煙草基尼古丁氣霧產生系統的制作方法

專利名稱：煙草基尼古丁氣霧產生系統的制作方法
技術領域：
本發明涉及傳送煙草、其它植物和其它天然資源中尼古丁和/或其它生物堿的裝置和方法。更具體地，本發明涉及不需要燃燒尼古丁源材料將尼古丁氣霧傳送到用戶肺部的裝置和方法。
背景技術：
用肺部藥物傳送系統來傳送治療呼吸障礙的藥物已經有十年了。肺部藥物傳送背后的原理是待傳送至細支氣管和肺泡的藥物化合物的霧化。盡管面臨著像顆粒尺寸優化和降解的挑戰，許多公司已經開發了傳送治療糖尿病、偏頭痛、骨質疏松和癌癥藥物的技術。許多臨床前和臨床研究已經證明藥物的肺部傳送是治療呼吸疾病和全身性疾病的有效方法。肺部傳送的許多優點已經得到公認，包括快速起效、患者自身給藥、降低副作用、易于通過吸入傳送以及消除了打針。據報道，為了將粉末直接傳送到下呼吸道區域，粉末通常應當具有小于5μπι的粒徑。而且，已經發現5-10 μ m范圍的粉末不能滲透到如此深處，反而往往刺激上呼吸道區域。盡管尼古丁傳送的上述醫藥應用和方法不同于傳統的燃燒替代，但沒有明顯背離通過傳統經皮和口服途徑傳送，包括通過吸入來進行肺部傳送。尼古丁作為煙草(或其它植物材料)比純凈態(例如尼古丁基料)可以更易于獲得和儲存，其中尼古丁以更穩定的形式保存。另外，使用煙草作為尼古丁的來源有利于其中的天然香料的傳送。而且，天然存在于煙草中的其它生物堿例如原煙堿可以與尼古丁一起被傳送。但是，燃燒釋放尼古丁會產生其它化合物與煙霧形式顆粒的復雜混合物。從煙草中釋放尼古丁的接近燃燒熱或高溫條件(大于150°C )需要大量的能量和足以提供所需的高熱量的熱傳遞系統。在接近燃燒溫度時從煙草中獲得的尼古丁是燃燒時可得到的相對小部分。因此，需要利用煙草或其它植物產品制備用于尼古丁傳送的氣霧的新方法。本公開部分描述了將這類尼古丁與形成在氣流中傳送的包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物相結合產生肺部傳送的氣霧的方法。

發明內容
發明簡述在某些實施方案中，本公開涉及通過吸入將尼古丁傳送給受試者的方法，該方法包括以下步驟a)首先將氣態載體與包含尼古丁的天然產品尼古丁源連通設置，b)然后將氣態載體與形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源連通設置，以及
c)再將包含尼古丁的氣態載體提供給受試者。在某些實施方案中，本公開涉及通過吸入將尼古丁傳送給受試者的方法，該方法包括以下步驟a)首先將氣態載體與形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源連通設置，b)然后將氣態載體與包含尼古丁的天然產品尼古丁源連通設置，以及c)再將包含尼古丁的氣態載體提供給受試者。在某些實施方案中，本公開涉及通過吸入將尼古丁傳送給受試者的方法，該方法包括以下步驟a)將第一氣態載體與形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源連通設置，b)將第二氣態載體與包含尼古丁的天然產品尼古丁源連通設置，c)將第一和第二氣態載體合并在的氣態載體中形成尼古丁顆粒，以及d)將包含尼古丁顆粒的合并的氣態載體提供給受試者。在某些實施方案中，本公開涉及W010]、
或W012]段的方法，其中形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源包含大量包含兩個或多個前體化合物的內部區域。在某些實施方案中，本公開涉及W013]段的方法，其中形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物包含氯化銨以及包括氨和氯化氫的兩種或多種前體化合物。在某些實施方案中，本公開涉及W010]-W013]或W014]的方法，其中形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物包含酸。在某些實施方案中，本公開涉及W015]的方法，其中所述酸為有機酸。在某些實施方案中，本公開涉及W016]的方法，其中在給定溫度下所述有機酸比尼古丁基料具有更大的蒸氣壓。在某些實施方案中，本公開涉及W017]的方法，其中所述給定溫度為25、30、40、 45、60、70 或 IOO0C0在某些實施方案中，本公開涉及W016]、
或W018]的方法，其中所述酸選自由3-甲基-2-氧代戊酸、丙酮酸、2-氧代戊酸、4-甲基-2-氧代戊酸、3-甲基-2-氧代丁酸、2-氧代辛酸及其組合組成的組。在某些實施方案中，本公開涉及W010]-W018]或W019]的方法，其中形成的尼
古丁顆粒的質量中值空氣動力學直徑小于6微米。在某些實施方案中，本公開涉及W020]的方法，其中所述顆粒的質量中值空氣動力學直徑小于1微米。在某些實施方案中，本公開涉及W020]的方法，其中至少某些顆粒的質量中值空氣動力學直徑為0. 5-5微米。在某些實施方案中，本公開涉及W010]-W021]或W022]的方法，還包括提高形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物、形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源、尼古丁和/或其它生物堿、天然產品尼古丁源和/或氣態載體的溫度的步
馬聚ο
在某些實施方案中，本公開涉及W023]的方法，其中提高溫度至至少30°C或至少 60 "C。在某些實施方案中，本公開涉及
40023]或W024]的方法，其中每體積提供給受試者的氣態載體中包含至少10微克尼古丁。在某些實施方案中，本公開涉及W025]的方法，其中傳送給受試者的氣態載體體積是以單一量的形式提供的。在某些實施方案中，本公開涉及停止使用煙草產品的方法，包含W010]-W025] 或W026]方法的一種或多種，還包含將治療有效量的尼古丁傳送給受試者以至少部分取代燃燒尼古丁產品(例如卷煙和雪茄)得到的尼古丁。在某些實施方案中，本公開涉及治療尼古丁治療有益的疾病的方法，包含
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或W026]方法的一種或多種，其中將治療有效量的尼古丁提供給受試者。在某些實施方案中，本公開涉及W028]的方法，其中所述疾病選自由尼古丁上癮、肥胖癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、潰瘍性結腸炎、多發性硬化癥及其組合組成的組。在某些實施方案中，本公開涉及代替煙草產品的方法，包含通過
-W025] 或W026]的方法將尼古丁傳送給受試者以代替燃燒煙草產品(例如卷煙和雪茄)得到的尼古丁。在某些實施方案中，本公開涉及降低煙草產品危害的方法，包含通過
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或W028]的方法將尼古丁傳送給受試者以取代燃燒煙草產品(例如卷煙和雪茄)得到的尼古丁。在某些實施方案中，本公開涉及能完成W010]-W030]或W031]的方法的裝置。在某些實施方案中，本公開涉及將尼古丁傳送給受試者的裝置，該裝置包含一個外殼，該外殼包含a)互相連通并適配的入口和出口，這樣氣態載體可以通過入口傳入外殼，傳過外殼并通過出口傳出外殼，從入口到出口該裝置包含b)與入口連通的第一內部區域，該第一內部區域包含形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源或者天然產品尼古丁源，c)與第一內部區域連通的第二內部區域，該第二內部區域包含步驟b)列出的另一種源，以及d)可選地，與第一和第二內部區域和出口連通的第三內部區域。在某些實施方案中，本公開涉及將尼古丁傳送給受試者的裝置，該裝置包含一個外殼，該外殼包含a)互相連通并適配的入口和出口，這樣氣態載體可以通過入口傳入外殼，傳過外殼并通過出口傳出外殼，從入口到出口該裝置包含b)與入口連通的第一內部區域，該第一內部區域包含形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源，c)與第一內部區域連通的第二內部區域，該第二內部區域包含天然產品尼古丁源，以及d)可選地，與第一和第二內部區域和出口連通的第三內部區域。
在某些實施方案中，本公開涉及W033]或W034]的裝置，其中出口處的局部真空能夠牽引氣態載體通過入口、第一區域、第二區域、第三區域(當存在時)，然后通過出口。在某些實施方案中，本公開涉及W033]、
或W035]的裝置，其中形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源包含上面吸附有形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物的吸附元件。在某些實施方案中，本公開涉及W036]的裝置，其中所述吸附元件包含玻璃、鋁、 聚乙烯對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚對苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚四氟乙烯(PTFE或 TEFLON )、膨體聚四氟乙烯(ePTFE)(例如在美國專利No. 4，830，643中描述了 ePTFE)和 BAREX 中的至少一種。在某些實施方案中，本公開涉及
40036]或W037]的裝置，還包含與形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源連通的第一儲存器，該第一儲存器包含形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物。在某些實施方案中，本公開涉及W033]-W037]或W038]的裝置，包含第三內部區域，該第三內部區域任選包含氣態載體湍流元件和/或其它源元件。在某些實施方案中，本公開涉及
40038]或W039]的裝置，還包含與任選包含凈化劑的出口連通的內部區域元件。在某些實施方案中，本公開涉及W040]的裝置，其中所述純化劑包含活性炭。在某些實施方案中，本公開涉及W039]、
或W041]的裝置，其中所述第三內部區域元件包含調味劑。在某些實施方案中，本公開涉及W039]或W042]的裝置，其中所述第三內部區域元件包含藥物。在某些實施方案中，本公開涉及W043]的裝置，其中所述藥物包含尼古丁。在某些實施方案中，本公開涉及
40043]或W044]的裝置，其中所述外殼模擬了吸煙產品。在某些實施方案中，本公開涉及W045]的裝置，其中所述吸煙產品是卷煙。在某些實施方案中，本公開涉及所述
40045]或W046]的方法或裝置的任一種，其中天然產品尼古丁源已經過下列方法的一種或多種處理以增加揮發性尼古丁和/ 或其它生物堿從天然產品尼古丁源中的釋放 使天然產品尼古丁源細小化，例如切害I]、剁碎或研磨。 將天然產品尼古丁源的pH值提高到高于中性pH值，例如高于pH8. 0，高于 pH9. 0 或高于 ρΗΙΟ. 0。 將天然產品尼古丁源混合或均勻化而產生液化懸浮液，任選對該懸浮液進行澄清以除去部分或所有可見顆粒物。 用尼古丁基料補充天然產品尼古丁源。 為了使尼古丁更有效地通過揮發或其它方式釋放，用酶或清潔劑處理天然產品尼古丁源使其中包含的纖維素斷裂。 為了增加尼古丁的相對濃度，使用分子篩或其它干燥劑降低天然產品尼古丁源的含水量。 使用高鹽含量溶液(例如飽和NaCl溶液或鹽水)提取尼古丁和其它生物堿。在特定的實施方案中，該高鹽含量溶液與尼古丁源(例如煙草葉)在>25°C和/或> !17.0 的情況下接觸以增加尼古丁的提取量。參見“高尼古丁葉提取方法的尼古丁提取初步研究”http//tobaccodocuments. org/lor/89651655-1665. html。在其它實施方案中，尼古丁和高鹽含量溶液可以是堿性的和/或加熱的，以將提取的尼古丁濃縮成單獨的相增加揮發。在彡25°C和/或彡pH 7.0的情況下首次處理后可以接著進行二次處理，使得得到的提取物是堿性的和/或加熱的。在某些實施方案中，本公開涉及所述
40045]或W047]的方法或裝置的任一種，其中a)尼古丁源、b)形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源和/或c) 氣態載體的一種或多種低于150°C，優選低于100°C，例如25、30、40、45、60、70或80士5°C。為了詳細描述并更好地理解本發明，前面已經概述了本發明相當廣泛的特征和技術優勢。以下將描述本發明的其它特征和優勢，其形成了本發明權利要求的主題。本領域技術人員應當理解可以容易地利用公開的概念和具體實施方案作為修改或設計完成本發明相同目的的其它結構的基礎。本領域技術人員也應當認識到這類等同結構沒有背離所附權利要求提出的本發明的精神和范圍。當結合附圖考慮時，從下面描述中講更好地理解被認為是本發明特點的新特征，無論是有關其組織還是操作方法，以及進一步的目標和優勢。 但是，需要清楚理解的是，每一幅圖僅用作說明和描述的目的，不旨在限定本發明。附圖簡要說明為了更全面地理解本發明，現結合附圖采取下面描述作出參考，其中

圖1是示例性傳送裝置的平面圖；圖2A-C是一組用在某些工作實施例中的實驗裝置的簡圖；圖2A，工作實施例中使用的氣霧微型化裝置元件=Ijeflon管(內徑8mm，長10cm)，2、Teflon墊圈(外徑7mm)， 3、冷軋不銹鋼絲網(內徑4mm，長6cm)，4、空氣清新器插件，5、Tef Ion管(外徑7mm)；圖2B， 組裝裝置中的元件10、丙酮酸和煙草源所用的外外殼，20、煙草源，30、丙酮酸源；圖2C，組裝和順序設計的尼古丁傳送裝置20、包裝在冷軋不銹鋼絲網和Teflon外外殼之間的潤濕的煙草混合物，30、空氣清新器插件中的丙酮酸，60、丙酮酸源和煙草源之間的縫隙(2cm)， 40、進氣口，50、煙草氣霧出口。碰本文所用的“顆粒”可以是指液滴、固體顆粒或兩者的組合，例如以液滴為核的固體顆粒。本文所用的“治療有效量”可以是指在受試者(一般是人體受試者)體內達到治療效果的尼古丁濃度或用量。所述受試者在疾病或醫學上定義的條件方面有改善。所述改善是任何與疾病相關的癥狀減輕或修復。所述改善是可見的或可測量的改良結果。因此， 本領域技術人員理解治療可以改善病情，但是不可能徹底治愈疾病。某些實施方案中的治療效果可能包括降低或消除尼古丁上癮的受試者或正經歷尼古丁戒斷癥狀的受試者對尼古丁的渴求。本文描述的方法涉及一個有關利用煙草作為尼古丁源從尼古丁傳送裝置得到尼古丁劑量的驚人發現。發明人已經意外地確認了增加每單位重量煙草傳送給受試者的尼古丁劑量的方法。該發現的重要性在于尼古丁傳送受試體驗者吸煙或類似煙草燃燒產品時替代能力提高。隨著尼古丁傳送數據增大，在嘗試戒煙的過程中，應用本文描述的方法的受試者將被提供卓越的尼古丁替代療法，降低和/或替代危害。這些發現可以進一步應用于來自煙草的其它生物堿，以及來自其它植物和其它天然資源的尼古丁和其它生物堿。在某些實施方案中，該方法包括將氣態載體和尼古丁和/或其它生物堿源接觸的步驟。然后這些實施方案中的氣態載體與能夠改善顆粒形成為適于肺部傳送的尺寸的形成包含尼古丁和/或其它生物堿顆粒的化合物結合。在某些實施方案中，該形成包含尼古丁和/或其它生物堿顆粒的化合物能夠與尼古丁基料反應形成鹽。在特定的實施方案中，該形成包含尼古丁和/或其它生物堿顆粒的化合物能夠與尼古丁基料反應形成鹽顆粒。在優選的實施方案中，所述顆粒的質量中值空氣動力學直徑小于6微米，更優選小于1微米。(質量中值空氣動力學直徑的測定參見Katz IM,Schroeter JD,Martonen TB，影響氣霧化胰島素沉積的因素，糖尿病技術與治療，vol. 3(3),2001, pp387-397，并入作為該教導的參考)。氣態載體及其來源氣態載體可以是能夠包含尼古丁蒸氣(包括尼古丁基料蒸氣)和形成包含尼古丁和/或其它生物堿顆粒的化合物的任意氣體。基于預期的用途、尼古丁和形成包含尼古丁和/或其它生物堿顆粒的特定化合物的形式，本領域技術人員將能夠容易地選擇合適的氣態載體。在優選的實施方案中，氣態載體相對于尼古丁和/或形成包含尼古丁和/或其它生物堿顆粒的化合物的形式基本上是惰性的，至少在打算傳送給受試者的一段時間。在某些實施方案中，氣態載體是環境空氣。在其它實施方案中，氣態載體是基本上純的氣體，例如二氧化碳或氮氣、或這類氣體的混合物。在這樣的實施方案中，從容器中提供氣態載體， 該容器設計用于保持和傳送氣態載體以使本文描述的方法生效。例如，在使用計量吸入器裝置的實施方案中，氣態載體可以包含促進劑氫氟碳化物，其包括氫氟烷烴(HFA)。在這些實施方案的某些中，HFA是HFA 13 和HFA 227中的一種或多種。形成包含尼古丁和/或其它生物堿顆粒的化合物形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物是能夠增加1)負載尼古丁蒸氣的氣態載體或2、負載形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物的氣態載體中尼古丁顆粒總濃度然后與尼古丁源連通設置的那些化合物。在25°C下尼古丁的蒸氣壓為 0. 04mmHg。優選形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物在給定的溫度下蒸氣壓大于尼古丁，特別是使用室溫時。非限定性的實例包括無機酸，例如鹽酸、氫溴酸或硫酸，以及有機酸，包括飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸、飽和脂環酸和不飽和脂環酸、芳香酸(包括雜環芳香酸)、多元羧酸、羥基酸、烷氧酸、酮酸和氧化酸、硫代酸、氨基酸、以及任選被一個或多個雜原子取代的前述的一種，雜原子包括但不限于鹵素。在某些實施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物是羧酸。在某些實施方案中，羧酸為“2-羰基酸” 類。在這些實施方案的某些中，羧酸為酮酸類，已知稱為2-酮酸。在這些實施方案的某些中，所述酸選自由3-甲基-2-氧代戊酸、丙酮酸、2-氧代戊酸、4-甲基-2-氧代戊酸、3-甲基-2-氧代丁酸、2-氧代辛酸、及其組合組成的組。在某些實施方案中，形成包含尼古丁和 /或其它生物堿的顆粒的化合物形成固體顆粒，例如鹽顆粒。包含這類鹽顆粒的實施方案具有被中和優勢，這樣避免了尼古丁基料辛辣、澀口的味道。在其它實施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物形成液滴氣霧。另外，形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物形成特別的氣霧，例如其顆粒可以吸附或吸收尼古丁基料。在特定的實施方案中，該特別的氣霧包括氯化銨顆粒。在包含形成尼古丁顆粒或將尼古丁吸附/吸收到顆粒上的實施方案中，形成的顆粒尺寸優選小于6微米，更優選小于5微米或小于1微米。尼古丁和/或其它生物堿源含有尼古丁和/或其它生物堿的任意天然材料可適于用作尼古丁源。優選植物材料，特別是煙草。通過舉例的方式，接下來的討論將專門針對來自煙草的尼古丁。為了從煙草中揮發出足夠量的尼古丁蒸氣，可以調整許多參數，包括a)進入煙草的氣流溫度；b)煙草的尼古丁濃度；和/或C)在煙草(作為水溶液形式)中加入其它 (優選非揮發性的)堿性物質(例如氧化鈣或氫氧化鈣或氫氧化鈉或碳酸氫鈉或氫氧化鉀或碳酸鉀)以促進尼古丁蒸氣的釋放；d)用其它試劑蒸煮植物，例如可以在堿化前進行以優化尼古丁產量。形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源在某些方法的實施方案中，氣態載體與形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物預先結合。本文描述的方法的其它實施方案包括在氣態載體通過尼古丁源之前或同時用形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物裝載氣態載體的步驟。另外，氣態載體可以先用尼古丁氣體或蒸氣裝載，然后與形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物結合。像這樣的先后順序具有使每口吸入的總空氣體積最小化、尼古丁濃度趨于最大化的優勢。另外，可以使用并列順序，其中氣態載體用尼古丁和形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物分別裝載，兩者結合形成含有尼古丁顆粒的氣態載體。并列順序可以避免氣霧顆粒通過裝置流出的潛在障礙(例如限流孔)。在某些實施方案中，并列順序也可以減輕在先后順序時有時候觀察到的尼古丁產量的下降。在包括用形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物裝載氣態載體(含有或不含有尼古丁)的實施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物通常是形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源的形式。這些實施方案中的氣態載體通常直接與源接觸，這樣形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物可以從源進入氣態載體。在其它實施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物和尼古丁分別與氣態載體結合，然后兩者結合在氣態載體中形成尼古丁顆粒。在某些實施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源包含源元件，其含有吸附或吸收形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物的材料。源元件材料相對于形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物通常會是惰性的。在某些實施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物是上述的酸。這類實施方案中的吸附元件材料的非限定性實例包括玻璃、不銹鋼、鋁、PET、PBT、PTFE、ePTFE和BAREX 。這類實施方案中吸收元件材料的非限定性實例包括PE和PP。在某些實施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源可以是或者是與形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物的容器連通的。在某些實施方案中，該容器含有大量液體形式的形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物，而液體容器與吸附或吸收源元件連通。在其它實施方案中，尼古丁容器是源元件的一部分或者形成源元件的一部分。這類源和容器的組合的非限定性實例可以是用形成包含尼古丁和 /或其它生物堿的顆粒的化合物溶液浸透的材料(例如PE或PP)。在特定的實施方案中， 容器提供足夠量的溶液使傳送裝置能夠在所需的時間范圍內提供治療有效劑量的尼古丁。非限定性實例可以是能夠傳送足量形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物的裝置，使得在所需天數(例如1-7天)中每天所需口數(例如200)每35立方厘米“口”氣態載體能夠傳送0-100微克尼古丁。在一些實施方案中，傳送的尼古丁量為每35立方厘米 “ 口”在10-110、20-100、50-100或40-60微克之間。傳送0微克尼古丁的實施方案通常是打算作為逐步戒煙計劃的終點。溫度在某些方法的實施方案中，該方法包括提高氣態載體、用作尼古丁和/或其它生物堿源的煙草或其它植物產品以及形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物中的一種或多種的溫度的步驟。這種溫控步驟通常用來調節或進一步增加尼古丁的傳送量。 在某些實施方案中，只有用別的方法一般預期傳送的尼古丁水平下降到所需的最小值以下時才增加溫度。在某些實施方案中，每35cc體積口的尼古丁可以大于20微克，優選大于 30微克，更優選大于40微克。例如，常用的目標傳送濃度是用尼古丁傳送領域已知技術測定的每35立方厘米體積“ 口，，40-50微克尼古丁。參見聯邦貿易委員會測定美國卷煙中焦油、尼古丁和一氧化碳的煙卷測試方法國家癌癥研究所特別委員會的報告，吸煙和煙草控制第7號專著，R. Shopland博士(編)，達比，賓夕法尼亞州，黛安出版公司，1996年。在某些實施方案中，通常是首先采用較低的溫度，隨著時間推移增加溫度來維持來自尼古丁源的所需的尼古丁傳送濃度。在其它實施方案中，使用過程保持恒定的溫度。在某些實施方案中，升高溫度至最高100°C、最高70°C、最高80°C、或者升高溫度至80士5°C。例如可以將氣態載體或植物材料加熱到60°C，以便維持尼古丁的釋放并以所需的濃度范圍(例如每口 20-50微克)在多口上傳送。在某些實施方案中溫控可以通過溫控元件實現。這種元件可以是能夠使氣態載體、尼古丁和/或形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物達到所需的目標溫度的任何已知的機械裝置。在特定的實施方案中，使用同樣的技術用氧化鈣或氫氧化鈣或氫氧化鈉或碳酸氫鈉或碳酸鉀或氫氧化鉀堿化尼古丁源(例如煙草)，從而增加尼古丁蒸氣的形成，也可以用同樣的技術加熱煙草，進一步增加尼古丁的釋放。例如，氫氧化鈉溶于水時通過放熱反應釋放出熱量。本公開提供了在低于150°C的溫度下傳送來自天然產品尼古丁源(例如煙草) 的尼古丁和/或生物堿的方法。這種相對低溫的實施方案一般具有降低從尼古丁和/或其它生物堿源中釋放的化合物復雜性的優勢。例如煙草特有亞硝胺，例如4-(甲基亞硝胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)和N’ -亞硝胺基降煙堿(NNN)被懷疑是致癌物質。參見Hecht，SS, Hoffmann, D.煙草特有亞硝胺，煙草和煙草煙霧中重要的致癌基團， 癌癥，1988年第9期第875-884頁。這些化合物具有大于150°C的已知沸點。參見一些煙草特有N-亞硝胺，有關人類致癌風險評估的IARC專著，IARC專著，第89卷Q007)； ISBN-1397892832128980本發明的低溫實施方案在150°C以下操作，優選低于100°C，例如在80士5°C，能夠首次既從煙草中產生足量的尼古丁蒸氣，以使得每35立方厘米體積“口” 傳送治療有效劑量的尼古丁，同時避免高于其沸點(例如高于150°C)時發生的煙草特有亞硝胺的揮發性提高。下面實驗10中得到證明了低溫實施方案減少釋放的化合物數目的重要性。測試低溫實施方案的氮化合物的釋放。低溫實施方案與典型的商業卷煙相比較。 正如所示的和眾所周知的，卷煙煙霧中含有例如上述煙草特有亞硝胺的含氮化合物的復雜混合物。測試的低溫實施方案在從根本上消除了卷煙煙霧中可見的其它含氮化合物釋放時傳送尼古丁。通過與高溫、非燃燒Accord系統相比較進一步證明了低溫的重要性。Accord 采用電加熱器將煙草的溫度升高至約950華氏度(510°C)。Holzman,D. “安全的卷煙替代物？產業批判說‘還沒有，”，國家癌癥研究所雜志，1999年91 (6) =502-504 ；doi :10. 1093/ jnci/91.6.502。該溫度遠低于煙草的燃燒點(約1650° F)。正如人們從上述有關煙草特有亞硝胺的討論中預期的，Accord系統仍然傳送著含氮化合物的復雜組合物(雖然明顯少于煙草煙霧中可見的)。與Accord系統相比，本文描述的低溫實施方案展示了降低基于煙草傳送系統的煙草中共同釋放的含氮化合物的明顯進步。這些實施方案也具有減少或消除側流和/或二手煙的優勢。裝置本文描述的方法通常采用在裝置運行時特別適用于執行本文描述的方法的傳送裝置來完成。采用前面的指導，本領域技術人員能夠設計并生產出各種傳送裝置。但是發明人本文提供的許多傳送裝置是為了用具體實例的方式進一步說明本文的方法及其實際應用。傳送到裝置用戶的氣態載體可以包括治療有效劑量的尼古丁以戒煙、降低和/或替代危害。優選的傳送裝置實施方案是肺部傳送系統。肺部傳送系統能夠傳送合適粒徑和粒徑變化低的恒定劑型到深肺部位。在各種已有的非侵入性藥物傳送技術(包括經鼻、經皮、 含服和無針注射)中，肺部傳送展示了精確的劑量滴定、快速吸收和傳送新藥物的高生物利用度以及改善現有化合物傳送的獨特潛力。
具體實施例方式形成煙草基尼古丁氣霧的合適實驗設計的篩選對幾個實驗設計進行下述的測試，允許酸蒸氣立即與堿蒸氣反應來評估氣霧顆粒的生成。實驗#1 丙酮酸對尼古丁基料補充的煙草粉末目的本實驗是用來探討當丙酮酸蒸氣通過用相對于干煙草重量20% w/w的尼古丁基料補充的煙草混合物時，尼古丁以氣霧形式的傳送。材料和方法煙草混合物將來自2萬寶路淡味卷煙的煙草用研缽和杵磨碎產生煙草的粗粉并轉移到側臂試管中。粉末的重量為1. 34g，約268 μ L尼古丁基料(相對于干粉重量的20% ) 加入到粉末中。將粉末與加入的尼古丁基料(用藥匙)充分混合。尼古丁基料的體積比粉末的重量小，因此粉末不會充滿尼古丁。丙酮酸每個實驗在側臂玻璃試管量入約2mL丙酮酸，通過巴斯德吸管引入氣流。測試過程本實驗使用兩個相同的側臂玻璃試管(試管A和B)。試管A含有約2ml 丙酮酸，試管B含有煙草混合物(用20% w/w尼古丁基料補充的煙草粉末)。丙酮酸蒸氣 (來自試管A)通過煙草混合物(試管B)，試管B的出口與Cambridge過濾器連接，在使用自動注射泵牽引35cc體積空氣持續2秒(間隔5秒)10次(10 口)或20次QO 口)的基礎上收集反應產物。通過連接的玻璃吸管鼓泡增加試管A中蒸氣的形成。結果當丙酮酸蒸氣通過20% w/w尼古丁基料補充的煙草粉末混合物時觀察到密集的云狀物形成。每10 口 35cc體積傳送的尼古丁平均量填在表1中。表1.室溫下丙酮酸蒸氣通過20%尼古丁基料補充的煙草粉末
樣品號尼古丁(lag)/口丙酮酸對2(Ww/w尼古丁補充的煙草粉末-124. 88丙酮酸對20%w/w尼古丁補充的煙草粉末-24. 92丙酮酸對2(Ww/w尼古丁補充的煙草粉末-33. 65丙酮酸對20%w/w尼古丁補充的煙草粉末-44. 01丙酮酸對20%w/w尼古丁補充的煙草粉末-50. 91(50 口中)平均尼古丁/口 =7. 67在含有煙草粉末和268 μ L尼古丁基料的側臂管破璃管中加入約2mL飽和碳酸鉀溶液丙酮酸對2 0%w/w尼古丁補充的堿性煙草混合物-114. 13丙酮酸對2 0%w/w尼古丁補充的堿性煙草混合物-212. 20丙酮酸對20%w/w尼古丁補充的堿性煙草混合物-312. 93丙酮酸對2 0%w/w尼古丁補充的堿性煙草混合物-412. 26丙酮酸對20%w/w尼古丁補充的堿性煙草混合物-521. 41(50 口中)平均尼古丁/口 =14. 59討論在實驗過程中觀察到密集可見云狀物形成的頭10 口(平均M.88yg/ 口)尼古丁傳送表明使用20 % w/w尼古丁基料補充的煙草粉末是獲得氣霧形式尼古丁目標傳送(最小量為IOyg/ 口)的成功策略。但是，從11 口到50 口觀察到了大幅的下降現象，雖然在試管中有大量尼古丁 068mg尼古丁)。這種下降可能是由于尼古丁基料體積(液體對粉末的比率)的不足以包覆/潤濕全部量的煙草粉末，導致不合理分布。為了使添加量的尼古丁基料能夠在表面形成含有丙酮酸蒸氣的氣霧，我們在含有20% w/w尼古丁補充的煙草粉末的玻璃試管中加入約2mL的飽和碳酸鉀溶液并收集50 口。尼古丁的傳送是恒定的，沒有任何大幅下降，尼古丁的平均傳送量也增長了兩倍(約14對7yg/ 口)。數據表明煙草粉末應當用堿性介質潤濕或浸泡來維持用丙酮酸傳送尼古丁。實驗#2 丙酮酸對20%尼古丁基料補充的煙草堿性混合物目的本實驗是用來探討當丙酮酸蒸氣通過用干煙草重量20% w/w的尼古丁基料補充并用飽和石灰(氧化鈣)溶液堿化的煙草混合物時，尼古丁以氣霧形式的傳送。材料和方法煙草混合物將約1. 5g來自萬寶路淡味卷煙的煙草磨碎并與300 μ L尼古丁基料 (煙草粉末的20% w/w)混合。等待10分鐘，然后將混合物轉移到側臂玻璃試管中并用5mL 飽和氧化鈣溶液處理。將混合物在室溫下靜置2小時，測定pH值。尼古丁補充的煙草混合物的PH值為11.91。丙酮酸每個實驗在側臂玻璃試管量入約2mL丙酮酸，通過巴斯德吸管引入氣流。
測試過程此處采用實驗#1中描述的方法，除了試管B含有1. 5g來自卷煙的煙草、300 μ L尼古丁基料和5mL飽和氧化鈣溶液。結果發現可見的尼古丁顆粒形成，每10 口 35cc體積傳送的尼古丁平均量填在表2中。表2.室溫下丙酮酸蒸氣通過20%尼古丁基料補充的堿性煙草混合物
權利要求
1.一種將尼古丁傳送給受試者的裝置，該裝置包含一個外殼，該外殼包含a)互相連通并適配的入口和出口，這樣氣態載體可以通過入口傳入外殼，傳過外殼并通過出口傳出外殼，從入口到出口該裝置包含b)與入口連通的第一內部區域，該第一內部區域包含形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源或者天然產品尼古丁源，c)與第一內部區域連通的第二內部區域，該第二內部區域包含步驟b)列出的另一種源，以及d)可選地，與第二內部區域和出口連通的第三內部區域。
2.一種將尼古丁傳送給受試者的裝置，該裝置包含一個外殼，該外殼包含a)互相連通并適配的入口和出口，這樣氣態載體可以通過入口傳入外殼，傳過外殼并通過出口傳出外殼，從入口到出口該裝置包含b)與入口連通的第一內部區域，該第一內部區域包含形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源，c)與第一內部區域連通的第二內部區域，該第二內部區域包含天然產品尼古丁源，以及d)可選地，與第一和第二內部區域和出口連通的第三內部區域。
3.權利要求1和2所述的裝置，其中形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源包含上面吸附有形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物的吸附元件。
4.權利要求3所述的裝置，其中所述吸附元件包含玻璃、鋁、聚對苯二甲酸乙二醇酯 (PET)、聚對苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚四氟乙烯(PTFE或TEFLON )、膨體聚四氟乙烯 (ePTFE)(例如在美國專利No. 4，830，643中描述的ePTFE)和:BAREX 中的至少一種。
5.權利要求1-4所述的裝置，還包含與形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源連通的第一儲存器，該第一儲存器包含形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物。
6.權利要求1-5所述的裝置，包含第三內部區域，該第三內部區域任選包含氣態載體湍流元件和/或其它源元件。
7.權利要求1-6所述的裝置，還包含與任選包含凈化劑的出口連通的內部區域元件。
8.—種通過吸入將尼古丁傳送給受試者的方法，該方法包括以下步驟a)首先將氣態載體與包含尼古丁的天然產品尼古丁源連通設置，b)然后將氣態載體與形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源連通設置，以及c)再將包含尼古丁的氣態載體提供給受試者。
9.一種通過吸入將尼古丁傳送給受試者的方法，該方法包括以下步驟a)首先將氣態載體與形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源連通設置，b)然后將氣態載體與包含尼古丁的天然產品尼古丁源連通設置，以及c)再將包含尼古丁的氣態載體提供給受試者。
10.一種通過吸入將尼古丁傳送給受試者的方法，該方法包括以下步驟a)將第一氣態載體與形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源連通設置，b)將第二氣態載體與包含尼古丁的天然產品尼古丁源連通設置，c)將第一和第二氣態載體合并，在合并氣態載體中形成尼古丁顆粒，以及d)將包含尼古丁顆粒的合并的氣態載體提供給受試者。
11.權利要求8-10所述的方法，其中形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源包含大量包含兩個或更多個前體化合物的內部區域。
12.權利要求11所述的方法，其中形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物包含氯化銨并且所述兩種或更多種前體化合物包括氨和氯化氫。
13.權利要求8-11所述的方法，其中形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物包含一種酸。
14.權利要求13所述的方法，其中所述酸為有機酸。
15.權利要求14所述的方法，其中在給定溫度下所述有機酸比尼古丁基料具有更大的蒸氣壓。
16.權利要求15所述的方法，其中所述給定溫度為25、30、40、45、60、70或100°C。
17.權利要求14-16所述的方法，其中所述酸選自由3-甲基-2-氧代戊酸、丙酮酸、 2-氧代戊酸、4-甲基-2-氧代戊酸、3-甲基-2-氧代丁酸、2-氧代辛酸及其組合組成的組。
18.權利要求8-17所述的方法，其中形成的尼古丁顆粒的質量中值空氣動力學直徑小于6微米。
19.權利要求8-18所述的方法，還包括提高形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物、形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源、尼古丁和/或其它生物堿、天然產品尼古丁源和/或氣態載體的溫度的步驟。
20.一種代替煙草產品的方法，包含通過權利要求8-19的方法將尼古丁傳送給受試者以代替燃燒煙草產品例如卷煙和雪茄得到的尼古丁。
21.一種設計成能實施權利要求8-20所述的方法的裝置。
22.前述的任一種方法或裝置，其中天然產品尼古丁源已經過下列方法中的一種或多種處理以增加揮發性尼古丁和/或其它生物堿從天然產品尼古丁源中的釋放a)使天然產品尼古丁源細小化，例如切割、剁碎或研磨；b)將天然產品尼古丁源的pH提高到高于中性pH，例如高于pH8.0，高于pH9. 0或高于 pHlO. 0 ；c)將天然產品尼古丁源混合或均勻化而產生液化懸浮液，任選對該懸浮液進行澄清以除去部分或所有可見顆粒物；d)用尼古丁基料補充天然產品尼古丁源；e)為了使尼古丁更有效地通過揮發或其它方式釋放，用酶或清潔劑處理天然產品尼古丁源使其中包含的纖維素斷裂；f)為了增加尼古丁的相對濃度，使用分子篩或其它干燥劑降低天然產品尼古丁源的含水量；和/或g)使用高鹽含量溶液例如飽和NaCl溶液或鹽水提取尼古丁和其它生物堿。
23.前述的任一種方法或裝置，其中a)尼古丁源、b)形成包含尼古丁和/或其它生物堿的顆粒的化合物源和/或c)氣態載體中一個或多個的溫度低于150°C，優選低于100°C， 例如 25、30、40、45、60、70 或 80士5°C。
全文摘要
本發明涉及傳送煙草、其它植物和其它天然資源中尼古丁和/或其它生物堿的裝置和方法。更具體地，本發明涉及不需要燃燒尼古丁源材料將尼古丁氣霧傳送到用戶肺部的裝置和方法。
文檔編號A61M11/00GK102355914SQ201080012084
公開日2012年2月15日 申請日期2010年3月9日 優先權日2009年3月17日
發明者J·E·圖納, J·E·羅斯, S·D·羅斯, T·穆魯戈圣 申請人:菲利普莫里斯生產公司