專利名稱：右布洛芬透皮水凝膠的新穎組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及ー種含有右布洛芬(dexibuprofen) [ (S) _2_ (4_異丁基苯基)丙酸]的局部醫藥組合物和其制備方法。
背景技術：
布洛芬(2-(4-異丁基苯基)丙酸)具有一個手性中心，因此存在兩種對映異構體，即S(+)_布洛芬(右布洛芬)和R(-)_布洛芬，也稱為(S+)-布洛芬和(R-)-布洛芬。由等量S(+)_布洛芬和R(-)_布洛芬組成的外消旋形式專用于當前可利用的商業制劑中，且這些商業制劑中也使用布洛芬的水溶性鹽，例如賴氨酸鹽(Iysinate)、精氨酸鹽(arginate)、鈉鹽、鉀鹽等。外消旋布洛芬具有相對較高的熔點(約78°C)，而布洛芬的兩種立體異構體S(+)_布洛芬和R(-)_布洛芬在52°C到54°C下熔融。所有不同形式的布洛芬于水中的溶解性都較差。值得注意的是，単獨S (+)形式似乎產生消炎活性，而R(_)形式不產生(S.亞當(S. Adams)等人，當代醫學研究觀點(Curr. Med. Res. Opin. ) 3，552 (1975) ；S.亞當(S. Adams)等人，藥通藥效學雜志(J. Pharm. Pharmaco. )，28，256-257 (1976))。美國專利第5093133號掲示(S)-布洛芬的水醇性凝膠調配物，其為經由皮膚經皮傳遞(S+)-布洛芬的有效媒劑。在這ー專利中，(s+)-布洛芬的水醇性凝膠是通過使用以下來制備40-60%醇；0-20%不揮發溶劑；2. 0-5. 0%膠凝劑；調節pH值為3. 5至6. O的足夠堿；和水。美國專利第5767161號掲示呈乳膏、泡沫體(foam)或棒狀物(stick)形式的醫藥組合物，其含有2. 5-10重量％ (S)-2-(4-異丁基苯基)丙酸、20-30重量％こ醇和5_50重量％丙ニ醇，こ醇與丙ニ醇的比率為O. 6-1至4: I。這ー專利還報導相對于含有等量或較多量布洛芬的已知局部醫藥組合物所達成的皮膚滲透，這ー活性成分的皮膚滲透増加。美國專利第6368618號掲示傳遞S (+)-布洛芬的新穎兩相液體局部調配物，其特征在于透皮吸收和功效增強。在這ー專利中，兩相系統由水相和油相組成，油相含有相對較高濃度的S(+)_布洛芬，使其可直接用于分配至角質層中，而無常規乳膏中從惰性油相開始的速率限制擴散過程。美國專利第5696165號掲示用于經ロ、直腸或局部投藥的醫藥組合物，其含有 (S)-布洛芬鈉鹽作為活性成分。這ー專利報導S (-)2-(4-異丁基苯基)丙酸鈉在制備含水和額外配方的醫藥組合物方面具有優于S (+)2-(4-異丁基苯基)丙酸鹽的優勢，優勢在于S (-)2-(4-異丁基苯基)丙酸鈉將抵抗由含有羥基的賦形劑(例如一元醇、ニ元醇、三元醇或多元醇)酷化。如現有技術中所掲示，右布洛芬是使用大量醇或使用兩相系統調配成局部調配物以增強透皮吸收和功效。因此，持續需要調配可利用簡單制造方法制備且還應提供有效透皮滲透的右布洛芬的局部調配物。
發明內容
本發明的目標本發明的一個目標是制備右布洛芬的非醇性透皮水凝膠。本發明的另一目標是制備右布洛芬的澄清透明非醇性透皮水凝膠。本發明的內容 本發明涉及ー種局部使用的含有右布洛芬的醫藥組合物，更具體來說涉及ー種非醇性右布洛芬透皮水凝膠和其制備方法。右布洛芬的穩定非醇性透皮水凝膠是通過使用簡單的制造方法來制備，且實驗研究顯示PH調節劑、抗氧化劑和水混溶性溶劑是獲得右布洛芬的穩定非醇性透皮水凝膠的必需賦形劑。使用卡波普(carbopol)作為膠凝聚合物所制備的右布洛芬水凝膠產生不透明的凝膠，而使用羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為膠凝聚合物所制備的水凝膠產生透明的凝膠。當在層壓管中在加速條件(40°C /75%RH)下對水凝膠進行穩定性研究并保持3個月時，在物理性狀、pH值、分析和尤其相關物質值方面未觀察到顯著變化。
無
具體實施例方式本發明涉及ー種局部使用的含有右布洛芬的醫藥組合物，更具體來說涉及ー種右布洛芬的非醇性透皮水凝膠和其制備方法。局部NSAID制劑常用于治療與關節和肌肉相關的疼痛和發炎。局部NSAID優于與關節和肌肉相關的疼痛和發炎的經ロ治療的三個主要優點為i )較高濃度的NSAID傳遞到所要部位；ii)僅1-3%的NSAID被全身吸收，降低了胃腸不適或潰瘍的可能性；和iii)低血液水平降低藥物相互作用的發生率。布洛芬局部制劑可用于治療與關節和肌肉相關的疼痛和發炎。布洛芬(2-(4-異丁基苯基)丙酸)具有一個手性中心，因此存在兩種對映異構體，即S(+)_布洛芬(右布洛芬)和R(-)_布洛芬，也稱為(S)-布洛芬和(R)-布洛芬。值得注意的是，単獨S(+)形式似乎產生消炎活性，而R(_)形式不產生(S.亞當(S. Adams)等人，當代醫學研究觀點(Curr. Med. Res. Opin. )3, 552 (1975) ；S.亞當(S. Adams)等人，藥理藥效學雜志(J. Pharm.Pharmaco. ),28,256-257(1976))。常用的局部NSAID制劑包括乳膏、軟膏和凝膠，當前局部水凝膠正因其冷卻效應和不油膩性質而日益受歡迎。在現有技術中，右布洛芬是使用大量醇或使用兩相系統而調配成局部凝膠調配物以增強透皮吸收和功效。本發明涉及ー種局部使用的含有右布洛芬的醫藥組合物，更具體來說涉及右布洛芬的非醇性透皮水凝膠和其制備方法。根據本發明，制備右布洛芬的非醇性透皮水凝膠的方法包含以下步驟步驟(i )，將膠凝聚合物分散于純水中且使其浸泡過夜，
步驟(ii )，將防腐劑溶解于純水中，然后將右布洛芬分散于其中，步驟(iii)，將薄荷醇(menthol)溶解于三乙醇胺中，步驟(iV)，在連續攪拌下，混合步驟(i i i )與步驟(i i )，步驟(V)，混合丙二醇與PEG 400 ；將此混合物添加到二乙二醇單乙醚(transcutol-P)中，接著添加熏衣草油(lavender oil)并充分混合，步驟(vi),將步驟(V)添加到步驟(iv)中并充分混合，和步驟(vii)，最后在恒定攪拌下，將步驟(Vi)添加到步驟(i)中以獲得均勻凝膠。 根據本發明，右布洛芬的非醇性透皮水凝膠實際上可為透明的或半透明的或不透明的。除活性成分右布洛芬以外，本發明還包含一種或一種以上選自包含以下的群組的醫藥學上可接受的賦形劑膠凝劑、pH調節劑、鋪展性調節劑、水混溶性溶劑、光滑劑、防腐齊U、抗氧化劑、表面活性劑、螯合劑、滲透促進劑、消泡劑和調味劑等。根據本發明，一種或一種以上膠凝劑可選自包含以下的群組卡波姆(carbomer )、輕丙基甲基纖維素(HPMC )、輕乙基纖維素(HEC )、泊洛沙姆(po Ioxamer )、輕丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、膠原蛋白、明膠、瓊脂、海藻酸和其鈉鹽(例如海藻酸鈉)、卡拉膠(carrageenan)和其鈉鹽或鉀鹽、黃苗膠、果膠、瓜爾膠(guar gum)、黃原膠、結冷膠(gelIan gum)、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯和其共聚物等。根據本發明，一種或一種以上pH調節劑可選自包含以下的群組氫氧化鈉、檸檬
酸、檸檬酸鈉、三乙醇胺、二乙醇胺等。根據本發明，一種或一種以上光滑劑可選自包含以下的群組薄荷醇、麝香草酚(thymol)、樟腦等。根據本發明，一種或一種以上防腐劑可選自包含以下的群組對羥基苯甲酸甲酯(methyl paraben)、對輕基苯甲酸丙酯(propyl paraben)、其它防腐劑(如水楊酸和其鹽)、氯己定鹽酸鹽(chlorhexidine hydrochloride)、苯氧乙醇、苯甲酸鈉、對輕基苯甲酸甲酯(methyl para-hydroxybenzoate)、對輕基苯甲酸乙酉旨(ethyl para-hydroxybenzoate ) >對輕基苯甲酸丙酯(propyl para-hydroxybenzoate)、對輕基苯甲酸丁酯(butylpara-hydroxybenzoate )等的納鹽。根據本發明，至少一種油溶性和/或水溶性抗氧化劑可選自包含以下的群組丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚(BHA)、苯基-α-萘胺、氫醌、沒食子酸丙酯、去甲二氫化愈創木酸(nordihydroguiaretic acid)、抗壞血酸、苯甲酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代亞硫酸鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、異抗壞血酸、硫代甘油、硫代山梨醇、硫脲、氫硫基乙酸、半胱氨酸鹽酸鹽、1，4- 二疊氮雙環-(2，2，2)-辛烷等。根據本發明，一種或一種以上表面活性劑可選自包含以下的群組烷基硫酸鈉(例如月桂基硫酸鈉和肉豆蘧基硫酸鈉)、N-酰基肌氨酸鈉(例如N-月桂酰基肌氨酸鈉和N-肉豆蘧酰基肌氨酸鈉)、十二烷基苯磺酸鈉、氫化椰油脂肪酸單甘油酯硫酸鈉、月桂基磺基乙酸鈉、N-酰基谷氨酸鹽(例如N-棕櫚酰基谷氨酸鹽)、N-甲基酰基牛磺酸鈉鹽、N-甲基酰基丙氨酸鈉鹽、α -烯烴磺酸鈉、二辛基磺基丁二酸鈉；Ν-烷基氨基甘油(例如N-月桂基二氨基乙基甘油和N-肉豆蘧基二氨基乙基甘油)、Ν-烷基-N-羧基甲基甜菜堿銨、2-烷基-I-羥基乙基咪唑啉甜菜堿鈉；聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚氧乙烯羊毛醇、聚氧乙烯甘油單脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、高級脂肪酸甘油酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、泊洛尼克型(pluixmic type)表面活性劑和聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯和聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯)等。根據本發明，一種或一種以上鋪展性調節劑可選自包含以下的群組聚乙二醇、丙二醇、甘油、輕液體石蠟等。根據本發明，一種或一種以上水混溶性溶劑可選自包含以下的群組聚乙二醇、丙二醇、甘油等。水混溶性溶劑(即共溶劑)將存在，以幫助溶解活性劑、其它必需賦形劑。根據本發明，一種或一種以上滲透促進劑可選自包含以下的群組辛酸和其衍生物、聚氧甘油酯和其衍生物、甘油三酯和其衍生物、月桂酸和其衍生物、油酸和其衍生物、二乙二酉享單乙醚(diethylene glycol monoethyl ether, Transcutol-P)等。根據本發明，一種或一種以上螯合劑可選自包含以下的群組乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA鈉、EDTA 二鈉、檸檬酸、酒石酸等。根據本發明，一種或一種以上消泡劑可選自包含以下的群組西甲硅油(simethicone)、二甲娃油(dimethicone)等。根據本發明，一種或一種以上調味劑可選自包含以下的群組熏衣草油、玫瑰油、薄荷醇、茴香腦、香芹酮、丁香酚、檸檬烯、羅勒烯(ocimene)、正癸醇、香茅醇、α -萜品醇、水楊酸甲酯、乙酸甲酯、香茅醇乙酸酯、桉葉油素、芳樟醇、乙基芳樟醇、香蘭素、麝香草酚、留蘭香油、薄荷油、檸檬油、橙油、鼠尾草油(sage oil)、迷迭香油、肉桂油、多香果油、肉桂葉油、冬青油、丁香油、桉葉油等。實例以下實例為說明性的，但決不限制本發明的范圍。實例-I (表-I)通過使用卡波普作為膠凝聚合物所制備的右布洛芬非醇性透皮水凝膠
權利要求
1.一種右布洛芬的非醇性透皮水凝膠。
2.ー種右布洛芬的非醇性透明透皮水凝膠。
3.—種右布洛芬的非醇性透皮水凝膠，其基本上包含ー種或ー種以上pH調節劑、抗氧化劑和水混溶性溶剤。
4.根據前述權利要求中任ー權利要求所述的右布洛芬的非醇性透皮水凝膠，其另外包含ー種或ー種以上表面活性剤、消泡劑、螯合剤、膠凝聚合物、防腐劑、滲透促進劑、光滑劑和調味劑。
5.根據權利要求4所述的右布洛芬的非醇性透皮水凝膠，其中ー種或ー種以上膠凝劑可選自包含以下的群組卡波姆(carbomer)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥こ基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、泊洛沙姆(poloxamer)、海藻酸鈉、卡拉膠(carrageenan)、黃苗膠、果膠、瓜爾膠(guar gum)、黃原膠、結冷膠(gellan gum)和聚丙烯酰胺。
6.根據權利要求3所述的右布洛芬的非醇性透皮水凝膠，其中ー種或ー種以上水混溶性溶劑可選自包含以下的群組聚こニ醇、丙ニ醇和甘油。
7.根據權利要求3所述的右布洛芬的非醇性透皮水凝膠，其中ー種或ー種以上pH調節劑可選自包含以下的群組氫氧化鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、三こ醇胺和ニこ醇胺。
8.根據權利要求3所述的右布洛芬的非醇性透皮水凝膠，其中ー種或ー種以上抗氧化劑可選自包含以下的群組苯甲酸鈉、焦亞硫酸鈉、丁基化羥基甲苯(BHT)和丁基化羥基茴香醚(BHA)。
9.根據前述權利要求中任ー權利要求所述的右布洛芬的非醇性透皮水凝膠，其實際上可為透明的或半透明的或不透明的。
全文摘要
右布洛芬的穩定非醇性透皮水凝膠是通過使用簡單的制造方法來制備，且實驗研究顯示pH調節劑、抗氧化劑和水混溶性溶劑是獲得右布洛芬的穩定非醇性透皮水凝膠的必需賦形劑。使用卡波普作為膠凝聚合物所制備的右布洛芬水凝膠產生不透明的凝膠，而使用羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為膠凝聚合物所制備的水凝膠產生透明的凝膠。當在層壓管中在加速條件(40℃/75%RH)下對所述水凝膠進行穩定性研究并保持3個月時，在物理性狀、pH值、分析和尤其相關物質值方面未觀察到顯著變化。
文檔編號A61K47/36GK102665681SQ201080057738
公開日2012年9月12日 申請日期2010年12月9日 優先權日2009年12月16日
發明者塞沃庫馬爾·拉瑪林格穆, 安娜森蒂爾威爾·帕拉尼薩米, 斯圖爾杰弗里特·伯格曼, 桑帕斯庫馬爾·德佛拉簡 申請人:廈桑醫藥有限公司