專利名稱：細粉狀藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含微溶性藥物和親水性表面活性劑的細粉狀(finely pulverized) 組合物。更具體地，本發明涉及包含微溶性藥物22 β -甲氧基齊墩果-12-烯-3 β，
二醇和表面活性劑的細粉狀組合物，并且細粉狀組合物包含上述成分以及另外的可藥用的聚合物化合物。
背景技術：
22 β-甲氧基齊墩果-12-烯-3 β，MG 二醇是使用包含在大豆胚軸中的大豆甾醇B作為原材料合成的藥品，并且是已主要作為肝病治療劑開發的藥物化合物(參見例如專利文獻1)。該化合物不太可能溶于水或有機溶劑中，因此是不能期望不利用特殊技術即被吸收到人等的體內的微溶性化合物。為了改善微溶性藥物的口服吸收，已經通過無定形化、固體分散或利用包埋化合物如環糊精或膽酸的包埋來進行改善吸收性的嘗試(參見例如非專利文獻1和2)。通過與引起自乳化的基質材料混合來改善溶解度的方法也是已知的。此外，公開了向低溶解度的結晶性藥物加入非交聯表面變性劑并利用研磨介質通過機械手段研磨混合物的方法(參見例如專利文獻2)。而且，公開了通過干燥研磨、利用研磨介質由微溶性藥物、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸鈉制備細粒的方法(參見例如專利文獻3)。然而，這些研磨方法由于利用研磨介質研磨藥物而引發下述問題通過產生熱引起藥物分解或通過刮擦所用介質出現異物。此外，研磨時產生靜電。因此，研磨的藥物發生聚集，不可能獲得具有預期粒徑的顆粒藥物。因此，不能通過上述研磨方法制備藥品。現有技術文獻專利文獻專利文獻1 日本專利No. 3279574專利文獻2 日本專利No. 3602546專利文獻3 日本專利申請公開No. 99442/2004非專利文獻非專利文獻1 :“&iikin no seizai gijutu to sono oyo (最新制劑技術及其應用)I，，，Iyaku(Medicine and Drug) Journal Co. Ltd.出版，第 157-159 頁，1983非專利文獻2 :“&iikin no seizai gijutu to sono oyo (最新制劑技術及其應用)ΙΓ，，Iyaku(Medicine and Drug) Journal Co. Ltd.出版，第 158-162 頁，1985發明概述已經嘗試應用用于改善口服吸收的上述方法來研磨微溶性藥物例如22 β -甲氧基齊墩果-12-烯_3β，Μ0β)_ 二醇。它們中的任何一種例如在穩定性、溶解度或施用容易性方面都不令人滿意。
在技術背景中，本發明人已經發現，利用具體表面活性劑濕法研磨22β_甲氧基齊墩果-12-烯-3 β，M G β ) - 二醇可以實現物理化學高度穩定性的組合物的制備，其在制備期間顆粒之間不發生聚集并且包含具有狹窄粒度分布的細粒、同時隨時間流逝顆粒之間不發生聚集。本發明人還已經發現包含在制粒步驟中不發生聚集的細粒的組合物可以通過額外利用特定聚合物化合物制備。本發明人進一步已經發現，這些組合物表現出高水平的溶出性和高水平的口服吸收性。本發明基于這樣的發現。因此，本發明的目的是提供具有改善的口服吸收并且包含微溶性藥物的組合物， 以及用于制備它們的方法。根據本發明，提供了以下發明。(1)包含微溶性藥物和親水性表面活性劑的組合物。(2)根據(1)的組合物，其中所述微溶性藥物是三萜衍生物或其可藥用鹽。(3)根據(1)的組合物，其中所述微溶性藥物是22 β-甲氧基齊墩果-12-烯-3 β， MG 二醇或其可藥用鹽。(4)根據⑴或⑵的組合物，其中所述親水性表面活性劑是十二烷基硫酸鈉、蔗糖脂肪酸酯或聚山梨酯。(5)根據(1)或O)的組合物，其還包含聚合物化合物。(6)根據(5)的組合物，其中所述聚合物化合物是水溶性聚合物。(7)根據(6)的組合物，其中所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲基纖
會佳·ο(8)根據(1)或⑵的組合物，其中所加入的親水性表面活性劑的量為10_400mg/
g三萜衍生物。(9)根據(5)的組合物，其中所加入的聚合物化合物的量為30-800mg/g三萜衍生物。(10)根據(3)的組合物，其中22 β-甲氧基齊墩果-12-烯_3 β，24 (4 β ) - 二醇的累積50%粒徑不超過1. 5 μ m和累積90%粒徑不超過3. 0 μ m。(11)根據(3)的組合物，其中22 β-甲氧基齊墩果-12-烯-3 β，MG 二醇的累積50%粒徑不超過1. 0 μ m和累積90%粒徑不超過2. 0 μ m。(12)用于制備根據(1)至C3)任一項的組合物的方法，其特征在于包括在溶劑中分散微溶性藥物和親水性表面活性劑，然后用高壓勻漿機研磨分散體。(13)用于制備根據(5)的組合物的方法，其特征在于包括在溶劑中分散微溶性藥物和親水性表面活性劑，用高壓勻漿機研磨分散體，然后進一步溶解聚合物化合物于勻漿物中。(14)根據(1 或(1 的方法，其中所述微溶性藥物是22β_甲氧基齊墩果-12-烯-3 β，M G β ) - 二醇或其可藥用鹽。(15)包含微溶性藥物和親水性表面活性劑的組合物，所述組合物通過根據(12) 至(14)任一項的方法制備。本發明的組合物包含不發生聚集的均質顆粒的藥物。該組合物在消化道內表現出高水平的溶出性并且具有高水平的吸收性，因此可以顯著性增加血中濃度。因此，可預期本發明的組合物實現微溶性藥物的高療效。
附圖簡述[
圖1]圖1示出通過用高壓勻漿機研磨而獲得的原料藥(實施例1)和通過用氣流磨碎機研磨而獲得的原料藥(比較實施例1)的溶出試驗結果。[圖2]圖2示出在5°C( □ )、15°C (〇)和25°C ( ▲)經研磨得到的懸液中的原料藥顆粒的累積50%粒徑的經時穩定性的結果。[圖3]圖3示出在5°C( □ )、15°C (〇)和25°C ( ▲)經研磨得到的懸液中的原料藥顆粒的累積90%粒徑的經時穩定性的結果。[圖4]圖4示出實施例5的細粒與比較實施例2的細粒的溶出試驗的結果。[圖5]圖5示出使用不同賦形劑制備的片劑(實施例6-8)的溶出試驗結果。[圖6]圖6示出比較實施例2的細粒(口)與已用高壓勻漿機研磨的原料藥制備的實施例4的細粒(眷)的狗口服吸收試驗的結果。[圖7]圖7示出通過已用高壓勻漿機研磨的原料藥制備的實施例4的細粒(·) 和實施例6的片劑(Δ)的狗口服吸收試驗的結果。發明詳述用于本發明的微溶性藥物是指水中溶解度低的藥物，即25°C時水中溶解度低于 0. lmg/mL。根據本發明的微溶性藥物包括描述于日本專利No. 3279574中的三萜衍生物。其中，優選22 β -甲氧基齊墩果-12-烯-3 β，MG 二醇。三萜衍生物可由式(I)表示[化學式1]
權利要求
1.組合物，包含微溶性藥物和親水性表面活性劑。
2.根據權利要求1的組合物，其中所述微溶性藥物是三萜衍生物或其可藥用鹽。
3.根據權利要求1的組合物，其中所述微溶性藥物是22β -甲氧基齊墩果-12-烯-3 β，M G β ) - 二醇或其可藥用鹽。
4.根據權利要求1或2的組合物，其中所述親水性表面活性劑是十二烷基硫酸鈉、蔗糖脂肪酸酯或聚山梨酯。
5.根據權利要求1或2的組合物，其還包含聚合物化合物。
6.根據權利要求5的組合物，其中所述聚合物化合物是水溶性聚合物。
7.根據權利要求6的組合物，其中所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲基纖會佳·ο
8.根據權利要求1或2的組合物，其中所加入的親水性表面活性劑的量為10-400mg/g三萜衍生物。
9.根據權利要求5的組合物，其中所加入的聚合物化合物的量為30-800mg/g三萜衍生物。
10.根據權利要求3的組合物，其中22β -甲氧基齊墩果-12-烯-3 β，M G β ) - 二醇的累積50%粒徑不超過1. 5 μ m和累積90%粒徑不超過3. 0 μ m。
11.根據權利要求3的組合物，其中22β -甲氧基齊墩果-12-烯-3 β，M G β ) - 二醇的累積50%粒徑不超過1. 0 μ m和累積90%粒徑不超過2. 0 μ m。
12.用于制備根據權利要求1至3任一項的組合物的方法，其特征在于包括在溶劑中分散微溶性藥物和親水性表面活性劑，然后用高壓勻漿機研磨分散體。
13.用于制備根據權利要求5的組合物的方法，其特征在于包括在溶劑中分散微溶性藥物和親水性表面活性劑，用高壓勻漿機研磨分散體，然后進一步溶解聚合物化合物于勻漿物中。
14.根據權利要求12或13的方法，其中所述微溶性藥物是22β-甲氧基齊墩果-12-烯-3 β，M G β ) - 二醇或其可藥用鹽。
15.組合物，包含微溶性藥物和親水性表面活性劑，所述組合物可通過根據權利要求 12至14任一項的方法制備。
全文摘要
本發明目的是提供具有改善的口服吸收和包含微溶性藥物的組合物，以及提供制備所述組合物的方法。根據本發明，提供了包含微溶性藥物例如22β-甲氧基齊墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和親水性表面活性劑的細粉狀組合物。根據本發明，還提供了用于制備根據本發明的細粉狀組合物的方法，其特征在于，在溶劑中分散微溶性藥物和親水性表面活性劑之后，用高壓勻漿機研磨分散體。
文檔編號A61K9/20GK102365098SQ20108001487
公開日2012年2月29日 申請日期2010年1月29日 優先權日2009年1月30日
發明者川田大, 近勢茂 申請人:明治制果藥業株式會社