專利名稱：Wnt/卷曲蛋白相關疾病的治療的制作方法
WNT/卷曲蛋白相關疾病的治療 相關應用的交叉參照本申請要求2009年9月21日提交的美國臨時申請號61/244，399的優先權，其通過引入全文納入本文。關于聯邦資助研究的聲明本申請是由政府支持在國家衛生研究院批準號5R01 CA113656-03下完成。政府對本發明擁有某些權利。序列表序列表僅以電子形式與申請一起提交，并通過引用納入本文。序列表文本文件 "B2437638. txt〃于2010年9月21日創建，大小為33，888個比特。簡介Wnt信號傳遞途徑在生物體的整個生命周期中起著基礎作用-在胚胎發育中指導組織模式形成，在成熟生物體內維持組織內穩態，還與癌癥有關。fct配體是以多種形式存在的分泌糖蛋白。人類表達19種不同的Wnt亞型，它們是至少10種不同的7次跨膜卷曲蛋白受體的激動劑。卷曲蛋白受體是一種具有7個跨膜結構域的細胞表面受體。Wnt與卷曲蛋白受體的結合活化胞質蓬亂蛋白，其導致卷曲蛋白受體內化。因此fct結合導致下游信號傳導事件，包括通過防止GSK3 β磷酸化來穩定胞質β_聯蛋白，穩定化的β_聯蛋白轉位到核，然后活化轉錄因子LEF/TCF。因此，Wnt蛋白與卷曲蛋白受體結合，介導Wnt信號轉導的發育、形態發生和組織再生效果。失調的fct信號轉導與許多癌癥相關。因此，各種蛋白與Wnt信號級聯相關，包括可及的質膜受體例如卷曲蛋白，提供治療干預的靶點。然而，目前沒有FDA批準的調節Wnt-介導的受體運輸和隨后Wnt信號轉導的藥物或臨床候選物。
發明內容
在本發明的一個方面，提供了一種預測癌細胞對一種預測癌細胞對氯硝柳胺化合物治療的響應的方法，包括確定癌細胞中涉及fct/卷曲蛋白信號傳遞途徑的至少一種蛋白的水平；和將所述蛋白的水平與標準水平作比較；其中所述蛋白水平之間的差異表明癌細胞響應氯硝柳胺化合物的治療。可通過測定蛋白質的基因表達水平來檢測蛋白質水平。蛋白質可選自胞質β -聯蛋白、Wnt蛋白、卷曲蛋白和蓬亂蛋白。在本發明的一個方面，提供了鑒定患有fct/卷曲蛋白相關疾病的對象的方法，包括確定對象樣品中涉及fct/卷曲蛋白信號傳遞途徑的至少一種蛋白的水平；和將所述蛋白的水平與標準水平作比較；其中所述蛋白水平的差異表明對象患有fct/卷曲蛋白相關疾病。可通過測定蛋白質的基因表達水平來檢測蛋白質水平。蛋白質可選自胞質β-聯蛋白、Wnt蛋白、卷曲蛋白和逢亂蛋白。在本發明的一個方面，提供了治療患有fct/卷曲蛋白相關疾病的對象的方法，包括確定對象樣品中涉及fct/卷曲蛋白信號傳遞途徑的至少一種蛋白的水平；和將所述蛋白的水平與標準水平作比較；其中所述蛋白水平的差異表明對象患有fct/卷曲蛋白相關疾病；和給予對象有效量的氯硝柳胺化合物以治療疾病，其中fct/卷曲蛋白相關疾病不是腫瘤。在一些方面，fct/卷曲蛋白相關疾病是心血管疾病。可通過測定蛋白質的基因表達水平來檢測蛋白質水平。蛋白質可選自胞質β-聯蛋白、fct蛋白、卷曲蛋白和蓬亂蛋白。在本發明的一個方面，提供了檢測對象中腫瘤的方法，包括確定對象樣品中涉及fct/卷曲蛋白信號傳遞途徑的蛋白的水平；和將所述至少一種蛋白的水平與標準水平作比較；其中蛋白水平之間的差異表明個體患有腫瘤。可通過測定蛋白質的基因表達水平來檢測蛋白質水平。蛋白質可選自胞質聯蛋白、fct蛋白、卷曲蛋白和蓬亂蛋白。腫瘤可以是癌，選自結腸癌、黑色素瘤、肝細胞癌、白血病、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、腦腫瘤和乳腺癌。在本公開的一個方面，提供了一種在需要治療的個體內治療Wnt/卷曲蛋白相關疾病的方法，所述方法包括給予對象有效量的式I的氯硝柳胺化合物或其藥物學上可接受的鹽
權利要求
1.ー種在需要治療的對象內治療fct/卷曲蛋白相關疾病的方法，所述包括給予對象有效量的式I的氯硝柳胺化合物或其藥物學上可接受的鹽
2.如權利要求I所述的方法，其特征在于，所述fct/卷曲蛋白相關疾病是心血管疾病。
3.一種治療對象內fct/卷曲蛋白相關疾病的方法，所述方法包括a)鑒定患有fct/卷曲蛋白相關疾病的對象，其中鑒定該對象是通過i)確定對象樣品中涉及fct/卷曲蛋白信號傳遞途徑的至少ー種蛋白的水平；和 )將樣品中至少ー種蛋白的水平與至少ー種蛋白的標準水平作比較；其中樣品中至少ー種蛋白水平的差異將對象鑒定為患有fct/卷曲蛋白相關疾病；和b)給予對象有效量的氯硝柳胺化合物或其鹽以治療疾病，其中Wnt/卷曲蛋白相關疾病不是腫瘤。
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述Wnt/卷曲蛋白相關疾病是心血管疾病。
5.一種鑒定患有對氯硝柳胺化合物治療易感的疾病對象的方法，所述方法包括a)確定對象樣品中涉及fct/卷曲蛋白信號傳遞途徑的至少ー種蛋白的水平；和b)將樣品中至少ー種蛋白的水平與至少ー種蛋白的標準水平作比較；其中樣品中至少ー種蛋白水平的差異將對象鑒定為患有對氯硝柳胺化合物治療易感的疾病。
6.一種優化fct/卷曲蛋白相關疾病治療的療效的方法，所述方法包括a)確定患有Wnt/卷曲蛋白相關疾病的對象樣品中涉及Wnt/卷曲蛋白信號傳遞途徑的至少ー種蛋白的水平；和b)給予對象氯硝柳胺化合物；和c)給予氯硝柳胺化合物后，測定對象內涉及fct/卷曲蛋白信號傳遞途徑的至少ー種蛋白的水平；其中當至少ー種蛋白的水平在給予氯硝柳胺化合物后降低約30%或以下時，該水平表明需要提高隨后給予對象的氯硝柳胺化合物量。
7.ー種預測癌細胞對氯硝柳胺化合物治療的響應的方法，所述方法包括a)確定癌細胞中涉及fct/卷曲蛋白信號傳遞途徑的至少ー種蛋白的水平；和b)將至少ー種蛋白的水平與至少ー種蛋白的標準水平作比較；其中癌細胞中至少ー種蛋白水平之間的差異表明癌細胞響應氯硝柳胺化合物的治療。
8.—種檢測對象中腫瘤的方法，所述方法包括a)確定對象樣品中涉及fct/卷曲蛋白信號傳遞途徑的至少ー種蛋白的水平；和b)將至少ー種蛋白水平與標準水平作比較，其中至少ー種蛋白水平之間的差異表明對象具有腫瘤。
9.權利要求3-8中任一所述的方法，其特征在于，所述至少ー種蛋白的水平是通過測定編碼該蛋白的mRNA的表達水平來檢測。
10.如權利要求3-8中任一所述的方法，其特征在于，所述至少ー種蛋白選自胞質β _聯蛋白、Wnt蛋白、卷曲蛋白和逢亂蛋白。
11.如權利要求10所述的方法,其特征在于,所述Wnt蛋白是Wnt3A。
12.如權利要求5-7中任一所述的方法，其特征在于，所述Wnt/卷曲蛋白相關疾病選自腫瘤和心血管疾病。
13.如權利要求5-7中任一所述的方法，其特征在干，Wnt/卷曲蛋白相關疾病是腫瘤。
14.如權利要求13所述的方法，其特征在于，所述腫瘤是癌。
15.如權利要求14所述的方法，其特征在干，所述癌癥是癌、腺瘤、黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤、髓細胞性白血病、淋巴白血病、母細胞瘤、膠質瘤、星形細胞瘤、間皮瘤或生殖細胞瘤。
16.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述癌來自結腸、直腸、宮頸、皮膚、表皮、肌肉、腎臟、肝臟、淋巴、骨骼、血液、卵巣、前列腺、肺、腦、或乳腺。
17.如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述癌細胞來自癌、腺瘤、黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤、髓細胞性白血病、淋巴白血病、母細胞瘤、膠質瘤、星形細胞瘤、間皮瘤或生殖細胞瘤。
18.如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述癌細胞來自結腸、直腸、宮頸、皮膚、表皮、肌肉、腎臟、肝臟、淋巴、骨骼、血液、卵巣、前列腺、肺、腦、或乳腺。
19.ー種在需要治療的對象內治療fct/卷曲蛋白相關疾病的方法，所述方法包括給予對象有效量的式I的氯硝柳胺化合物或其藥物學上可接受的鹽
全文摘要
提供了治療Wnt/卷曲蛋白相關疾病的方法，包括給予氯硝柳胺化合物。還提供了預測疾病是否響應氯硝柳胺化合物治療的方法。
文檔編號A61K47/00GK102834116SQ201080052661
公開日2012年12月19日 申請日期2010年9月21日 優先權日2009年9月21日
發明者W·陳, M·陳, H·K·萊爾利, L·S·巴克, R·穆克, T·長田, M·A·莫斯 申請人:杜克大學