專利名稱：：一次性水蛭素化瘀熱敷貼及其應用的制作方法
技術領域：
：本發明屬于一次性醫療器械
技術領域：
，涉及具有熱敷透過皮膚快速吸收以達到活血化瘀功能的一次性水蛭素化瘀熱敷貼。更具體的說是含有水蛭素涂層PVC醫用布的醫用一次性水蛭素化瘀熱敷貼以及一次性水蛭素化瘀熱敷貼在治療局部皮下組織水腫產生的腫脹疼痛，靜脈炎方面的應用。
背景技術：
：在臨床靜脈采血、輸液或物理性摔傷、磕傷容易產生皮下淤血，致局部皮下組織出現腫脹疼痛，影響肢體功能，嚴重者可致皮膚壞死，增加患者痛苦，且容易引起護理人員與患者的矛盾。一般情況下大概需要2-4周才可以消退。通常的做法為用物理性熱敷。這種做法的缺點1、物理性熱敷的溫度變化不易控制。2、物理性熱敷的溫度流失較快不能長時間的保持一定溫度。3、單純的物理療法效果不理想。4、熱敷時間不夠。另外的做法是濕敷療法，是指用紗布蘸藥液敷患處來治療疾病的一種方法。此法有抑制滲出、收斂止癢、消腫止痛、控制感染、促進皮膚愈合等作用。例如將硫酸鎂溶液浸泡的濕敷紗布敷于患處，或者是醫生將配制好的硫酸鎂溶液和紗布交給患者，囑咐將紗布折疊，用硫酸鎂溶液浸濕后敷于患處。這種做法一方面需要醫生作出詳細的說明和解釋，另一方面患者攜帶和使用均不方便；更為重要的是所用的硫酸鎂溶液、紗布、器具等不能保證在潔凈的環境條件下操作，容易造成細菌侵襲，造成患處的感染，加重了患者的痛苦。藥物透皮吸收給藥系統是藥劑學中一個新興的領域，自從1981年首創的產品東莨菪堿透皮吸收貼劑問世以來，普遍受到國內外醫藥工作者的關注。相對于傳統的貼膏(軟膏藥、黑膏藥)均以脂溶性材料為基質，存在著藥物載量小、透皮性能差，過敏、皮疹，粘著汗毛、污染衣物等較嚴重的缺陷，透皮吸收貼劑具備包容藥量大、透皮效果好、藥量成份可控并緩釋、透氣性好、對皮膚無剌激等特點，顯示出這種新劑型的優越性和發展潛力。透皮給藥系統(TransdermalDrugDeliverySystems,TDDS)是指藥物以一定的速度通過皮膚，經毛細血管吸收進人體循環到達作用部位產生療效的一類制劑。TDDS可以避免口服給藥引起的胃腸道剌激及肝臟首過效應，使藥物以更穩定地速度直接進入人體，有利于保持藥物在作用部位的濃度，而且能隨時中斷治療，提高了病人用藥的順應性和安全性。從經濟方面看，開發新型一次性水蛭素化瘀熱敷貼(透皮貼劑)，配合一次性輸液器和一次性真空采血管使用，這種劑型對醫療有好處的標志之一是市場的銷售額急劇增長，世界市場此類制劑的銷售額高比率的市場銷售額的增長，剌激制藥和醫療器械工業部門尋找新的透皮制劑，因此開發各種性能均優異的一次性水蛭素化瘀熱敷貼(透皮貼劑)，就顯得尤為重要。中華人民共和國《中國藥典》2005年版，第一部，第57頁記載"水蛭(HIRUDO)"，本品為水蛭科云力物螞蟥WhitmaniapigraWhitman、水蛭HirudonipponicaWhitman或柳口十螞蟥Whitmaniawra皿lataWhitman的干燥全體，夏、秋二季捕捉，用沸水燙死，曬干或低濕干燥。炮制水蛭洗凈、切段、干燥。燙水蛭取凈水蛭段，照燙法用滑石粉澆至微鼓起。功能與主治破血，逐瘀，通經。用于血瘀經閉，跌撲損傷。水蛭素是從吸血水蛭唾液腺中分離出來的一種活性物質，具有阻止血液凝固的作用，其機制在于通過阻塞血液中凝血酶底物的結合基團致使凝血酶失活。水蛭素是由65個氨基酸組成的單鏈多肽，由于蛭種不同，含有氨基酸個數也不同，多數含65個氨基酸，也有一些含64到69個氨基酸，其中谷氨酰胺和天冬酰氨的含量較高，相對分子質量為7000D，等電點pi為3.8。有3個二硫鍵，二硫鍵對于分子構型的穩定性起重要作用，是保持高抗凝活性的關鍵。目前，已分離出7種異構體。水蛭素是已知最有效的天然抗凝劑，能有效的抗血液凝結，對多種血栓疾病如靜脈血栓、彌散性血管內凝血、腦凝血、血栓靜脈炎及冠狀動脈血栓都有預防和治療效果，特別是對外科手術后及深栓治療后的再栓塞有重要的預防和治療效果。因此，水蛭素將成為新的抗凝血抗血栓形成的藥物。自從1884年Haycraft首先發現水蛭的提取物中含有抗凝血物質，1957年Markwardt從水蛭中成功的分離出這種抗凝血物質的純品，并命名為水蛭素。提取天然水蛭素，由于原料有限和提取方法的限制，使其產量低，成本高，限制了其臨床應用。國外醫學輸血及血液分冊1993年第16巻第6期記載中國醫學科學院血液研究所，郭娟綜述王荷碧審校"重組水蛭素的研究進展"Haycraft于1884年發現醫用水蛭提取物中有抗凝物質。50年代末，Markwardt首次分離出純品，命名為水蛭素(Hirudin)，并知其為凝血酶特異抑制劑，是一種理想的抗凝、抗血栓制劑。80年代初得知其結構和氨基酸順序。因天然水蛭素提取步驟繁瑣，且飼養水蛭困難，水蛭來源匱乏，難于得到足夠量的純品，使研究與臨床應用受到限制。近年來，基因工程技術的發展彌補了這一缺陷，利用化學合成、cDNA文庫、PCR方法獲得基因克隆，表達獲得重組水蛭素，從而較深入地研究了水蛭素的藥理學、藥效學和毒性等，大量動物實驗及臨床試用，加快了水蛭素應用于臨床的進程。隨著分子生物學飛速發展，目前國外已有十幾家公司研制開發重組水蛭素及功能性水蛭素制劑，大量試驗表明，重組產物與天然產品相似，均為有效的抗凝與抗血栓制劑。重組水蛭素的臨床適應癥可歸納如下1)檢驗科抗凝；2)內科抗凝；3)溶栓藥物的輔助劑；4)血管成形術的抗凝劑；5)血液透析中抗凝等。在實驗研究基礎上，目前正在進行臨床批量試驗(如亞急性及慢性DIC)。但提取天然水蛭素，由于原料有限和提取方法的限制，使其產量低，成本高，限制了其臨床應用。
發明內容本發明提供了一次性水蛭素化瘀熱敷貼，它是由密封包裝袋、熱敷袋、醫用創可貼膠布、儲藥層及防粘層組成；其特征在于儲藥層為水蛭素涂層PVC醫用布；防粘層為不干膠保護貼。其中水蛭素涂層PVC醫用布中含有分子量約7000D的l-5mg水蛭素，可以透過皮膚快速吸收以達到活血化瘀的功能。本發明所述一次性水蛭素化瘀熱敷貼，其中水蛭素涂層PVC醫用布為醫用無紡布。本發明所述的一次性水蛭素化瘀熱敷貼，其中密封包裝袋為鋁箔袋、醫用塑料袋、復合膜軟袋、熱共擠膜軟袋或聚氯乙烯袋。本發明提供了一次性水蛭素化瘀熱敷貼的制備方法，按如下步驟進行(1)在無菌條件下，將l-5mg水蛭素涂抹于PVC醫用布上，制成水蛭素涂層PVC醫4用布；(2)將制成的水蛭素涂層PVC醫用布貼于醫用創可貼膠布上，覆蓋防粘層，按需切割；(3)熱敷袋貼于醫用創可貼膠布背面；溫度介于40-50°C。持續時間4-6小時。(4)密封包裝，即可制成一次性水蛭素化瘀熱敷貼。本發明所述的一次性水蛭素化瘀熱敷貼，在醫用創可貼膠布背面貼上熱敷袋，有利于水蛭素快速皮膚吸收，另外熱敷也促進皮下出血快速消退。其好處在于1、水蛭素具有很好的化瘀、抗凝血作用。2、水蛭素能夠透過皮膚直接作用到淤血處，促進末梢血液流動，發揮水蛭素抗凝血最大效果。3、通過熱敷袋給皮膚局部增溫，使得皮下淤血可以快速消散。4、熱敷袋具有溫度恒定、溫度變化很小、熱敷時間長等特點。5、水蛭素與熱敷袋的聯合應用較之單純應用物理性熱敷的效果顯著增強能夠真正做到安全、快速、方便的清除淤血的作用。本發明所述的熱敷袋有市售，其熱敷袋原理(1)熱敷袋放出的熱量是利用了鐵被氧化放出的熱量。(2)碳粉主要作用是與鐵和氯化鈉構成原電池，鐵作負極，碳粉作正極。(3)整個反應過程中的反應式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>實際上是根據鐵在潮濕空氣中生銹的原理。利用木炭的強吸附性，在木炭的疏松結構中儲有水蒸氣，隨著木炭的冷卻，水蒸氣液化成水滴，流出與空氣和鐵粉接觸，在氯化鈉的催化作用下較為迅速的發生反應生成氫氧化鐵，并放出熱量。熱敷袋的袋子材質很特別，袋子是采用微孔透氣膜制作的。在使用時，去掉外袋，讓透氣膜袋子暴露在空氣里，空氣中的氧氣通過透氣膜進入的里面，按照上面的化學方程式進行反應，放出熱量。本發明對一次性水蛭素化瘀熱敷貼進行了一般穩定性研究，加速試驗在完整包裝下，將樣品放在相對濕度75%、溫度35°C的恒溫、恒濕培養箱中，觀察3個月后取出樣品，測定其黏附力等物理性狀指標(隨機抽取樣品按中國藥典2005版一部附錄II和XI1E進行檢測)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本發明的一次性水蛭素化瘀熱敷貼采用的水蛭素可透過皮膚直接作用到淤血處，且不會對皮膚產生剌激且不污染皮膚，無任何毒副作用。本發明進一步公開了一次性水蛭素化瘀熱敷貼在治療局部皮下組織水腫產生的腫脹疼痛以及在治療靜脈炎方面的應用。臨床效果滿意，現報告如下。1、臨床資料1.1—般資料2007年3月_2008年3月，選擇上述時期某醫院因靜脈滴注藥物造成的皮下淤血、靜脈曲張、脈管炎、末梢血液或者物理性所產生流通的患者由于躁動不安或周圍靜脈穿剌位置不妥引起靜脈輸液過程中液體滲出和外滲至皮下腫痛患者58例，男31例、女27例，年齡28-72歲。隨機分為觀察組30例，對照組28例。兩組性別、年齡、病情、治療方法比較，差異無顯著性意義，具有可比性。1.2治療方法1.2.1操作方法對照組28例將硫酸鎂濕敷劑將其置于肢體的疼痛部位然后用物理性熱敷濕敷1520min，每天2-3次，觀察疼痛情況。觀察組30例用一次性水蛭素化瘀熱敷貼，將其置于肢體的疼痛部位，持續時間4-6小時觀察疼痛情況。0級無疼痛，皮下組織腫脹完全消退，脹痛感消失，感知覺恢復正常，活動自如，皮膚彈性恢復正常。1級，輕微疼痛，皮下組織腫脹消退，感知覺恢復正常；2級，有痛感，能忍受，皮下組織腫脹基本消退。3級，疼痛，患者感覺痛苦，皮下組織腫脹消退不完全；4級，疼痛劇烈，脹痛感存在，感知覺遲鈍，皮膚彈性恢復差。5級，劇痛，不能忍受，治療無效。2結果觀察組30例患者主訴一次性水蛭素化瘀熱敷貼粘貼在腫脹疼痛部位，4-6小時，皮膚持續感覺溫熱，未發生對皮膚的剌激，皮下出血明顯消退。其中達到無疼痛(0級)有25人；10分鐘即達到輕微疼痛(l級)有3人；10分鐘有痛感，能忍受(2級)2人。對照組28例中患者主訴貼硫酸鎂濕敷劑1天，達到無疼痛(0級)有3人；輕微疼痛(l級)有2人；有痛感，能忍受(2級)3人。大部分患者出現不同程度的疼痛，患者感覺痛苦(3級)有13人；其中5例疼痛劇烈(4級)不能繼續堅持滴注2例，因無法忍受劇烈疼痛而拒絕治療。3討論靜脈輸液是治療疾病的主要手段，而意識模糊、煩躁不安患者，易導致針頭滑出血管外致液體滲出和外滲至皮下組織，造成肢體腫脹，特別是20mg甘露醇液和鉀離子液等高滲液體剌激可加重局部腫脹肢體疼痛，腫脹嚴重者局部皮膚出現發亮，肢體發涼，感覺麻木，影響肢體功能，給患者身心帶來很大的痛苦，影響機體輸液治療的順利進行。及時采用一次性水蛭素化瘀熱敷貼敷于患處皮膚上，主要是利用水蛭素透皮吸收快速的作用消炎去腫，達到活血化瘀的功能，加用熱敷袋，可使局部肢體保持一定溫度，促進毛細血管擴張和血液的回流，使局部肢體腫脹消退，達到緩解腫痛之目的。本組試驗結果顯示，觀察組一次性水蛭素化瘀熱敷貼，能明顯減輕疼痛反應。其中無疼痛或輕微疼痛率為93.33mg，而對照組25級疼痛率達82.14mg。一次性水蛭素化瘀熱敷貼可緩解皮下腫痛，故一次性水蛭素化瘀熱敷貼在皮下淤血、靜脈曲張、脈管炎、靜脈炎及皮下水腫疼痛患者的治療方面值得推廣使用。圖1是本發明一次性水蛭素化瘀熱敷貼的結構示意圖。其中1為醫用PVC創可貼膠布；2為水蛭素涂層PVC醫用布；3為不干膠保護貼(右)；4為不干膠保護貼(左)；5為熱敷袋；6為密封包裝袋。具體實施例方式下面通過具體實施方式，對本發明的上述內容做進一步的詳細說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發明的范圍。但在不脫離本發明上述技術思想情況下，根據本領域普通技術知識和慣用的手段做出的各種替換或變更的修改，均包括在本發明的范圍內。實施例1(1)在IO萬級潔凈的生產條件下，將lmg水蛭素涂抹于PVC醫用布之上，制成水蛭素涂層PVC醫用布，經檢驗含藥量及細菌含量合格后備用。(2)將制成的水蛭素涂層PVC醫用布貼于醫用創可貼膠布上，覆蓋防粘層，按需切割；(3)熱敷袋貼于醫用創可貼膠布背面；(4)密封包裝_醫用塑料袋(應在局部10萬級潔凈的條件下完成)，即得一次性水蛭素化瘀熱敷貼。實施例2(1)在10萬級潔凈的生產條件下，將3mg水蛭素涂抹于PVC醫用布之上，制成水蛭素涂層PVC醫用布，經檢驗含藥量及細菌含量合格后備用。(2)將制成的水蛭素涂層PVC醫用布貼于醫用創可貼膠布上，覆蓋防粘層，按需切割；(3)熱敷袋貼于醫用創可貼膠布背面；(4)密封包裝_聚氯乙烯袋(應在局部10萬級潔凈的條件下完成)，即得一次性水蛭素化瘀熱敷貼。實施例3(1)在10萬級潔凈的生產條件下，將5mg水蛭素涂抹于PVC醫用布之上，制成水蛭素涂層PVC醫用布，經檢驗含藥量及細菌含量合格后備用。(2)將制成的水蛭素涂層PVC醫用布貼于醫用創可貼膠布上，覆蓋防粘層，按需切割；(3)熱敷袋貼于醫用創可貼膠布背面；(4)密封包裝_復合膜軟袋(應在局部10萬級潔凈的條件下完成)，即得一次性水蛭素化瘀熱敷貼。使用方法及效果使用一次性水蛭素化瘀熱敷貼，撕開密封包裝，讓透氣膜袋子暴露在空氣里，空氣中的氧氣通過透氣膜進入到里面，按照上面的化學方程式進行反應，放出熱量。將一次性水蛭素化瘀熱敷貼平整地敷于淤血處或患處部位，每次46小時，每日2次，直至淤血消散或者減輕病癥。8權利要求一次性水蛭素化瘀熱敷貼，由密封包裝袋、熱敷袋、醫用創可貼膠布、儲藥層及防粘層組成；其特征在于；儲藥層為水蛭素涂層的PVC醫用布；防粘層為不干膠保護貼。2.權利要求1所述一次性水蛭素化瘀熱敷貼，其中水蛭素涂層PVC醫用布中含有分子量約7000D的l-5mg水蛭素。3.權利要求1所述一次性水蛭素化瘀熱敷貼，其中水蛭素涂層PVC醫用布為醫用無紡布。4.權利要求1所述一次性水蛭素化瘀熱敷貼，其中密封包裝袋為鋁箔袋、醫用塑料袋、復合膜軟袋、熱共擠膜軟袋或聚氯乙烯袋。5.—種制備權利要求l-4任一項所述一次性水蛭素化瘀熱敷貼的方法，按如下步驟進行(1)在無菌條件下，將l-5mg水蛭素涂抹于PVC醫用布上，制成水蛭素涂層PVC醫用布；(2)將制成的水蛭素涂層PVC醫用布貼于醫用創可貼膠布上，覆蓋防粘層，按需切割；(3)熱敷袋貼于醫用創可貼膠布背面；(4)密封包裝，即可制成一次性水蛭素化瘀熱敷貼。6.權利要求1所述一次性水蛭素化瘀熱敷貼在制備治療局部皮下組織水腫產生腫脹疼痛方面的應用。7.權利要求1所述一次性水蛭素化瘀熱敷貼在制備治療末梢血液或者物理性所產生流通不暢導致各種不適方面的應用。8.權利要求7所述的應用，其中的各種不適包括皮下淤血、皮下組織細胞壞死、靜脈炎、靜脈曲張、脈管炎、靜脈采血、輸液所產生的皮下淤血方面的應用。全文摘要本發明涉及一次性水蛭素化瘀熱敷貼，它是由密封包裝袋、熱敷袋、醫用創可貼膠布、儲藥層及防粘層組成；其特征在于儲藥層為含有分子量約7000D的1-5mg水蛭素的PVC醫用布；防粘層為不干膠保護貼。本發明的一次性水蛭素化瘀熱敷貼采用水蛭素與熱敷袋的聯合應用較之單純應用水蛭素皮下吸收或熱敷的效果顯著增強。物理療法(熱敷袋)和生物醫藥(水蛭素)治療相結合，能夠真正做到安全、快速、方便的清除淤血的作用。通過水蛭素化瘀熱敷貼的治療能迅速解除皮下淤血、靜脈曲張、脈管炎、靜脈炎及皮下水腫疼患者病痛并能達到很好的治療效果，為治療以上病癥開創了一個新的治療方法，值得大力廣泛推廣使用。文檔編號A61K38/58GK101785765SQ20101910200公開日2010年7月28日申請日期2010年2月8日優先權日2010年2月8日發明者劉晨,劉金雪申請人:天津市百利康泰生物技術有限公司