95(s，2H)ppm。4. 2. k 1, 3- 二氫 _2_ 氧雜 環戊「 萘(Cll)Μ. P. 139-143°C。MS ESI :m/z = 184. 9 (M+l)。1H 匪R(300MHz，DMS0_d6) δ 9. 21 (s, 1H)，8· 28 (dd, J1 = 6. 9Hz, J2 = 0. 6Hz, 1Η)，7· 99 (d, J = 8. IHz, 1Η)，7· 95 (d, J = 7. 5Ηζ, 1Η)，7. 59-7. 47 (m, 3Η)，5. 09 (s, 2Η) ppm。4. 2. 17-羥基-2，1-氧雜環戊硼烷并「5，4_cl吡啶(C12)1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δ ppm 5. 00 (s，2H)，7. 45 (d，J = 5. 0Hz，1H)，8. 57 (d，J =5.3Hz，1H)，8.91(s，1H)，9.57(s，1H)。ESI-MS m/z 134 (Μ-ΗΓ，C6H6BNO2 = 135。4. 2. m 1，3_ 二氫_6_氟羥基_2，1~苯并氧雜硼雜環戊二烯(C13)Μ· ρ· 110-117. 5°C。MS(ESI) :m/z = 151 (M_l，負)。HPLC(220nm) :100%純度。1H 匪R(300MHz，DMS0-d6) δ 9. 29 (s，1H)，7. 46-7. 41 (m，2H)，7. 29 (t d, 1H)和 4. 95 (s，2H) ppm。4. 2. η 3-芐基_1，3_ 二氫羥基_3_甲基_2，1-苯并氧雜硼雜環戊二烯(C14)MS(ESI) :m/z = 239 (M+1，正)。HPLC 在 220nm下 99. 5%純度且在 254nm下95. 9% 純度。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ 8. 89(s, 1H) ,7. 49-7. 40(m,3H) ,7. 25-7. 19 (m, 1H), 7. 09-7. 05 (m, 3H)，6. 96-6. 94 (m, 2H)，3. 10 (d, 1H)，3. 00 (d, 1H)和 1. 44 (s, 3H) ppm。4.2.0 3-芐基-1，3-二氫-1-羥基-2，1-苯并氧雜硼雜環戊二烯(C15)MS (ESI+) :m/z = 225 (M+l)。HPLC 在 220nm 下 93. 4 % 純度。1HnmrGOOMHz, DMS0-d6) δ 9. 08 (s, 1H)，7. 63 (dd, 1H)，7. 43 (t, 1H)，7. 35-7. 14 (m, 7H)，5. 38 (dd, 1H)， 3. 21 (dd, 1H)和 2. 77 (dd, 1H) ppm。4. 2. ρ 1,3- 二氫_4_氟羥基_2，1~苯并氧雜硼雜環戊二烯(C16)1H-WrOOOMHz, DMS0-d6) δ (ppm) 5· 06 (s，2Η)，7· 26 (ddd，J = 9. 7,7. 9,0. 6Hz, 1Η)，7· 40 (td, J = 8. 2,4. 7Hz, 1Η)，7· 55 (d, J = 7. OHz, 1Η)，9· 41 (s, 1Η)。4. 2.q 5_(4_氰基苯氧基)_1，3_ 二氫羥基_2，1-苯并氧雜硼雜環戊二烯(C17)1H-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ ppm 4. 95 (s，2H)，7. 08 (dd，J = 7. 9，2. IHz，1H)， 7. 14 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 15 (d, J = 2. IHz, 1Η)，7. 78 (d, J = 7. 9Hz, 1H)，7. 85 (d, J = 9. 1Ηζ，2Η)，9· 22 (s，1Η)。4. 2.r 6_(4_氰基苯氧基)_1,3_ 二氫羥基_2,1-苯并氧雜硼雜環戊二烯 (C18)Μ. ρ· 148-151 °C · MS :m/z = 252 (M+l) (ESI+)和 m/z = 250 (M-I) (ESI-)。HPLC 在 254nm 下 100%純度且在 220nm 下 98. 7%純度。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 9. 26 (s, 1H), 7. 82 (d, 2H)，7. 50 (d, 1H)，7. 39 (d, 1H)，7. 26 (dd, 1H)，7. 08 (d, 2H)和 4. 99 (s, 2H) ppm。4.2. S 6-(3-氰基苯氧基)_1,3_ 二氫羥基_2,1-苯并氧雜硼雜環戊二烯 (C19)Μ. ρ· 146-1490C · MS :m/z = 252 (M+l) (ESI+)和 m/z = 250 (M-I) (ESI-)。HPLC 在 254nm 下 100% 純度且在 220nm 下 97. 9% 純度。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 9. 21 (s，1H)， 7. 60-7. 54 (m, 2H)，7. 50-7. 45 (m, 2H)，7. 34-7. 30 (m, 2H)，7. 23 (dd, 1H)和 4. 98 (s, 2H) ppm。4. 2. t 6- (4-氯苯氧基), 3_ 二氫羥基_2,1~苯并氧雜硼雜環戊二烯(C20)M. p. 119-130°C · MS :m/z = 261 (M+l) (ESI+)和 m/z = 259 (M-I) (ESI-)。HPLC 在 254nm 下 100%純度且在 220nm 下 98. 9%純度。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 9. 18 (s, 1H), 7. 45-7. 41 (m, 3H)，7. 29 (d, 1H)，7. 19 (dd, 1H)，7. 01 (d, 2H)和 4. 96 (s, 2H) ppm。4. 2. u 6-苯氧基_1,3_ 二氫羥基-2,1~苯并氧雜硼雜環戊二烯(C21)Μ. ρ· 95-99 "C · MS :m/z = 227 (M+l) (ESI+)和 m/z = 225 (M-I) (ESI-)。HPLC 在 254nm 下 100%純度且在 220nm 下 98. 4%純度。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 9. 17 (s, 1H), 7. 43-7. 35 (m, 3H)，7. 28 (s, 1H)，7. 19-7. 09 (m, 2H)，6. 99 (d, 2H)和 4. 96 (s, 2H) ppm。4. 2. ν 5-(4-氰基芐氧基)_1，3_ 二氫羥基_2，1-苯并氧雜硼雜環戊二烯 (C22)1H-WrOOOMHz, DMS0-d6) δ (ppm) 4. 90(s,2H) ,5. 25(s,2H) ,6. 98 (dd, J = 7.9， 2. 1Hz, 1H) ,7. 03 (d, J = 1. 8Hz，1H)，7. 62 (d，J = 7. 9Hz，1H)，7. 64 (d，J = 8. 5Hz，2H)， 7. 86(d，J = 8. 5Hz，lH)，9. 01(s，lH)。4. 2. w 5-(2-氰基苯氧基)_1，3_ 二氫羥基_2，1-苯并氧雜硼雜環戊二烯 (C23)1H-WR (300MHz，DMS0-d6) δ (ppm) 4· 95 (s，2Η)，7· 0_7· 2 (m，3Η)，7· 32 (td，J = 7· 6， 1. 2Hz, 1H)，7· 68(ddd, J = 9. 1,7. 6，1. 8Hz, 1H)，7. 77(d, J = 7. 9Hz, 1H)，7. 91(dd，J = 7. 9， 1. 8Hz, 1H)。4. 2. χ 5-苯氧基-1，3- 二氫羥基_2，1~苯并氧雜硼雜環戊二烯(C24)1H-NMR (300MHz, DMS0_d6) δ (ppm) 4· 91 (s，2Η)，6· 94 (s，1Η)，6· 96 (d，J = 8. 8Hz, 1Η)，7. 05 (d, J = 7. 6Ηζ,2Η)，7. 17 (t, J = 7. 3Hz, 1Η)，7. 41 (t, J = 7. 3Ηζ,2Η)，7. 70 (d, J =8. 5Ηζ，1Η)，9· ll(s，lH)。4. 2. y 5~「4_ (N, Ν~ 二乙氨基甲酰基)苯氧基1 ，3_ 二氫羥基_2，1~苯并氧 雜硼雜環戊二烯(C25)1H-WrOOOMHz, DMS0-d6) δ (ppm) 1. 08 (br s，6H)，3· 1_3· 5 (m，4H)，4· 93 (s，2H)，
547. 0-7. l(m，4H)，7· 37 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，7· 73 (d, J = 7. 9Hz, 1H)，9· 15 (s，1H)。4. 2. ζ 1,3- 二氫羥某-5_「4_(嗎啉代羰某)苯氧,某1-2，1-苯并氧,雜硼雜環 戊二烯(C26)1H-NMR (300MHz，DMS0-d6) δ (ppm) 3. 3-3. 7 (m，8H)，4. 93 (s，2H)，7. 0-7. 1 (m, 4H)， 7. 44 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，7· 73 (d, J = 7. 9Hz, 1H)，9· 16 (s，1H)。4. 2. aa 5~(3,4~ 二氰基苯氧基)_1,3_ 二氫羥基-2,1~苯并氧雜硼雜環戊二 KC27)1H-NMR (300MHz, DMS0_d6) δ (ppm) 4. 97 (s，2Η)，7. 13 (dd, J = 7. 9,2. ΙΗζ,ΙΗ)， 7. 21 (d, J=L 5Hz, 1Η)，7. 43 (dd, J = 8. 8，2. 6Hz, 1Η)，7. 81 (d, J = 7. 9Hz, 1Η)，7. 82 (d, J =2. 6Ηζ，1Η)，8· ll(d，J = 8. 5Ηζ，1Η)，9· 26(s，lH)。4. 2. ab 6~苯硫基3_ 二氫羥基_2,1~苯并氧雜硼雜環戊二烯(C28)Μ. p. 121-124°C · MS :m/z = 243 (M+l) (ESI+)和 m/z = 241 (M-I) (ESI-)。HPLC 在 254nm 下 99. 6%純度且在 220nm 下 99. 6%純度。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ 9. 25 (s, 1H), 7. 72 (dd, 1Η)，7. 48 (dd, 1Η)，7. 43 (dd, 1H)，7. 37-7. 31 (m, 2H)，7. 29-7. 23 (m, 3H)和 4. 98 (s, 2H)ppm。4. 2. ac 6- (4-三氟甲氧基苯氧基)-1, 3_ 二氫羥基_2,1-苯并氧雜硼雜環戊 二烯(C29)Μ. p. 97-101 °C .MS :m/z = 311 (M+l) (ESI+)和 m/z = 309 (M-I) (ESI-)。HPLC 在 254nm 下 100% 純度且在 220nm 下 100% 純度。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ 9. 20 (s, 1H), 7. 45 (d, 1Η)，7. 37 (d, 2Η)，7. 33 (d, 1H)，7. 21 (dd, 1H)，7. 08 (d, 2H)和 4. 97 (s, 2H) ppm。4. 2. ad 5~(N~甲基苯基磺酰氨基)_1，3_ 二氫羥基_2，1~苯并氧雜硼雜 環戊二烯(C30)Μ· ρ· 85-95 "C . MS :m/z = 304 (M+l) (ESI+)和 m/z = 302 (M_l) (ESI-)。HPLC 在 254nm 下 96. 6% 純度且在 220nm 下 89. 8% 純度。1HNMR(300MHz, DMS0-d6) δ 9. 23 (s, 1H)，7. 72-7. 63 (m, 2H)，7. 56 (t, 2H)，7. 50 (d, 2H)，7. 16 (s, 1H)，7. 03 (d, 1H)，4. 91 (s，2H)和 3. 14 (s，3H) ppm。4. 2. ae 6_(4_甲氧基苯氧基)_1，3_ 二氫羥基_2，1-苯并氧雜硼雜環戊二烯 (C31)M. p. 126-129°C · MS :m/z = 257 (M+l) (ESI+)和 m/z = 255 (M-I) (ESI-)。HPLC 在 254nm 下 98. 4%純度且在 220nm 下 98. 4%純度。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ 9. 14 (s, 1H), 7. 36 (d, 1H)，7· 19 (s，1Η)，7· 12 (d, 1Η)，6· 98(d，2H)，6· 95(d，2H)，4· 93(s，2H)和 3. 73 (s， 3H)ppm。4. 2. af 6_(4_甲氧基苯硫基)_1，3_ 二氫羥基_2，1-苯并氧雜硼雜環戊二烯 (C32)Μ. ρ· 95-100 "C · MS :m/z = 272 (Μ+), 273 (M+l) (ESI+)和 m/z = 271 (M-I) (ESI-)。 HPLC 在 254nm 下 100 % 純度且在 220nm 下 99. 2 % 純度。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 9. 20 (s，1Η)，7· 51 (d, 1Η)，7. 39-7. 28(m，4H)，6. 98(d，2H)，4· 93(s，2H)和 3. 76(s，3H) ppm。4. 2. ag 6_(4_甲氧基苯基磺酰基)-1，3_ 二氫羥基_2，1-苯并氧雜硼雜環戊二烯(C33)M. p. 180-192°C · MS :m/z = 305 (M+l) (ESI+)和 m/z = 303 (M-I) (ESI-)。HPLC 在 254nm 下 96. 8% 純度且在 220nm 下 95. 5% 純度。1H NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 9. 46 (s，1H)， 8. 28 (s，1H)，7. 99 (d, 1H)，7. 85 (d, 2H)，7. 61 (d, 1H)，7. 11 (d，2H)，5. 02 (s,2H)和 3. 80 (s, 3H)ppm04. 2. ah 6_(4_甲氧基苯基亞磺酰基)-1, 3_ 二氫羥基_2,1-苯并氧雜硼雜環 戊二烯(C34)1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ 9. 37 (s，1H)，8. 02 (d，1H)，7. 71 (dd，1H)，7. 59 (d，2H)， 7. 53 (d, 1H)，7. 07 (d, 2H)，5. 00 (s, 2H)和 3. 76 (s, 3H) ppm。4. 2. ai 5_三氟甲基, 3_ 二氫羥基_2,苯并氧雜硼雜環戊二烯(C35)M. p. 113-118°C · MS :m/z = 203 (M+l) (ESI+)和 m/z = 201 (M-I) (ESI-)。HPLC 在 254nm 下 100%純度且在 220nm 下 100%純度。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 9. 48 (s, 1H), 7. 92 (d, 1H)，7. 78 (s, 1H)，7. 67 (d, 1H)和 5. 06 (s, 2H) ppm。4. 2. aj 4~(4~氰某苯氧某)_1，3_ 二氫羥某_2，1-苯并氧雜硼雜環戊二烯 (C36)為了進行4-氟芐腈與取代的苯酚之間的偶聯反應而得到原料2，參見Igarashi， S.等 Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2000)，48 (11)，1689-1697。1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) (ppm) 4. 84(s，2H)，7· 08 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，7· 18 (d, J = 7. 9Hz, 1H)，7. 45 (t, J = 7. 3Hz, 1H)，7. 63 (d, J = 7. 3Hz, 1H)，7. 82 (d, J = 8. 5Hz,2H)。4. 2. ak 5~(3~氰基苯氧基)_1，3_ 二氫羥基_2，1~苯并氧雜硼雜環戊二烯 (C37)為了進行3-氟芐腈與取代的苯酚之間的偶聯反應而得到原料2，參見Li，F.等， Organic Letters(2003)，5(12)，2169—2171。1H-NMR (300MHz，DMS0-d6) (ppm) 4. 93 (s，2H)，7. 0-7. 1 (m，2H)，7. 3—7. 4 (m，1H)， 7. 5-7. 7 (m, 3H)，7. 75 (d, J = 8. 2Hz, 1H)。4. 2. al 5_(4_羧基苯氧基)_1_羥基-2，1-苯并氧雜硼雜環戊二烯(C38)向C17中獲得的5-(4_氰基苯氧基)_1_羥基_2，1_苯并氧雜硼雜環戊二烯 (430mg, 1.7lmmol)在乙醇(IOmL)內的溶液中加入6mol/L氫氧化鈉(2mL)并且將該混合 物回流3小時。加入鹽酸(6mol/L，3mL)并且用乙酸乙酯萃取該混合物。用鹽水洗滌有機 層并且用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發溶劑并且通過硅膠柱色譜法純化殘余物(乙酸乙 酯)，隨后與二異丙醚一起研磨而得到靶子化合物(37mg，8% )。1H-NMR(300MHz，DMS0-d6) δ (ppm) 4. 94 (s,2H) ,7. 0-7. 1 (m, 4H) ,7. 76 (d, J = 7. 9Hz, 1H)，7. 94 (d, J = 8. 8Hz，2H)，9. 19 (s，1H)，12. 8(br s, 1H)。4. 2. am 羥基_5_「4_(四嗶基)苯氧基1_2，苯并氧雜硼雜環戊二烯 (C39)將5-(4_氰基苯氧基)-1_羥基_2，1-苯并氧雜硼雜環戊二烯(200mg， 0. 797mmol)、疊氮化鈉(103mg, 1. 59mmol)和氯化銨(85mg，1. 6mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺 (5mL)中的混合物在80°C下攪拌2天。加入水并且用乙酸乙酯萃取該混合物。用水和鹽水 洗滌有機層并且用無水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑并且通過硅膠柱色譜法純化殘余物(乙酸乙酯)，隨后與乙酸乙酯一起研磨而得到靶子化合物(55mg，23% )。1H-NMR(300MHz，DMS0-d6) δ (ppm) 4. 95(s,2H) ,7. 0-7. 1 (m,2H) ,7. 23 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7· 76 (d, J = 7. 9Hz, 1H) ,8. 05 (d, J = 8. 5Hz，2H)，9. 18 (br s, 1H)。實施例5由2通過6制備I5. 1催化硼化,還原和環化將2(10. Ommol)、雙(頻哪醇酸)二硼(2. 79g, 11. Ommo 1)、PdCl2 (dppf) (250mg, 3mol% )和乙酸鉀(2. 94g，30. Ommo 1)在1，4_ 二碌烷(40mL)中的混合物在80°C下攪拌過 夜。加入水并且用乙酸乙酯萃取該混合物。用鹽水洗滌有機層并且用無水硫酸鈉干燥。在減 壓下除去溶劑。將將粗產物溶于四氫呋喃(SOmL)，然后加入高碘酸鈉(5.56g，26.0mmol)。 在室溫下攪拌30分鐘后，加入2N HCl(IOmL)并且將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入水 并且用乙酸乙酯萃取該混合物。用鹽水洗滌有機層并且用無水硫酸鈉干燥。在減壓下除去 溶劑并且用醚處理殘余物而得到6. 3mmol的相應硼酸。向獲得的硼酸(0. 595mmol)在甲醇 (5mL)內的溶液中加入硼氫化鈉(llmg，0.30mmOl)并且將該混合物在室溫下攪拌1小時。 加入水并且用乙酸乙酯萃取該混合物。用鹽水洗滌有機層并且用無水硫酸鈉干燥。在減壓 下除去溶劑并且通過硅膠柱色譜法純化殘余物而得到0. 217mmol的I。5. 2 結果下面提供了結構I的典型化合物的分析數據。5. 2. a 1,3~ 二氫_5_氟羥基-2,1~苯并氧雜硼雜環戊二烯(ClO)在4. 2. j中列出了該化合物的分析數據。實施例6由化合物3制備化合物I6. 1單罐硼化和環化在_78°C下和氮氣環境中，在15分鐘內向3(4. 88mmol)和硼酸三異丙酯(1. 35mL， 5. 86mmol)在四氫呋喃(IOmL)內的溶液中滴加正-丁基鋰(在己烷中1. 6mol/L ;6. 7mL， 10. 7mmol)并且將該混合物攪拌2小時，同時溫至室溫。用2N HCl使反應猝滅并且用乙酸 乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層并且用無水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑并且通過硅膠柱 色譜法純化殘余物且用戊烷處理而得到0. 41mmol的化合物I。6. 2 結果下面提供了結構I的典型化合物的分析數據。6. 2. a 1，3_ 二氫_5_氟羥基_2，1~苯并氧雜硼雜環戊二烯(ClO)在4. 2. j中列出了該化合物的分析數據。實施例7由化合物3制備化合物I7. 1單罐硼化和使用蒸餾環化向3(4. 88mmol)在甲苯(20mL)內的溶液中加入硼酸三異丙酯(2. 2mL，9. 8mmol) 并且將該混合物在回流下加熱1小時。在減壓下除去溶劑、產生的異丙醇和過量的硼酸三 異丙酯。將殘余物溶于四氫呋喃(IOmL)并且冷卻至-78°C。在10分鐘內滴加正-丁基鋰 (3. 2mL, 5. lmmol)攪拌混合物1小時并且溫至室溫。用2N HCl使反應猝滅并且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層并且用無水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑并且通過硅膠柱色譜 法純化殘余物而得到1. 54mmol的化合物I。7. 2 結果下面提供了結構I的典型化合物的分析數據。7. 2. a 1,3~ 二氫_5_氟羥基-2,1~苯并氧雜硼雜環戊二烯(ClO)在4. 2. j中列出了該化合物的分析數據。實施例8由化合物7制備化合物88. 1 溴化向化合物7(49. 5mmol)在四氯化碳(200mL)內的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺 (8. 81g，49. 5mmol)和N, N-偶氮異丁腈(414mg, 5mol % )并且將該混合物在回流下加熱3 小時。加入水并且用氯仿萃取該混合物。用鹽水洗滌有機層并且用無水硫酸鈉干燥。在減 壓下除去溶劑而得到粗的甲基_溴化中間體8。實施例9由化合物8制備化合物39. 1羥基化向化合物8的粗品(49. 5mmol)中加入二甲基甲酰胺(150mL)和乙酸鈉(20. 5g， 250mmol)并且將該混合物在80°C下攪拌過夜。加入水并且用醚萃取該混合物。用水和鹽 水洗滌有機層并且用無水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑。向殘余物中加入甲醇(150mL) 和IN氫氧化鈉(50mL)并且將該混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下將該反應混合物濃 縮至約三分之一體積。加入水和鹽酸并且用乙酸乙酯萃取該混合物。用水和鹽水洗滌有機 層并且用無水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑并且通過硅膠柱色譜法純化殘余物，隨后與 二氯甲烷一起研磨而得到21. 8mmol的化合物3。9. 2 結果下面提供了通過上述方法制備的結構3的典型化合物。9. 2. a 2~ 溴 氰基芐醇1H-WR (300MHz，DMS0-d6) δ ppm 4. 51 (d, J = 5. 9Hz,2H),5. 67 (t, J =5·6Ηζ，1Η)， 7. 67 (dd, J = 8. 2，2. OHz, 1Η)，7. 80 (s, J = 8. 2Hz, 1Η)，7. 83 (d, J = 2. OHz, 1Η)。可以通過該方法生產的化合物的另外實例包括2-溴-5-(4_氰基苯氧基)芐醇。實施例10由化合物2制備化合物910. 1 反應將化合物2 (20. Ommol)、(甲氧基甲基)三苯基磷鐺氯化物(8. 49g，24. Ommo 1)和 叔丁醇鉀(2.83g，24.0mol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。 用6N HCl使反應猝滅并且用乙酸乙酯萃取該混合物。用水(χ 2)和鹽水洗滌有機層并且 用無水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑。向殘余物中加入四氫呋喃(60mL)和6N HCl并且 將該混合物在回流下加熱8小時。加入水并且用醚萃取該混合物。用鹽水洗滌有機層并且 用無水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑而得到16. 6mmol的化合物9。實施例11
步驟13的制備步驟11. 1 反應在氮氣環境中回流化合物I在合適的醇溶劑(Rl-OH)中的溶液且然后蒸餾以除去 醇而得到相應的酯。實施例12由化合物Ia制備化合物Ib12. 1 反應向化合物Ia在甲苯內的溶液中加入氨基醇并且收集沉淀的固體而得到化合物 lb。12. 2 結果在80°C下將(500mg，3. 3mmol)溶于甲苯(37mL)內并且加入乙醇胺(0. 20mL，
3.3mmol)。將該混合物冷卻至室溫，然后使用冰浴冷卻并且過濾而得到C40，為白色粉末 (600. 5mg,94% )。12.2a (C40)1H-WR (300MHz，DMS0_d6) δ (ppm) 2· 88 (t，J = 6· 2Hz，2Η)，3· 75 (t，J = 6· 3Hz，2Η)，
4.66 (s，2Η)，5. 77 (br, 2Η)，6. 85-6. 91 (m, 2H)，7. 31 (td, J = 7. 2，1. 2Hz，1H)。實施例13MM可以使用在下列三種涂料(漆，lacquer)制劑中任意一種中的治療有效量的式 (I)或(II)的化合物和一種溶劑制劑，給予患者本發明的化合物。該涂料溶液提供了良 好的耐久性，而溶劑制劑提供了良好的便于使用性。還可以使用噴霧劑、油漆(paint-on lacquer)、滴劑等施用這些化合物。1. 20%丙二醇；70%乙醇；10%本發明的化合物；2. 70%乙醇；20%聚(乙烯基甲基醚-交替(alt)-馬來酸一丁酯)；10%本發明 的化合物；3. 56%乙醇；14%水；15%聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)；5%癸二酸二丁酯；10% 本發明的化合物；4. 55%乙醇；15%乙酸乙酯；15%聚(乙酸乙烯酯)；5%癸二酸二丁酯；10%本發 明的化合物。這些制劑的制備為本領域眾所周知的并且可以在參考文獻，諸如上文的 Remington :The Science and Practice of Pharmacy 中找至丨J。實施例14抗真菌MIC測試所有 MIC 測試均遵循 National Committee for ClinicalLaboratory Standards (NCCLS)對酵母和絲狀真菌的抗微生物的指導原則(Pfaller等，NCCLS公開 號 M38_A-Reference Method for BrothDilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi ；Approved Standiird。 Wayne，PA =NCCLS ；2002 (Vol. 22, No. 16) ,{0 鱗斑霉屬的種類除外，將其在脲培養基中培育(Nakamura等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2000,44 (8)第2185—2186頁)。MIC的測試結果如附圖1中所示。
實施例15角蛋白試騎許多抗真菌藥強力結合角蛋白，而角蛋白不僅降低其抗真菌功效，而且還可以 限制其透入指甲。通過 Tatsumi, Antimicrobial Agents andChemotherapy, 46 (12) 3797-3801 (2002)中所述的方法測定化合物對角蛋白粉末的親和力。幾種本發明化合物在有和沒有5%角蛋白存在下對T. rubrum的MIC數據比較如 附圖1中所示。實施例16(ClO)抗真菌活件譜(ClO)是為用作局部用抗真菌治療研發的新化合物。本研究的目的在于測定(ClO) 對19種測試真菌菌株的最低抑制濃度(MIC)，其中包括煙曲霉(A. fumigatus)、白色假絲 酵母(C. albicans，酮康唑敏感性和抗性株),Candida glabrata(C. glabrata)、克魯斯氏假 絲酵母(C. krusei)、新型隱球酵母(C. neoformans)、近平滑假絲酵母(C. parapsilosis)、 熱帶假絲酵母(C. tropicalis)、絮狀表皮癬菌(E. floccosum)、茄病鐮孢(F. solani), 比糖狀 麟斑霉(M. furfur) > Malassezia pachydermatis (Μ. pachydermatis) > Malasseziasympodialis (Μ. sympodialis)> Microsporum audouinii(Μ· audouinii)、犬 小孢子菌(Μ. canis)、石膏狀小孢子菌(M. gypseum)、須發癬菌(T. mentagrophytes)、深紅 色發癬菌(T. rubrum)、削斷發癬菌(T. tonsurans)。在接觸不同濃度的(ClO)后評價真菌 生長。此外，還測定了在有5%角蛋白粉末存在下(ClO)對T. rubrum的MIC和(ClO)對 T. rubrum和T. mentagrophytes的最低殺真菌濃度(MFC)。將環吡酮和/或特比萘芬和/ 或氟康唑和/或伊曲康唑用作對比物并且按照類似方式測試。在NAEJA Pharmaceutical, Inc.進行這些研究。材料和方法(ClO)獲自 Anacor Pharmaceuticals, Inc. (Palo Alto,CA,USA) ATCC 菌株獲自 ATCC(Manassas，VA，USA)。環吡酮胺獲自 Sigma-AldrichCo. (St. Louis，M0，USA)。特比萘 芬、氟康唑和伊曲康唑在NAEJAPharmaceutical Inc. (Edmonton, AB, Canada)合成，用于這 些標準品的實驗操作步驟和分析數據儲存在NAEJA檔案中。所有 MIC 測試均遵循 National Committee for ClinicalLaboratory Standards (NCCLS)對酵母和絲狀真菌的抗微生物的指導原則(Pfaller等，2002)，但鱗斑 霉屬的種類除外，將其在脲培養基中培育(Nakamura等，2000)。將微量培養基稀釋方法用 于測試(ClO)對19種測試真菌菌株的體外活性。簡言之，將化合物溶于DMSO并且用無菌 水稀釋成操作儲備溶液。在96-孔板中制備操作儲備溶液的2倍連續稀釋液并且加入培養 基。培養基為RPMI，RPMI+M0PS，改進的RPMI或改進的脲培養基。用真菌混懸液接種平板 而得到0. 5-2. 5xl03個細胞/mL的酵母或0. 4-5xl04CFU/mL的絲狀真菌的最終接種物大小 且然后在35°C下培育24-168小時。DMSO的終濃度不超過5%。將MIC定義為與不含藥物 的對照組相比導致生長減少90%以上的最低濃度。將MFC定義為與不含藥物的對照組相比 殺滅90%以上真菌的最低濃度。結果和結論(ClO)和參比化合物對19種真菌菌株的MIC結果如附圖2中所示。AN2690對
602種真菌菌株的MFC結果如表2中所示。(ClO)具有的對所測試的所有真菌的MIC值在 0. 25-2μ g/mL范圍內。向培養基中添加5%角蛋白粉末不會影響對T. rubrum的MIC。(ClO) 具有對T. rubrum和T. mentagrophytes的殺真菌活性，其MFC值分別為8和16 μ g/mL。參 比化合物具有NCCLS定義范圍的MIC值。實施例17誦i寸LC/MS/MS，測涼本發明化合物的溶解度、穩對牛和Log P通過下列方法測定ClO的溶解度、室溫穩定性和Log P。試劑和標準品乙醇200 試驗 ACS 級(EM Science, Gibbstown, NJ, USA)；辛醇(辛醇)辛醇 (Octyl alcohol) (EM Science, Gibbstown, NJ, USA)；乙腈HPLC 級(Burdick & Jackson, Muskegon, MI, USA)；乙酸銨批號 3272X49621 (Mallinckrodt, Phillipsburg, NJ, USA)； ClO 批號 A032-103(Anacor Pharmaceuticals, Palo Alto, CA, USA)；對-硝基苯酚(PNP) 批號 0GN01 (TCI America, Portland, OR, USA)；水去離子水(來自微孔系統，Billerica, MA, USA)。溶解度通過將正辛醇和水的混合物劇烈攪拌達12小時將兩種溶劑彼此預飽和并且使該 混合物分離。通過將10 μ L 20，40，200，1000和5000 μ g/mL在DMSO內的ClO中添加到預 飽和的正辛醇或水中測定在各溶劑中的溶解度。將樣品渦旋10秒后，以約3000rpm將樣品 離心10分鐘。進行視覺檢查以便確定樣品是否澄清或在管底部上是否已經形成沉淀。Log P將2X終濃度的ClO (10 μ L的5000 μ /mL)加入到0. 5mL預飽和的正辛醇中并且混 合。加入等體積(0.5mL)的預飽和的水，渦旋混合且然后在旋轉振蕩器上混合1小時和24 小時，在約25°C下按照一式三份進行。通過在約2000rpm下離心5分鐘分離有機層和水層。 取出25 μ L辛醇(上)層并且置于預先標記的試管中。取出25 μ L水層(下)，謹慎避免辛 醇污染并且置于預先標記的試管中。在室溫下的穩定性按照一式三份將ClO (10 μ L的5000 μ g/mL)加入到0. 5mL正辛醇和0. 5mL水二者 中。混合樣品。在0小時和24小時時，將樣品儲存在約-20°C下。將25 μ L樣品用于分析。提取操作ClO就辛醇樣品而言，加入包含內標的25yL乙醇，25yL水和300yL乙腈。就水 樣品而言，加入包含內標的25 μ L乙醇，25 μ L辛醇和300 μ L乙腈[60mL乙腈加入6yL PNP (1000 μ g/mL)]。就校準物而言，加入包含內標的25 μ L辛醇，25 μ L水和300pL乙腈。 將樣品渦旋10秒。將200 μ L有機層轉入澄清的去活化的自動采樣器小瓶內。計算將1/濃度加權線性回歸用于對ClO的定量。使用Analyst versionl. 3, Applied Biosystems對峰面積全部進行積分。就ClO而言，將分析物與內標PNP的峰面積比用于所
有定量。按照下述等式計算分配系數(P)P =[樣品濃度]辛醇/ [樣品濃度]7K
61
Log P = Iog10 (分配系數)結果正如表17A中所示，ClO在辛醇和水二者中的溶解度在測試濃度范圍內極佳。表17A. ClO在水和辛醇中的溶解度 表17B表示1小時和24小時后對ClO的log P測定結果。1小時后log P的平 均值為1. 97 (η = 3)。24小時后在辛醇和水層二者中的濃度保持相同。24小時后的log P 平均值為1.93 (η = 3)。表17Β. ClO 的 Log P 在不進行連續混合的情況下的24小時內，在室溫下開始對ClO的穩定性研究。表 17C表示在純水和辛醇中的ClO在24小時內保持穩定。表17C. 24小時后在室溫下ClO的水和辛醇穩定性
實施例18ClO誘入人指甲的測定基于 Hui 等，Journal of Pharmaceutical Sciences, 91 (1) 189-195 (2002)中的 方案(“Hui方案”)進行兩次指甲穿透研究。本研究的目的在于測定和比較在媒介物中的 CIO與在市售涂料(Penlac )中的8%環吡酮(以計)在體外穿透和分布入人甲板。材料和方法測試制品和劑型由Dermick (Berwyn，PA)制備在市售涂料中的8%環吡酮(以w/w計)。測定化學 品的放射性化學純度和比活分別為> 95%和12. 5mCi/mmoL·本研究由兩組組成。劑型組成(重量％ )如下4組中的放射性標記的活性化合物。組*給藥測試化學品放射性(xl4 天)(% )(每 IOyL)A(ClO) qd100. 19 μ CiC (環吡酮)qd80. 22 μ Ci*Α = ClO組，C =環吡酮組人指甲從成年人尸體中采集健康人指甲板并且儲存在0_4°C的密閉的容器中。在實驗前， 用生理鹽水緩慢洗滌甲板以除去任何污染物，通過將它們置于用生理鹽水浸濕的布上3小 時再水化。將指甲樣品隨機選入4組中。給藥和表面洗滌操作步驟劑量制備就14C-ClO (A組)和14C-環吡酮(C組)而言，每組的放射性分別為約0. 19士0.01 和 0. 22士0. 03 μ Ci/10 μ L 溶液。實驗操作步驟
表面
W =給藥前每天一次(9 10AM)。 D =每天一次(9 10AM)。 C=在局部給藥前表面洗滌后改變/取樣棉球。 N=指甲取樣。 洗滌操作步驟
清晨在下一次給藥前10分鐘開始表面洗滌，如下在一個周期中用棉簽洗滌指甲
a用無水乙醇浸濕棉簽，然后 a用無水乙醇浸濕棉簽，然后 a用50% IVORY液體皂浸濕棉簽，然后 a用蒸餾水浸濕棉簽，然后 a用蒸餾水浸濕最后的棉簽。
收集來自每個周期的每個指甲的洗滌樣品并且通過將棉簽折斷入閃爍玻璃瓶收 集。將3. OmL甲醇等分試樣加入到每一小瓶中以便提取測試物質。用液體閃爍計數器測定 每一樣品的放射性。培育系統將特氟隆單腔室擴散池(PermeGear，Inc.，Hellertown, PA)用于容納每個指甲。為了接近生理條件，將用0. ImL生理鹽水浸濕的小棉球置于腔室內并且用作甲床且為甲板 提供潮濕。每3天通過入口將0. ImL生理鹽水注入腔室以保持棉球濕潤。將甲板置于接受 器(1.0cm直徑和0.5cm高)的內部邊緣上。指甲的前側(內部)表面面向下放置并且置 于濕棉球上。將池置于平臺上充滿了飽合磷酸鈉溶液的大玻璃貯槽中以保持池的恒定濕度 為 40%。取樣儀器指甲取樣儀器具有兩部分，即指甲樣品臺和鉆頭。指甲取樣臺由銅制指甲固定器、 三個調整器和指甲粉俘獲器組成。三個調整器能夠在垂直方向上運動。第一個粗調整器 (在上部)用于改變銅制池并且從俘獲器中取粉末樣品。另外兩個調整器(下部)用于取 樣過程。第二個粗調整器能夠運動25mm并且精細的調整可以提供0.20mm運動。指甲粉 俘獲器位于銅制池與截止器之間。俘獲器的內部形狀為倒置的漏斗并且漏斗末端與真空連 接。通過將圓形濾紙放入漏斗內部，在取樣過程中在濾紙上俘獲指甲粉樣品。取樣操作步驟在完成培育期后，將甲板從擴散池轉入澄清銅制指甲固定器以便進行取樣過程。 將甲板倒置，使得前側(甲床)表面面向上和背側(外側)給藥表面面向下。銅制指甲固 定器具有開口，此時它位于臺的上部。當取樣過程開始時，調整粗調整器以便將臺的位置移 動至甲板恰好接觸截止器的頂端。然后啟動鉆頭并且啟動精細調整器以便將臺推進至更 接近鉆頭，取出指甲芯樣品。在上述過程后，從指甲的前側(甲床)表面中心處收集深約 0. 40-0. 50mm且直徑為7. 9mm的粉末狀指甲樣品。將粉末狀指甲樣品采集入玻璃閃爍小瓶并且稱重。將5. OmLPackard soluene-350 (Packard Instrument Company, Meriden, CT)的等分試樣力口入至Ij閃爍小瓶中 以便溶解粉末。將指甲中心的上部，中間和背側層，其中包括劑量施用面積切成直徑與取樣 區域相同且然后放入含有5. OmL Packard soluene-350的玻璃閃爍小瓶內。另外將指甲的 剩余部分置于含有5. OmL packard soluene-350的玻璃閃爍小瓶中。根據在鉆孔和采集粉末中心部分前后甲板的重量差異，測定取出的指甲樣品的 量。放射件測定使用Model 1500液體閃爍計數器(Packard Instrument Company,Downer Grove, IL)進行所有放射性測定。使用冷浸和未冷浸的標準品的密封樣品，按照儀器手冊的詳細 描述核準計數器的精確度。14C計數效率等于或大于95%。將用packard soluene-350 預處理的所有指甲樣品在40°C下孵育48小時，隨后添加IOmL閃爍混合物(cocktail) (HI0NIC-FLU0R, Packard Instrument Company，Meriden，CT)。將其它樣品(標準劑量,表 面洗滌物和墊料材料)與Universal ES閃爍混合物(ICN Biomedicals, Costa Mesa, CA) 直接混合。對背景對照和測試樣品計數各自3分鐘的放射性。數據分析通過手動將所有樣品計數(表示為dpm)轉制成計算機化的表格程序(Microsoft Excel)。將與指甲、墊料材料和洗滌樣品的單個值和平均值(士S.D.)的量表示為每一時間 點處的dpm，μ Ci，給藥劑量百分比和mg當量。由基于每一 [14C]-測試化學品的比活性數 值計算14C-標記的測試化學品的濃度。從制備中獲得局部用制劑中未標記的測試化學品的濃度信息。測試化學當量的總濃度為14C-標記的測試化學品濃度和未標記的測試化學品濃 度的總和。根據基于樣品的放射性和總mg測試化學當量和測試化學品的放射性之比的那 些值計算每個指甲樣品中測試化學當量的總量值。通過除以樣品重量進一步校準數據。通 過斯氏t_檢驗來分析來自每兩組的指甲樣品的統計學顯著性。術語前側/中間中心從約0. 3-0. 5mm深的內表面(朝向甲床)中心至表面對粉狀指 甲樣品鉆孔。區域在指甲位置給藥部位下，但不包括給藥的表面(背側指甲表面)。背側/中間中心緊鄰給藥部位的區域。指甲剩金部分未給藥的指甲的剩余部分。I撐床棉球位于擴散池的特氟隆腔室內以便對甲板提供潮濕并且還可以接受通 過甲板穿透的化學品。表面洗滌在給藥部位表面上的乙醇(或其它有機溶劑)和皂/水洗滌。還塑料環位于甲板上部以防止從給藥部位滲漏到甲板的剩余部分上或池室的內 部。池的洗滌擴散池內部乙醇(或其它有機溶劑)和皂/水洗滌。結果指甲樣品的特征就兩組(A組和C組)而言，收集全甲板厚度、通過截止器取出的前側表面芯樣品 的深度、全指甲厚度百分比和粉狀指甲樣品的實際重量。在兩組之間未發現統計學差異(P > 0. 05)。指甲中重量校準的ClO和環吡酮當量附圖3表示在指甲樣品的每部分(層)中的概述的校準藥物當量。在重量校準后， 在背側/中間中心、前側/中間中心和指甲樣品剩余部分中的Cio當量濃度明顯高于環吡 酮當量濃度(P彡0.002)。在棉球指甲支撐床中的ClO和環吡酮當量附圖4表示在支撐床棉球樣品中概述的ClO和環吡酮當量。與在甲板樣品中重量 校準的ClO當量類似，A組中每個棉球樣品中ClO當量的絕對量(14天給藥后)明顯高于C 組中環吡酮的絕對量(P ( 0. 004)。這兩種測試化學品之差異為250倍。14-天治療后PiCI-ClO和「MC1_環吡酮的放射件的質量平衡表5表示從洗滌、指甲樣品和支撐床棉球樣品中概述的放射性收率。在A組和C 組中碳-14的累積放射性收率分別為施用劑量的88士9. 21和89士 1. 56%。放射性標記物 質占88%。結論在本研究中，使用4種不同給藥和洗滌方法研究了在Anacor局部用制劑和 [14C]-環吡酮(在市售涂料中8% w/w)中的[14C]-C10透入人指甲的透入率。結果表明與[14C]-環吡酮相比，更大量的[14C]_C10透入指甲更深的部分。表3和 4表示A組中指甲層和棉球支撐床的前側/中間中心內[14C]-ClO當量的量在14-天給藥 期后在統計學意義上高于(p < 0.002) C組。實施例19
ClO誘入人指甲的測定本研究的目的在于在全規模實驗中使用MedPharm’ s TurChub 模型評價并 且比較ClO在簡單媒介物中的甲周(perungual)吸收(參見http://www. medpharm. co. uk specifically http://www. medpharm. co. uk/downloads/Skin% 20and% 20nail % 20dec% 202003. pdf :viewed Februaryl4, 2006)。進行 6 次包括 ClO 的試驗并且將制劑 Y(在商品涂料中8%環吡酮(以w/w計)和Z(LoCory，在商品涂料中5%阿莫羅芬(以w/ ν計)用作參比制劑。下列物質用于這些實驗。在不進行任何改變的情況下使用這些物質。在5天總期限內每天將劑量為在50 50丙二醇乙酸乙酯中40 μ L/cm2的ClO 測試化合物施用于全厚度指甲樣品上。還施用相同劑量的參比制劑。抑制實驗的TurChub Zone使用抑制測定區，測試安慰劑、在媒介物中的試驗項目ClO和參比制劑Y和Z在通 過全厚度人指甲后對深紅色發癬菌(T.rubrum)生長的抑制作用。制劑功效測試附圖5-9表示獲自抑制試驗的TurChub區的結果。可以觀察到ClO為有效的抗真 菌劑，它可以穿透全厚度指甲以便引起對靶生物體T. rubrum的作用。使用參比制劑Y和Z 或安慰劑未觀察到對ClO的抑制區。將使用ClO的實驗重復第二次以便證實該結果并且可 以從附圖6和7中觀察到ClO在第一次實驗中表現出100%，67%，46%，57%，38%和71% 的抑制區并且在第二次實驗中表現出74%，86%，100%，82%，100%和84%的抑制區。從 觀察到的第一個生長點的指甲中取測定值。從使用抑制試驗的MedPharm’ s TurChub區作為測試系統獲得的結果中發現測試 項目ClO為強力抗真菌劑并且表現出優于商購參比制劑Y和Z的結果。從這些實驗中顯示 出該化合物可透過全厚度指甲屏障而表現出抗真菌活性。實施例20ClO透入人指甲的測定劑量響應經測定透入人指甲的最佳劑量響應范圍為-15%。如下進行測定最佳劑量響 應的實驗。對來源于相同尸體的指甲進行不同測試化合物濃度的試驗。將尸體指甲水化過 夜，切成4個等同大小的方塊并且放置在各伯洛沙姆支持物上。將測試制品在涂料中配制 ^ 1%,2. 5%, 5%, 7. 5%，10%和15% w/v0將40 μ L/cm2劑量施用于指甲片的中心并且將 指甲保持24小時。從伯洛沙姆支持物上取下指甲。使用LC/MS/MS分析伯洛沙姆支持物上 的化合物量。可以理解本文所述的實施例和實施方案僅用于解釋目的并且提示本領域技術人 員可以對依據它們進行各種變型或改變且均屬于本說明書的實質和范圍以及和待批權利 要求的范圍。為所有目的而將本文引述的所有公開文獻、專利和專利申請完整地引入本文 作為參考。
權利要求
具有式I結構的化合物其中B為硼；R1a為選自負電荷、鹽抗衡離子、H、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員；M1為選自氧、硫和NR2a中的成員；其中R2a為選自H，取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的雜烷基，取代或未被取代的環烷基，取代或未被取代的雜環烷基，取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員；J1為選自(CR3aR4a)n1和CR5a中的成員；其中R3a、R4a和R5a為獨立地選自H、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員；且n1為選自0 2的整數；W1為選自C＝O(羰基)，(CR6aR7a)m1和CR8a中的成員；R6a、R7a和R8a為獨立地選自H、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員；m1為選自0和1的整數；A1為選自CR9a和N中的成員；D1為選自CR10a和N中的成員；E1為選自CR11a和N中的成員；G1為選自CR12a和N中的成員；其中R9a、R10a、R11a和R12a為獨立地選自H、OH、NH2、SH、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的成員；氮的組合(A1+D1+E1+G1)為選自0 3的整數；其中選自R3a、R4a和R5a的成員和選自R6a、R7a和R8a的成員與它們所結合的原子任選連接成4 7元環；R3a和R4a與它們所結合的原子任選連接成4 7元環；R6a和R7a與它們所結合的原子任選連接成4 7元環；R9a和R10a與它們所結合的原子任選連接成4 7元環；R10a和R11a與它們所結合的原子任選連接成4 7元環；R11a和R12a與它們所結合的原子任選連接成4 7元環；條件是當M1為氧，W1為選自(CR3aR4a)n1中的成員，其中n1為0，J1為選自(CR6aR7a)m1中的成員，其中m1為1，A1為CR9a，D1為CR10a，E1為CR11a，G1為CR12a時，R9a不為鹵素、甲基、乙基，或不任選與R10a連接成苯基環；R10a不為未被取代的苯氧基、C(CH3)3、鹵素、CF3、甲氧基、乙氧基，或不任選與R9a連接成苯基環；R11a不為鹵素或不任選與R10a連接成苯基環；和R12a不為鹵素；此外，條件是當M1為氧，W1為選自(CR3aR4a)n1中的成員，其中n1為0，J1為選自(CR6aR7a)m1中的成員，其中m1為1，A1為CR9a，D1為CR10a，E1為CR11a，G1為CR12a時，R6a和R7a均不為鹵代苯基；此外，條件是當M1為氧，W1為選自(CR3aR4a)n1中的成員，其中n1為0，J1為選自(CR6aR7a)m1中的成員，其中m1為1，A1為CR9a，D1為CR10a，E1為CR11a，G1為CR12a，且R9a、R10a和R11a為H時，R6a、R7a和R12a不為H；此外，條件是當M1為氧n1為1，J1為選自(CR6aR7a)m1中的成員，其中m1為0，A1為CR9a，D1為CR10a，E1為CR11a，G1為CR12a，R9a為H，R10a為H，R11a為H，R6a為H，R7a為H，R12a為H時，W1不為C＝O(羰基)；此外，條件是當M1為氧，W1為CR5a，n1為1，J1為CR8a，m1為1，A1為CR9a，D1為CR10a，E1為CR11a，G1為CR12a，R6a、R7a、R9a、R10a、R11a和R12a為H時，R5a和R8a與它們所結合的原子不形成苯基環。FSA00000197565100011.tif
2.權利要求1所述的化合物，它具有式(Ia)的結構 其中R9a、R10\ Rlla和R12a為獨立地選自H、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷 基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代 或未被取代的雜芳基中的成員；且 其中R9a和Rltla與它們所結合的原子任選連接成4-7元環； Rltla和Rlla與它們所結合的原子任選連接成4-7元環；且 Rlla和R12a與它們所結合的原子任選連接成4-7元環； 條件是R9a不為鹵素、甲基、乙基，或不任選與Rltla連接成4-7元環； 條件是Rltla不為未被取代的苯氧基、C(CH3) 3、鹵素、CF3、甲氧基、乙氧基、不任選與R9連 接成4-7元環或不任選與R11連接成4-7元環；條件是Rlla不為鹵素或不任選與Rki連接成4-7元環； 條件是R12a不為鹵素。
3.權利要求2所述的化合物，它具有式(Ib)的結構 R12a O-Rx1 其中 B為硼；Rxl為選自取代或未被取代的C1-C5烷基、取代或未被取代的C1-C5雜烷基中的成員； Ryl和Rzl為獨立地選自H、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未 被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代 的雜芳基中的成員；R6a為獨立地選自H、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取 代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜 芳基中的成員；且R9a、R10\ Rlla和R12a為獨立地選自H、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷 基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代 或未被取代的雜芳基中的成員；且 其中Rlla和R12a與它們所結合的原子任選連接成4-7元環；條件是當R9a、Rlla和R12a為H時，Rltla不為H、鹵素、未被取代的苯氧基或叔丁基； 此外，條件是當R9a為H時，Rltla和Rlla與它們所結合的原子不連接成苯基環； 此外，條件是當Rlla為H時，R9a和Rltla與它們所結合的原子不連接成苯基環。
4.藥物制劑，它包含(a)藥學上可接受的賦形劑；和(b)具有式II的結構的化合物 其中 B為硼；Rlb為選自負電荷、鹽抗衡離子、H、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、 取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或 未被取代的雜芳基中的成員；M2為選自氧、硫和NR2b中的成員； 其中R2b為選自H、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未被取代的環 烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中 的成員；J2為選自(CR3bR4b)n2和CR5b中的成員； 其中R3b、R4b和R5b為獨立地選自H、OH、NH2, SH、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的 雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和 取代或未被取代的雜芳基中的成員； n2為選自0-2的整數；W2為選自C = 0 (羰基)，(CR6bR7b) m2和CR8b中的成員； 其中R6b、R7b和R8b為獨立地選自H、OH、NH2, SH、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的 雜烷基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和 取代或未被取代的雜芳基中的成員； m2為選自0和1的整數； A2為選自CR91^P N中的成員； D2為選自CRltlb和N中的成員； E2為選自CRllb和N中的成員； G2為選自CR12b和N中的成員； 其中R9\R10\Rllb和R12b為獨立地選自H、0H、NH2、SH、取代或未被取代的烷基、取代或未被取 代的雜烷基、取代或未被取代的環烷基，取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳 基和取代或未被取代的雜芳基中的成員；氮的組合(A2+D2+E2+G2)為選自0_3的整數；選自R3b、R4b和R5b中的成員和選自R6b，R7b和R8b中的成員與它們所結合的原子任選連 接成4-7元環；R3b和R4b與它們所結合的原子任選連接成4-7元環；R6b和R7b與它們所結合的原子任選連接成4-7元環；R9b和Rltlb與它們所結合的原子任選連接成4-7元環；Rltlb和Rllb與它們所結合的原子任選連接成4-7元環；Rllb和R12b與它們所結合的原子任選連接成4-7元環。
5.權利要求4所述的藥物制劑，其中所述的化合物具有式(IIa)的結構
6.權利要求4所述的藥物制劑，其中所述的化合物具有式(IIb)的結構 R7b為選自H、甲基、乙基和苯基中的成員；Rltlb為選自H、鹵素、取代或未被取代的苯氧基、取代或未被取代的苯基烷氧基、取代或 未被取代的苯硫基和取代或未被取代的苯基烷硫基中的成員；且Rllb為選自Η、0Η、甲基、取代或未被取代的苯氧基、取代或未被取代的苯基烷氧基、取代 或未被取代的苯硫基和取代或未被取代的苯基烷硫基中的成員。
7.權利要求4所述的藥物制劑，其中所述的化合物具有式(IIc)的結構 Rltlb為選自H、鹵素、CN和取代或未被取代的Cy烷基中的成員。
8.權利要求4所述的藥物制劑，其中所述的化合物具有選自下列的成員的結構
9.權利要求6所述的藥物制劑，其中Rlb為選自負電荷、H和鹽抗衡離子中的成員。
10.權利要求9所述的藥物制劑，其中Rltlb和Rllb為H。
11.權利要求6所述的藥物制劑，其中選自Rltlb和Rllb中的一個成員為H且選自Ricib* Rllb的另一個成員為選自鹵素，甲基，氰基，甲氧基，羥甲基和對-氰基苯氧基中的成員。
12.權利要求6所述的藥物制劑，其中Rltlb和Rllb為獨立地選自氟、氯、甲基、氰基、甲氧 基、羥甲基和對-氰基苯基中的成員。
13.權利要求6所述的藥物制劑，其中RlbS選自負電荷、H和鹽抗衡離子中的成員；R7b 為 H ；Rltlb 為 F 且 Rllb 為 H。
14.權利要求6所述的藥物制劑，其中RlbS選自負電荷、H和鹽抗衡離子中的成員；R7b 為H ；Rltlb為4-氰基苯氧基且Rllb為H。
15.權利要求4所述的藥物制劑，其中Rllb和R12b與它們所結合的原子連接成苯基。
16.權利要求4所述的藥物制劑，其中所述的化合物具有式(IId)的結構 其中B為硼；Rx2為選自取代或未被取代的C1-C5烷基和取代或未被取代的C1-C5雜烷基中的成員；Ry2和Rz2為獨立地選自H、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的雜烷基、取代或未 被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代 的雜芳基中的成員。
17.權利要求4所述的藥物制劑，其中所述的賦形劑為藥學上可接受的局部用載體。
18.權利要求4所述的藥物制劑，其中所述的化合物在所述的藥物制劑中的存在濃度 約為-約10%。
19.殺傷微生物或抑制微生物生長的方法，該方法包括使所述的微生物接觸治療有效 量的權利要求1的化合物。
20.權利要求19所述的方法，其中所述的微生物為真菌。
21.權利要求19所述的方法，其中所述的真菌為選自假絲酵母屬(Candida)的 種類、發癬菌屬(Trichophyton)的種類、小孢子菌屬(Microsporium)的種類、曲霉屬 (Aspergillus)的種類、隱球酵母屬(Cryptococcus)的種類、芽生菌屬(Blastomyces)的 種類、球孢菌屬(Cocciodiodes)的種類、組織胞漿菌屬(Histoplasma)的種類、副球孢子菌 屬(Paracoccidiodes)的種類、藻狀菌綱(Phycomycetes)的種類、鱗斑霉屬(Malassezia) 的種類、鐮孢屬(Fusarium)的種類、表皮癬菌屬(Epidermophyton)的種類、小柱孢屬 (Scytalidium)的種類、帚霉屬(Scopulariopsis)的種類、鏈格孢屬(Alternaria)的種類、 青霉屬(Penicillium)的種類、瓶霉屬(Phialophora)的種類、根霉屬(Rhizopus)的種類、 足放線病菌屬(Scedosporium)的種類和接合菌亞綱(Zygomycetes)中的成員。
22.權利要求19所述的方法，其中所述的真菌為選自皮膚癬菌、發癬菌、小孢子菌屬、 表皮癬菌屬和酵母類真菌中的成員。
23.殺傷微生物或抑制微生物生長的方法，該方法包括使所述的微生物接觸治療有效 量的權利要求4的藥物制劑。
24.權利要求23所述的方法，其中所述的微生物為真菌。
25.權利要求23所述的方法，其中所述的真菌為選自假絲酵母屬的種類、發癬菌屬的 種類、小孢子菌屬的種類、曲霉屬的種類、隱球酵母屬的種類、芽生菌屬的種類、球孢菌屬的 種類、組織胞漿菌屬的種類、副球孢子菌屬的種類、藻狀菌綱的種類、鱗斑霉屬的種類、鐮孢 屬的種類、表皮癬菌屬的種類、小柱孢屬的種類、帚霉屬的種類、鏈格孢屬的種類、青霉屬的 種類、瓶霉屬的種類、根霉屬的種類、足放線病菌屬的種類和接合菌亞綱中的成員。
26.權利要求23所述的方法，其中所述的真菌為選自皮膚癬菌、發癬菌、小孢子菌屬、 表皮癬菌屬和酵母類真菌中的成員。
27.權利要求1的化合物用于制備治療或預防動物感染的藥物的用途。
28.權利要求27所述的用途，其中所述的感染為選自全身感染、皮膚感染和指甲或甲 周感染中的成員。
29.權利要求27所述的用途，其中所述的感染為選自chloronychia、甲溝炎、類丹毒、 脆甲癥、淋病、游泳池肉芽腫、幼蟲移行行匍行疹、麻風病、觸染性深膿皰結節、擠奶工結節、 皰疹性瘭疽、急性細菌性甲周炎、慢性甲周炎、孢子絲菌病、梅毒、皮膚疣結核、兔熱病、潛蚤 病、指甲周和指甲下疣、帶狀皰疹、指甲營養不良(trachyonychia)、皮膚病、銀屑病、膿皰性 牛皮癬、斑形脫發、膿皰性角化不全、接觸性皮炎、萊特爾綜合征、肢端牛皮癬形皮炎、扁平 苔癬、指甲中的特發性萎縮病、光澤苔癬、條紋狀苔癬、炎性線形疣狀表皮痣(ILVEN)、禿頂、 天皰瘡、大皰性類天皰瘡、獲得性大皰性表皮松解、達里埃病、毛發紅糠疹、掌跖角化病、接 觸性濕疹、多形紅斑、疥瘡、巴澤克斯綜合征、全身性硬皮病、系統性紅斑狼瘡、慢性紅斑狼 瘡、皮肌炎、孢子絲菌病、真菌性角膜炎、擴散性眼真菌病、內生性眼真菌病、瘢痕疙瘩性芽 生菌病、足菌病、毛結節菌病、花斑癬、體癬、股癬、腳癬、須癬、頭癬、黑色小孢子菌病、耳真 菌病、黃癬、著色真菌病和疊瓦癬中的成員。
30.權利要求27所述的用途，其中所述的感染為甲癬。
31.權利要求27所述的用途，其中所述的動物為選自人、牛、山羊、豬、綿羊、馬、母牛、 公牛、狗、豚鼠、沙鼠、家兔、貓、小雞和火雞中的成員。
32.權利要求4中所述的式II化合物用于制備治療或預防動物感染的藥物的用途。
33.權利要求32所述的用途，其中所述的感染為選自全身感染和指甲或甲周感染中的 成員。
34.權利要求32所述的用途，其中所述的感染選自chloronychia、甲溝炎、類丹毒、 脆甲癥、淋病、游泳池肉芽腫、幼蟲移行行匍行疹、麻風病、觸染性深膿皰結節、擠奶工結節、 皰疹性瘭疽、急性細菌性甲周炎、慢性甲周炎、孢子絲菌病、梅毒、皮膚疣結核、兔熱病、潛蚤 病、指甲周和指甲下疣、帶狀皰疹、指甲營養不良(trachyonychia)、皮膚病、銀屑病、膿皰性 牛皮癬、斑形脫發、膿皰性角化不全、接觸性皮炎、萊特爾綜合征、肢端牛皮癬形皮炎、扁平 苔癬、指甲中的特發性萎縮病、光澤苔癬、條紋狀苔癬、炎性線形疣狀表皮痣(ILVEN)、禿頂、 天皰瘡、大皰性類天皰瘡、獲得性大皰性表皮松解、達里埃病、毛發紅糠疹、掌跖角化病、接 觸性濕疹、多形紅斑、疥瘡、巴澤克斯綜合征、全身性硬皮病、系統性紅斑狼瘡、慢性紅斑狼 瘡、皮肌炎、孢子絲菌病、真菌性角膜炎、擴散性眼真菌病、內生性眼真菌病、瘢痕疙瘩性芽 生菌病、足菌病、毛結節菌病、花斑癬、體癬、股癬、腳癬、須癬、頭癬、黑色小孢子菌病、耳真 菌病、黃癬、著色真菌病和疊瓦癬為中的成員。
35.權利要求32所述的用途，其中所述的感染為甲癬。
36.權利要求32所述的用途，其中所述的動物為選自人、牛、山羊、豬、綿羊、馬、母牛、 公牛、狗、豚鼠、沙鼠、家兔、貓、小雞和火雞中的成員。
37.合成權利要求1所述的化合物的方法。
38.合成權利要求4所述的藥物制劑的方法。
39.將化合物從指甲板背側層遞送至甲床的方法，該方法包括使所述的細胞在足以穿透所述的指甲板的條件下接觸能夠穿透指甲板的化合物；其中所述的化合物具有約100-約200Da的分子量；所述的化合物具有約1. 0-約2. 6的log P值；所述的化合物具有大于約0. lmg/mL辛醇/飽和水的水溶性；由此遞送所述的化合物。
40.化合物1，3-二氫-5-氟-1-羥基-2，1-苯氧雜硼雜環己三烯或其藥用鹽或前體藥 物用于制備治療或預防動物感染的藥物的用途。
41.權利要求40所述的用途，其中所述的感染為選自全身感染、皮膚感染和指甲或甲 周感染中的成員。
42.權利要求27所述的用途，其中所述的感染為選自chloronychia、甲溝炎、類丹毒、 脆甲癥、淋病、游泳池肉芽腫、幼蟲移行行匍行疹、麻風病、觸染性深膿皰結節、擠奶工結節、 皰疹性瘭疽、急性細菌性甲周炎、慢性甲周炎、孢子絲菌病、梅毒、皮膚疣結核、兔熱病、潛蚤 病、指甲周和指甲下疣、帶狀皰疹、指甲營養不良(trachyonychia)、皮膚病、銀屑病、膿皰性 牛皮癬、斑形脫發、膿皰性角化不全、接觸性皮炎、萊特爾綜合征、肢端牛皮癬形皮炎、扁平 苔癬、指甲中的特發性萎縮病、光澤苔癬、條紋狀苔癬、炎性線形疣狀表皮痣(ILVEN)、禿頂、 天皰瘡、大皰性類天皰瘡、獲得性大皰性表皮松解、達里埃病、毛發紅糠疹、掌跖角化病、接 觸性濕疹、多形紅斑、疥瘡、巴澤克斯綜合征、全身性硬皮病、系統性紅斑狼瘡、慢性紅斑狼 瘡、皮肌炎、孢子絲菌病、真菌性角膜炎、擴散性眼真菌病、內生性眼真菌病、瘢痕疙瘩性芽 生菌病、足菌病、毛結節菌病、花斑癬、體癬、股癬、腳癬、須癬、頭癬、黑色小孢子菌病、耳真 菌病、黃癬、著色真菌病和疊瓦癬中的成員。
43.權利要求27所述的用途，其中所述的感染為甲癬。
44.權利要求27所述的用途，其中所述的動物為選自人、牛、山羊、豬、綿羊、馬、母牛、 公牛、狗、豚鼠、沙鼠、家兔、貓、小雞和火雞中的成員。
45.權利要求43所述的用途，其中所述甲癬為甲癬Tineaunguium。
46.權利要求40所述的用途，其中所述藥物用于治療動物感染。
47.權利要求40所述的用途，其中所述動物為人。
全文摘要
本發明涉及用于治療真菌感染，更具體地說為局部治療甲癬和/或皮膚真菌感染的化合物。本發明涉及對真菌具有活性并且在接觸患者時能夠使化合物到達受真菌感染的皮膚、指甲、毛發、爪或蹄的特定部分的特性的化合物。本發明的化合物特別具有有利于透入指甲板的生理化學特性。
文檔編號A61P33/00GK101914109SQ20101023147
公開日2010年12月15日 申請日期2006年2月16日 優先權日2005年2月16日
發明者C·貝林杰-卡瓦哈拉, J·J·珀拉特納, J·J·雷登, K·M·侯德, K·R·馬普里斯, S·J·貝克, V·S·赫南德茲, V·桑德斯, 張永康, 勉 赤間 申請人:安納考爾醫藥公司