專利名稱：檸檬酸小檗堿合成方法
技術領域：
本發明涉及醫藥，特別是一種檸檬酸小檗堿合成方法。
背景技術：
糖尿病是一種常見多發病，而且發病率有上升的趨勢，目前，糖尿病流行呈現三大 特點大眾化、終身制和并發癥。國內外不少專家明確指出，目前世界上還沒有能夠根治糖 尿病的藥物，基本上可以認為，糖尿病患者是需要終生服藥或使用胰島素治療的。這就是 說，在現實醫療水平和條件下，一旦患上了糖尿病，就將終身為伴，需要年年月月日日服藥。 糖尿病本身并不可怕，可怕的是伴隨其發展進程可能或終將產生的這樣那樣的并發癥。控 制血糖的主要目的，就是預防或延遲并發癥的發生。控制糖尿病，除了飲食控制、適當運動 之外還要靠長期服用必要的藥物來實現。因此，控制糖尿病藥物的有效性和安全性就顯得 尤為重要。遺憾的是，目前常用的抗糖尿病藥物均存在這樣那樣的嚴重副作用，特別是低血 糖及肝腎及心血管損傷等，致使患者不能服用或不能長期服用。因此，尋求新的可以長期服 用而又安全有效的藥物是廣大糖尿病患者的迫切需求，也是醫藥工作者義不容辭、刻不容 緩的任務。目前，雖然不少人已經意識到了這個問題，有的也在努力探尋解決，但至今尚未 見到能滿足上述需求的理想產品問世。中醫用中藥黃連治療糖尿病，由來已久。小檗堿是黃連的行效成分，我國傳統用于 治療腹瀉和炎癥，在一些西方市場上常被作為有助防治心衰的植物成分食品添加劑出售。 近來，大量的研究報道表明，小檗堿有可能成為一種能夠滿足廣大糖尿病患者上述需求的 藥物。通過匯總分析大量臨床研究資料和眾多患者的親身服用的經驗，我們發現小檗堿作 為抗糖尿病藥物，與通常的降糖藥以及中藥相比至少具有藥效平穩持久、安全無毒副作用、 既降糖又防治并發癥、與其他藥物有很好的協同作用、成分單一質量易控制、資源豐富價格 低廉等六大優勢。小檗堿的這些優勢正好彌補和克服了傳統抗糖尿病藥物存在的低血糖、損害肝腎 和心血管等嚴重副作用，實屬難能可貴。遺憾的是，當前，小檗堿作為人的藥用產品只有鹽 酸小檗堿這一種。而鹽酸小檗堿除了公認的味苦和容易引起便秘等缺點外，主要問題是溶 解度小，不易被吸收，因此藥效低，病情較重的患者需服用較大劑量。除此之外，還有一個更 為重要的目前尚未引起人們廣泛關注的‘鹽酸鹽藥物潛在風險’的問題。大量研究表明，體 內氯離子過多是造成高血壓和引發高氯血酸中毒的元兇，長期大量服用鹽酸鹽藥物潛在這 種風險。許多研究證明，用藥物的檸檬酸鹽替代其鹽酸鹽后可以避免這些潛在危害。在有 關藥物及食品添加劑標準中不僅對氯化物規定有限量，而且比硫酸鹽、草酸鹽的限量還低， 這表明人們早已對藥物或食品中氯化物的量有所關注。歷史上，曾不斷有鹽酸小檗堿中毒的臨床報告，只不過沒有引起人們足夠重視，而 未深究其因而已。過去這方面報道較少，是因為鹽酸小檗堿作為消炎藥，服用對象有限、劑 量小、時間短，體內氯離子積蓄較少。隨著廣大糖尿病人長期大量服用，這種風險已陸續有 所反應。可以預料，隨著小檗堿的推廣和糖尿病人、心血管病人、高血壓病人等廣泛應用，今后這方面的問題將可能會愈來愈多地出現。上述鹽酸小檗堿存在的這些問題如果得以解決，將可以大大提高其實用性、安全 性和藥用效率。這方面的研究工作除了曾有人用小檗堿硫酸鹽作過臨床試驗外，目前很少 見到有人涉足。而小檗堿硫酸鹽是藥典規定僅限用于作獸藥的藥品。溶解度的高低對藥物的生物利用度、應用范圍及臨床療效具有重要影響。理論上 推測，將分子中含有羥基和多個羧基的檸檬酸根替代鹽酸小檗堿中的氯離子與小檗堿結合 形成的檸檬酸小檗堿應該能夠增大產物的水溶性。用本發明制得的小檗堿檸檬酸鹽進行的 溶解度實驗表明，其溶解度確實比小檗堿鹽酸鹽提高了十來倍。據報道，檸檬酸是一種能緩解許多身體及情緒方面問題的有益的天然營養添加 劑。它對于有益健康的許多方面都是有幫助的，它沒有持久的壞的副作用，它與所有藥物都 有很好的相容性。在日本多年來一直作為一種保健品，廣泛用于祛病健身，例如應用于延緩 衰老、防止老年癡呆癥、防治糖尿病、防治痛風、防治胃潰瘍和十二指腸潰瘍、保護肝臟、對 高血壓、低血壓和心腦血管的保健作用、對外科疾病的保健作用等等。除了做保健品外，檸 檬酸還可以消除人體疲勞等。檸檬酸的這諸多有益功用，使我們有理由認為，將小檗堿鹽酸鹽中的氯離子用檸 檬酸根替代后生成的小檗堿檸檬酸鹽，不僅不會影響上述小檗堿本身作為抗糖尿病藥物的 種種優勢，相反，還會增加與提高其療效、減少副作用，特別是避免了上述鹽酸鹽的潛在風 險，大大提高藥物的安全性，使其成為一種能夠滿足廣大糖尿病患者上述需求的藥物。目前市場上未見有檸檬酸小檗堿產品出售，其合成研究也鮮有報道。早年曾有人 用鹽酸小檗堿為原料來制備檸檬酸小檗堿，但由于鹽酸小檗堿水溶性極差，致使不僅制備 條件要求高、需要消耗酸堿和大量價格較貴的有機溶劑，容易造成環境污染，而且，操作麻 煩，頗費周折，成本高，不適合工業生產。
發明內容
針對上述情況，為克服現有技術之缺陷，本發明之目的就是提供一種檸檬酸小檗 堿合成方法，可有效解決治療糖尿病的藥物，及工藝簡單、成本低廉、沒有環境污染，適合工 業生產的問題。本發明解決的技術方案是，選取硫酸小檗堿與檸檬酸作原料，二者重量比為硫酸 小檗堿檸檬酸=1 1-3，然后將硫酸小檗堿與檸檬酸分別配制水溶液，方法是，硫酸小 檗堿與水的重量比為1 20-50，即每lg硫酸小檗堿加入水20-50g，攪拌溶解成成硫酸小 檗堿水溶液；檸檬酸與水的重量比為1 1-5，即每lg檸檬酸加入水l_5g，攪拌溶解成為 檸檬酸水溶液；然后在10-70°C，邊攪拌，邊緩慢地將檸檬酸水溶液加入硫酸小檗堿水溶液 中，繼續攪拌，反應1-5小時，反應物在0-5°C的低溫下靜置1-5小時析晶，抽濾，除去水分， 得濾餅，濾餅用清水洗滌后，于60-80°C溫度下烘干，即得小檗堿檸檬酸鹽(反應產物)。本發明方法先進、獨特，可有效用于制備治療糖尿病的藥物小檗堿的檸檬酸鹽，該 反應產物療效好，無毒副作用，而且可以工業化生產，成本低，易操作，無環境污染，是治療 糖尿病藥物上的一大創新。具體實施例方式以下結合實施例對本發明的具體實施方式
作詳細說明。實施例1本發明在具體實施中，是由以下步驟實現的1、取硫酸小檗堿與檸檬酸作原料，二者重量比為硫酸小檗堿檸檬酸=1 2；2、制備硫酸小檗堿水溶液和檸檬酸水溶液，方法是，硫酸小檗堿與水的重量比為 1 35，即每lg硫酸小檗堿加入水35g，攪拌溶解成硫酸小檗堿水溶液；檸檬酸與水的重量比為1 3，即每lg檸檬酸加入水3g，攪拌溶解成檸檬酸水溶 液；3、將硫酸小檗堿水溶液置入帶有攪拌裝置的反應容器中，開啟攪拌器，在 20-40°C，邊攪拌，邊緩慢地將檸檬酸水溶液加入硫酸小檗堿水溶液中，繼續攪拌，反應3小 時，得反應物；4、將步驟3中的反應物轉移至另備的容器中，在2°C的低溫下靜置3. 5小時，析晶， 析晶后抽濾，除去水分，得濾餅，濾餅用清水洗滌后，于70°C溫度下烘干，即得檸檬酸小檗堿 合成物。實施例2本發明在制備中，是由以下方法實現的稱取1. 5g硫酸小檗堿，置入燒瓶中，加入50g水，開啟攪拌器攪溶，得硫酸小檗堿 水溶液；稱取3. 5g檸檬酸，用15g水溶于燒杯中，得檸檬酸水溶液；攪拌下于60°C緩緩將檸 檬酸溶液加入裝有硫酸小檗堿水溶液的燒瓶中，保持溫度60°C，攪拌反應3小時后，將反應 物轉移到錐形瓶中，于0°C靜置2小時，待充分析晶后，抽濾，得濾餅，濾餅水洗后于70°C烘 干，得到2. 2g黃色產品。實施例3本發明在制備中，還可由以下方法實現稱取10g硫酸小檗堿，置入燒瓶中，加入350g水，開啟攪拌器攪溶，得硫酸小檗堿 水溶液；稱取22g檸檬酸，用80g水溶于燒杯中，得檸檬酸水溶液；攪拌下于70°C緩緩將檸 檬酸溶液加入裝有硫酸小檗堿水溶液的燒瓶中，保持溫度70°C，攪拌反應3. 5小時后，將反 應物轉移到錐形瓶中，于1°C靜置3小時，待充分析晶后，抽濾，得濾餅，濾餅水洗后于80°C 烘干，得到15g純黃色產品。本發明所制備的檸檬酸小檗堿反應合成物，用于治療糖尿病，取得了非常令人滿 意的效果，經門診對38例2型糖尿病患者(男20例，女18例)在控制飲食及運動治療基 礎上服用該產品(檸檬酸小檗堿)的膠囊劑(0. 30g/粒)，每人每天9粒，分3次餐前15分 鐘溫開水送服。服用60天，觀察治療前后空腹及餐后2h血糖的變化。結果受試患者治療 前后空腹血糖及餐后2h血糖均有明顯差異，共同特點是血糖控制平穩，沒有大起大落，未 發現有不適現象。其中一位73歲的男性患者，已有13年的糖尿病歷史，之前，曾服用過多種 傳統糖尿病藥物，血糖控制都不理想，自2008年10月服用本發明制備的檸檬酸小檗堿(膠 囊，0. 30g/粒，3X2 3粒/天)近2年時間，除了配合小量(2X6 8個單位/天)胰島 素外，沒有再吃別的藥物，空腹血糖一直維持在5mmol/L左右，餐后血糖一般都在6 9之 間，體檢結果表明，原來的膽結石變小了，原來較高的血壓、血脂也正常了。
另經醫院對臨床II型糖尿病患者180例(男68、女112)，年齡59 78歲，病程 5 21年，長期口服降糖藥，血糖不穩定，波動比較大，總的來說是處于較高水平(空腹 9-16mmol/L左右)。在各自原口服藥物劑量及飲食不變的基礎上，每天服用本發明檸檬酸 小檗堿膠囊劑(0. 3g/粒)，每人每天9粒，分3次餐前15分鐘用溫開水送服，服用治療60 天，每天測定空腹及餐后2h血糖。結果135例患者空腹血糖較服用本發明的檸檬酸小檗堿 前平均下降20. 6%，餐后2h血糖平均下降19. 3%。45例原來血糖較低(空腹8-9mmol/L) 的患者，雖然血糖下降不明顯，但與服用檸檬酸小檗堿膠囊前相比，血糖變得平穩了。除1 人無明顯效果外，其余患者均取得了不同程度的癥狀改善。受試期間無患者反應胃腸不適 或其他問題，其效果之好，非常令人滿意。由此可證明，服用本發明的檸檬酸小檗堿可以有效治療糖尿病，本發明研制成功 的檸檬酸小檗堿，是治療糖尿病的有效藥物，且無毒副作用，易生產，成本低，經濟和社會效 益巨大。
權利要求
一種檸檬酸小檗堿合成方法，其特征在于，選取硫酸小檗堿與檸檬酸作原料，二者重量比為硫酸小檗堿∶檸檬酸＝1∶1 3，然后將硫酸小檗堿與檸檬酸分別配制水溶液，方法是，硫酸小檗堿與水的重量比為1∶20 50，將硫酸小檗堿加入水中，攪拌溶解成硫酸小檗堿水溶液；檸檬酸與水的重量比為1∶1 5，將檸檬酸加入水中，攪拌溶解成檸檬酸水溶液；然后在10 70℃，邊攪拌，邊緩慢地將檸檬酸水溶液加入硫酸小檗堿水溶液中，繼續攪拌，反應1 5小時，反應物在0 5℃的低溫下靜置1 5小時，析晶，抽濾，除去水分，得濾餅，濾餅用清水洗滌后，于60 80℃溫度下烘干，即得檸檬酸小檗堿合成物。
2.根據權利要求1所述的檸檬酸小檗堿合成方法，其特征在于，由以下步驟實現的(1)、取硫酸小檗堿與檸檬酸作原料，二者重量比為硫酸小檗堿檸檬酸=1 2；(2)、制備硫酸小檗堿水溶液和檸檬酸水溶液，方法是，硫酸小檗堿與水的重量比為 1 35，將硫酸小檗堿加入水中，攪拌溶解成硫酸小檗堿水溶液；檸檬酸與水的重量比為1 3，將檸檬酸加入水中，攪拌溶解成檸檬酸水溶液；(3)、將硫酸小檗堿水溶液置入帶有攪拌裝置的反應容器中，開啟攪拌器，在20-40°C， 邊攪拌，邊緩慢地將檸檬酸水溶液加入硫酸小檗堿水溶液中，繼續攪拌，反應3小時，得反 應物；(4)、將步驟3中的反應物轉移至另備的容器中，在2°C的低溫下靜置3.5小時，析晶，析 晶后抽濾，除去水分，得濾餅，濾餅用清水洗滌后，于70°C溫度下烘干。
3.根據權利要求1所述的檸檬酸小檗堿合成方法，其特征在于，稱取1.5g硫酸小檗堿， 置入燒瓶中，加入50g水，開啟攪拌器攪溶，得硫酸小檗堿水溶液；稱取3. 5g檸檬酸，用15g 水溶于燒杯中，得檸檬酸水溶液；攪拌下于60°C緩緩將檸檬酸溶液加入裝有硫酸小檗堿水 溶液的燒瓶中，保持溫度60°C，攪拌反應3小時后，將反應物轉移到錐形瓶中，于0°C靜置2 小時，待充分析晶后，抽濾，得濾餅，濾餅水洗后于70°C烘干。
4.根據權利要求1所述的檸檬酸小檗堿合成方法，其特征在于，稱取10g硫酸小檗堿， 置入燒瓶中，加入350g水，開啟攪拌器攪溶，得硫酸小檗堿水溶液；稱取22g檸檬酸，用80g 水溶于燒杯中，得檸檬酸水溶液；攪拌下于70°C緩緩將檸檬酸溶液加入裝有硫酸小檗堿水 溶液的燒瓶中，保持溫度70°C，攪拌反應3. 5小時后，將反應物轉移到錐形瓶中，于1°C靜置 3小時，待充分析晶后，抽濾，得濾餅，濾餅水洗后于80°C烘干。
全文摘要
本發明涉及檸檬酸小檗堿合成方法，可有效解決治療糖尿病的藥物，及工藝簡單、成本低廉、沒有環境污染，適合工業生產的問題，方法是，選取硫酸小檗堿與檸檬酸作原料，然后將硫酸小檗堿與檸檬酸分別配制水溶液，然后邊攪拌，邊緩慢地將檸檬酸水溶液加入硫酸小檗堿水溶液中，繼續攪拌，反應，反應物靜置，析晶，抽濾，除去水分，得濾餅，濾餅用清水洗滌后，烘干，即得，本發明方法先進、獨特，可有效用于制備治療糖尿病的藥物小檗堿的檸檬酸鹽，療效好，無毒副作用，可以工業化生產，成本低，易操作，無環境污染，是治療糖尿病藥物上的一大創新。
文檔編號A61P3/10GK101948469SQ20101027042
公開日2011年1月19日 申請日期2010年9月2日 優先權日2010年9月2日
發明者蘭淑琴, 尚遂存, 李玉賢, 許敏 申請人:河南中醫學院